替米沙坦、贝那普利及非洛地平对冠心病合并轻度高血压患者血管内皮功能及炎症因子的影响

替米沙坦、贝那普利及非洛地平对冠心病合并轻度高血压患者血管内皮功能及炎症因子的影响
潘海燕;顾勇;于小红;景宏美;潘闽
【摘要】Objective To determine if further benefits can be achieved by adding telmisartan,benazepril or felodipine respectively on patients with coronary heart diseases(CHD)and mild hypertension who reached lipid target after treatment with statins and aspirin.Methods One hundred and sixty-two patients with CHD and mild hypertension were randomly assigned to group felodipine (felodipine:5 mg qd,n=51),group benazepril (benazepril:10 mg qd,n=57)or group telmisartan (telmisartan:80 mg
qd,n=54).Plasma endothelin-1(ET-1),nitric oxide (NO),high-sensitivity C reactive protein (hsCRP),interleukin-6 (IL-6 )and matrix metalloprotease-9 (MMP-9 )were measured before and after 6
months'treatment.Cardiovascular events were analyzed during treatment.Results ET-1 , NO,hsCRP,IL-6 and MMP-9 levels in three groups showed no significant difference before treatment(P>0.05);In Group Felodipine,the levels of plasma ET-1 decreased and NO increased after treatment (P<0.05).but the levels of plasma hsCRP,IL-6 and MMP-9 did not change significantly(P>0.05).In Group Benazepril and Group Telmisartan, decrease of ET-1 and increase of NO were even significant after treatment(P <0.01),which were more significant than those in Group Benazepril (P < 0.05 ).The levels of inflammatory indices hsCRP,IL-6 and MMP-9 all significantly decreased after benazepril or telmisartan
treatment(P<0.05 or <0.01).The decreases of inflammatory indices in Group Telmisartan were more significant than in Group
Benazepril(P<0.05).Conclusion On the basis of reaching lipid target,the effects of benazepril or telmisartan on improvement of endothelial function were superior to felodipine in patients with CHD and mild hypertension.The effect of telmisartan on prevention of inflammatory reaction was superior to benazepril,which could further prevent inflammatory reaction and stabilize atherosclerotic plaque.%目的：比较冠心病合并轻度高血压患者在他汀和阿司匹林等治疗降脂达标的基础上分别加用替米沙坦、贝那普利或非洛地平能否进一步获益。

方法将伴有1级高血压的冠心病患者162例，随机分为3组：非洛地平组（n＝51），非洛地平缓释片5 mg每日1次；贝那普利组（n＝51），贝那普利10 mg每日1次；替米沙坦组（n＝51），替
米沙坦80 mg 每日1次。

连续治疗6个月后，检测降压治疗前及治疗6个月后血浆内皮素1（ET-1）、一氧化氮（NO）、高敏C反应蛋白（hsCRP）、白细胞介素6（IL-6）及基质金属蛋白酶9（MMP-9）水平，观察治疗期间心血管事件的
发生率。

结果治疗前，3组 ET-1、NO、hsCRP、IL-6及 MMP-9水平比较差异
均无统计学意义（P＞0．05）；非洛地平组治疗后与治疗前比较 ET-1下降（P ＜0．05），NO 上升（P ＜0．05），hsCRP、IL-6及 MMP-9差异无统计学意义（P＞0．05）；贝那普利组、替米沙坦组治疗后与治疗前比较 ET-1下降及 NO
上升更为显著（P＜0．01），且优于非洛地平组（P＜0．05）。

hsCRP、IL-6和MMP-9均显著下降（P＜0．05或＜0．01），替米沙坦组各项炎症指标的下降
优于贝那普利组（P＜0．05）。

结论冠心病伴轻度高血压患者在降脂达标的基础上，加用贝那普利或替米沙坦改善血管内皮功能的作用优于非洛地平，替米沙坦抑制炎症反应的作用优于贝那普利，可进一步抑制炎症反应，稳定粥样斑块。

