《医学遗传学》第六章多基因遗传病

《医学遗传学》第六章多基因遗传病
第六章多基因遗传病
多基因遗传病：某些病(高血压、糖尿病、唇腭裂等)患病率超过1%，发病有遗传基础(家族倾向)，也是一种“全或无”性状，但遗传方式不简单的孟德尔遗传，即系谱分析不符合AD、AR、XD、XR的遗传方式，这种疾病的发生不决定于一对等位基因，而是由两对或两对以上基因决定，称为多基因病（polygenic disorders），这类疾病的形成还受到环境因子的影响，称多因子病（multifactorial disorders）。

第一节数量性状的多基因遗传
一、数量性状与质量性状
1．数量性状：受2对甚至更多对等位基因控制的性状称多基因性状。

2．微效基因：控制数量性状的多对等位基因之间没有显、隐区分，是共显性的，这些基因对该遗传性状的形成作用微小，也称微效基因（minor gene）。

微效基因的作用累加起来可形成明显的表型效应，即累积效应（additive effect）。

3．多基因遗传（polygenic inheritance）：性状或疾病受多对微效基因控制，同时还受环境影响，其遗传方式称多基因遗传或多因子遗传。

4．质量性状（quantiative character）：单基因遗传的性状称质量性状。

数量性状在一个群体中的变异分布是连续的，呈正态分布曲线，大多数人群性状变异近于平均值，极端性状占少数。

如人的身高。

质量性状的变异呈“全或无”的不连续分布。

如白化病。

二、数量性状的多基因遗传
数量性状的遗传机制
1．由多对微效基因控制。

如人的身高是数量性状，假设有3对基因控制，其表示为AA’、
BB’、CC’，则ABC控制人体增高，而A’B’C’则控制人体减低，若在平均身高（165cm）的基础上增高或减低5cm，则具AABBCC基因型的个体身高可达196cm，而AA’BB’CC’的个体则身高只有135cm。

2．微效基因之间遵循分离律和自由组合律。

如一个中等身材个体的基因型是AA’BB’CC’，其形成的配子有ABC、AB’C、AB’C’、A’B C、
A’B’C、A’BC’、ABC’、A’B’C’。

3．配子之间自由结合使大部分个体的性状为中间水平。

两个中等身材的个体婚配，后代将出现64种基因型，其中大多数表现为中等身高，极端类型占少数。

4．环境因素的作用使个体间的变异更广泛、复杂。

环境因素使同一基因型的人不一定身高完全相同。

第二节多基因病的遗传特点
多基因病发病率高，病情复杂，对其病因、发病机制、和