【期刊名称】《临床荟萃》
【年(卷),期】2014(000)006
【总页数】5页(P644-647,648)
【关键词】冠心病;高血压;非洛地平;替米沙坦;贝那普利
【作者】潘海燕;顾勇;于小红;景宏美;潘闽
【作者单位】南通大学附属医院心内科，南通大学心血管病研究所，江苏南通226001;南通大学附属医院心内科，南通大学心血管病研究所，江苏南通226001;南通大学附属医院心内科，南通大学心血管病研究所，江苏南通226001;南通大学附属医院心内科，南通大学心血管病研究所，江苏南通226001;南通大学附属医院心内科，南通大学心血管病研究所，江苏南通226001
【正文语种】中文
【中图分类】R541.4
高血压是冠心病的重要危险因素，冠心病合并轻度高血压十分常见。

动脉粥样斑块的形成主要涉及血管内皮损伤、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)在血管壁沉积、氧化应激、泡沫细胞分化、炎症反应、细胞迁移增殖等病理过程。

在动脉粥样硬化的整个发生、发展过程中，血管内皮功能障碍和炎症反应起着至关重要的作用。

粥样斑块不稳定时，纤维可发生破裂和血栓形成，导致血管腔闭塞，引起急性冠状动脉综合征(ACS)。

他汀类药物除能有效降低LDL-C外，还具有抗氧化、减少泡沫细胞形成、抑制炎症反应等作用，可稳定和逆转斑块，显著降低心血管事件，已成为治
疗冠心病的基石。

本研究对伴有轻度高血压的冠心病稳定性心绞痛患者，在经他汀和阿司匹林等治疗后降脂达标的基础上，分别加用非洛地平、贝那普利及替米沙坦3种不同类型降压药，通过观察其对血管内皮素1(ET-1)、一氧化氮(NO)、高敏C 反应蛋白(hsCRP)、白细胞介素6(IL-6)、金属蛋白酶9(MMP-9)水平以及心血管事件发生率的影响，比较3种药物对动脉粥样硬化患者保护血管内皮、干预炎症反应及稳定粥样斑块的作用。

1 资料与方法
1.1 病例选择 2011年3月至2013年3月本院心血管病专科门诊伴有1级高血压的冠心病患者162例。

随机分为3组：非洛地平组51例，男32例，女19例，年龄46～74岁，平均(58.1±10.4)岁，冠心病平均病程(5.9±3.2)年；贝那普利组57例，男36例，女21例，年龄42～78岁，平均(54.7±9.5)岁，平均病程(6.1±4.1)年；替米沙坦组54例，男34例，女20例，年龄45～73岁，平均(56.4±11.1)岁，平均病程(6.5±3.5)年。

各组性别、年龄、冠心病病程、既往ACS 史、糖尿病史及冠心病用药等基础资料比较差异均无统计学意义。

1.2 入选标准全部入选病例均曾做过冠状动脉造影，证实冠状动脉粥样硬化且至少有一支狭窄>50%。

患者均已接受他汀、阿司匹林等冠心病常规治疗，凡有ACS史者近3个月病情稳定，全部病例入选时符合2007年中华医学会心血管病学分会制定的《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》提出的冠心病稳定性心绞痛诊断标准，且降脂达标(LDL-C<
2.60 mmol/L，伴有糖尿病者LDL-C<2.07
mmol/L)。

高血压的诊断符合2010年《中国高血压防治指南》。

入选病例均为原发性高血压1级，从未服用过降压药物。

伴有糖尿病者近3个月血糖控制良好(糖化血红蛋白<7%)，肝肾功能正常。

所有入选患者治疗前均签署由我院伦理委员会核准的知情同意书。

1.3 排除标准合并有风湿活动、关节炎、结缔组织病、感染性疾病、恶性肿瘤、
血液系统疾病、心房颤动、严重心功能不全(NYHA Ⅲ～Ⅳ级)、周围动脉疾病、血栓性疾病及脑卒中史。

终止随访或失访。

发生急性心肌梗死收住入院，因加用其他药物可能对观察指标产生影响。

1.4 方法各组患者在他汀、阿司匹林等冠心病常规治疗基础上分别加用3种不同
类型的降压药。

非洛地平组：加用非洛地平缓释片(阿斯利康制药有限公司)5 mg，每日1次。

贝那普利组：加用贝那普利(诺华制药有限公司)10 mg，每日1次。

替米沙坦组：加用替米沙坦(勃林格殷格翰药业有限公司)80 mg，每日1次，口服。

持续服药6个月。

1.5 实验室检查于降压药治疗前及治疗后6个月时，抽取清晨空腹静脉血，将血
样置入枸橼酸钠抗凝管中，3 000 r/min离心10分钟后，提取上层血浆，-80 ℃
冰箱冻存备用。

使用酶联免疫吸附法(ELISA)分别测定ET-1、NO、IL-6(均为美国Abcam公司)、hsCRP(美国Antibodies-Online公司)及MMP-9(美国Invitrogen公司)。

空腹血糖(FBG)测定使用氧化酶法试剂盒、甘油三酯(TG)测定
使用酶比色法试剂盒、总胆固醇(TC)测定使用氧化酶-过氧化物酶法试剂盒、高密
度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及LDL-C测定采用酶直接法试剂盒(均为上海荣盛生物技术有限公司)。

1.6 临床指标于降压药治疗前及治疗后6个月时，用水银柱血压计测量患者静息
15分钟后的坐位右上肢血压。

观察3组患者降压效果及降压治疗6个月中不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死、ST段抬高心肌梗死、心功能恶化、死亡等心
血管事件的发生率。

1.7 统计学方法应用SigmaStat 3.5软件进行统计学分析。

计量资料以均数±标准差表示，多组间比较采用单因素方差分析，治疗前后比较采用配对t检验。

计数
资料采用χ2检验或Fisher检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 血糖、血脂和血压的改变 3组降压药治疗前及治疗后FBG、各项血脂、收缩压(SBP)及舒张压(DBP)比较差异无统计学意义(P>0.05)；3组治疗后血压较治疗前
明显下降(P<0.01)，见表1。

2.2 ET-1、NO、hsCRP、IL-6及MMP-9的变化非洛地平组治疗后与治疗前比较ET-1下降(P<0.05)，NO上升(P<0.05)，hsCRP、IL-6及MMP-9差异无统计学
意义(P>0.05)；贝那普利组、替米沙坦组治疗后与治疗前比较NO升高(P<0.01)，ET-1、 hsCRP、IL-6及MMP-9均下降(P<0.05或<0.01)，见表2。

表1 3组治疗前后FBG、血脂和血压的变化组别例数FBG(mmol/L)治疗前治疗后TG(mmol/L)治疗前治疗后TC(mmol/L)治疗前治疗后HDL-C(mmol/L)治疗前治
疗后非洛地平组
515.6±0.85.5±0.71.5±0.51.4±0.44.1±0.74.2±0.91.4±0.51.5±0.8贝那普利组575.5±0.85.4±0.71.6±0.61.4±0.53.9±0.83.8±0.91.3±0.41.4±0.6替米沙坦组545.4±0.85.2±0.91.4±0.61.3±0.84.2±0.94.0±0.81.5±0.61.7±0.7F值
0.8212.0731.7020.5112.0012.8622.1812.612P
值>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05组别例数LDL-C(mmol/L)治疗前治疗后SBP(mmHg)治疗前治疗后DBP(mmHg)治疗前治疗后非洛地平组512.1±0.42.2±0.8151.3±9.1125.9±11.6*94.7±4.580.6±6.5*贝那普利组
572.2±0.42.1±0.6148.3±10.1128.9±7.6*95.4±3.882.9±5.4*替米沙坦组
542.0±0.51.9±0.9150.3±8.9127.2±9.3*93.3±5.781.3±6.4*F值
2.9232.0621.4501.3422.8242.042P值>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05
注：与治疗前比较，*P<0.01
表2 3组治疗前后ET-1、NO、hsCRP、IL-6及MMP-9的变化组别例数ET-
1(ng/L)治疗前治疗后NO(μmol/L)治疗前治疗后hsCRP(mg/L)治疗前治疗后非洛地平组5185.4±25.772.0±24.4*49.6±16.458.3±15.9*9.3±3.68.8±3.3贝那普利
组5781.9±22.560.4±28.7**△45.7±15.164.3±12.5**△9.0±3.67.5±3.0*△替米沙坦组
5487.3±21.858.7±26.5**△47.2±12.366.5±17.1**△9.1±3.96.2±3.5**△△▲F值0.7713.8530.9624.0500.0948.312P值>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.01组别例数IL-6(ng/L)治疗前治疗后MMP-9(μg/L)治疗前治疗后非洛地平组5113.3±3.313.5±3.1 75.6±21.873.8±18.5 贝那普利组
5713.7±3.211.9±3.8*△ 76.3±22.265.6±17.4*△ 替米沙坦组
5413.4±3.710.1±4.2**△△▲74.3±23.758.3±19.3**△△▲F值
0.20110.8720.1139.310P值>0.05<0.01>0.05<0.01
注：与治疗前比较，*P<0.05，**P<0.01；与非洛地平组比较，△P<0.05，
△△P<0.01；与贝那普利组比较，▲P<0.05
2.3 心血管事件降压药治疗期间，3组均无死亡病例，非洛地平组有2例患者分别发生非ST抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死而终止随访。

贝那普利组心血管事件的总发生率低于非洛地平组，但差异无统计学意义(P>0.05)。

替米沙坦组心血管事件的总发生率低于非洛地平组(P<0.05)。

见表3。

表3 3组治疗期间心血管事件的发生率比较[例(%)]组别例数不稳定性心绞痛心功能恶化总发生率非洛地平组517(13.7)2(3.9)9(17.7) 贝那普利组
572(3.5)1(1.8)3(5.9) 替米沙坦组542(3.7)0 2(3.7)*χ2值5.6582.2247.730P 值>0.05>0.05<0.05
注：与非洛地平组比较，*P<0.05
3 讨论
在动脉粥样硬化的任意阶段，不稳定性粥样斑块随时都可能发生破裂、裂隙、糜烂以致形成血栓阻塞血管，引发ACS[1]。

ACS的发生与冠状动脉狭窄的程度并不平行，斑块的稳定性较冠状动脉病变的程度及范围更能反映患者发生急性冠状动脉事
件的可能性。

血管内皮功能障碍可影响血管紧张性、血小板活性、白细胞黏附及血栓形成过程，在冠心病的发展中发挥重要作用[2]，是急性心血管事件的独立预测因素[3]。

在动脉粥样硬化斑块局部自始至终都存在慢性低程度炎症反应，这种炎症反应在动脉粥样硬化的发生和发展过程中起着更为重要的作用。

血液中的一些炎症因子水平与患者的心血管事件密切相关，hsCRP作为炎症反应的标志性因子，与动脉粥样硬化的发生、发展和预后有着密切关系，在预测粥样斑块的稳定性上有着较高的敏感性和精确性，是预测粥样斑块稳定性的指标之一[4-5]。

IL-6在动脉粥样硬化管壁中的浓度约为血清浓度的200倍，能反映斑块炎症和破裂可能性的大小[6-7]。

冠状动脉粥样斑块纤维帽的完整性决定了斑块的稳定性，纤维帽的破裂是由于细胞外基质降解多于合成，基质降解占优势的结果，这一过程受基质金属蛋白酶(MMPs)的调控。

MMP-9是MMPs家族的重要成员之一，主要功能为降解胶原、明胶、纤维黏连蛋白等。

有研究表明不稳定斑块，尤其是斑块肩部的MMP-9活性明显增高，比稳定斑块高3～5倍[8]。

MMP-9的活性增高使细胞外基质降解增多，纤维帽变薄，斑块不稳定甚至破裂[9]。

血浆MMP-9是冠状动脉病变进展的独立预测因子，MMP-9的水平与心血管事件呈正相关，可作为预测冠心病心血管事件的新指标[5，10 ]。

在本研究中，全部入选病例排除了可能影响血管内皮功能及炎症因子水平的常见病。

因此，内皮功能和炎症指标可以反映粥样斑块的稳定性。

在他汀治疗降脂达标的基础上加用钙通道阻滞剂非洛地平缓释片后ET-1明显下降(P<0.05)，NO升高(P<0.05)，而hsCRP，IL-6和MMP-9差异无统计学意义(P>0.05)，说明降低血压本身有益于保护血管内皮功能，但对抑制炎症反应带来的益处并不显著。

而加用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)贝那普利和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)替米沙坦治疗后，ET-1、hsCRP、IL-6和MMP-9均明显下降，NO显著上升，且ET-1的下降及NO的上升较非洛地平组更为明显，说明干预肾素-血管紧张素系统(RAAS)的药物具有独立于降压作用以外的保护血管内
皮及抗炎作用，能使冠心病患者进一步获益。

本研究中也显示这类药物能稳定粥样斑块、降低心血管事件的发生率。

循环中的血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)是RAAS中最重要的血管活性物质，通过Ang Ⅱ 1型受体(AT1)产生有害作用，是导致高血压和血管内皮损伤的重要因素。

Ang Ⅱ还可激活多种促炎因子的表达，诱导血清hsCRP 和MMP-9活性增高[11-12]，并可介导氧化应激反应，使活性氧代谢产物增加[13]。

通过引起内皮功能障碍、炎症和细胞外基质沉积，促进动脉粥样硬化的进展[14]。

ACEI或ARB的应用可有效干预和控制这些过程，其作用贯穿于整个冠心病事件链，使冠心病患者广泛获益。

在本研究中，替米沙坦治疗后hsCRP、IL-6和MMP-9的下降比贝那普利更为明显(P<0.05)，可能与下列因素有关。

①贝那普利只能抑制Ang Ⅰ经ACE途径生成Ang Ⅱ。

在病理情况下或长期使用ACEI时，Ang Ⅰ经糜酶等其他途径生成Ang Ⅱ的活性增强。

而ARB能在受体水平竞争性抑制从任何途径生成的Ang Ⅱ与AT1受体结合，全面阻断Ang Ⅱ的有害作用。

而且，ARB在阻断AT1受体的同时可使AT2受体密度上调，Ang Ⅱ代偿性升高，增高的Ang Ⅱ与上调的AT2受体相结合，从而显著增强AT2受体介导发挥的有益作用。

②替米沙坦的结构比较独特，除了全面阻断Ang Ⅱ的不良作用外，还能在常规降压治疗剂量下激活过氧化物酶体增殖物活化受体PPARγ[15]。

现已发现PPARγ可通过竞争性抑制炎症信号转导通路和炎症介质的生成，发挥抑制炎症反应、减少炎症介质释放的作用。

此外，还可抑制单核/巨噬细胞向泡沫细胞转化，诱导巨噬/泡沫细胞凋亡，抑制血管内皮细胞和血管平滑肌细胞的迁移增殖[16-17]，在抑制炎症和动脉粥样硬化过程中起着重要作用。

在他汀类药物降脂达标的基础上加用钙离子拮抗剂非洛地平缓释片能进一步改善血管内皮功能，但抑制炎症反应的作用并不显著。

贝那普利或替米沙坦改善血管内皮功能的作用均优于非洛地平缓释片，并可进一步抑制炎症反应，稳定粥样斑块。

替
米沙坦抑制炎症反应的作用优于贝那普利。

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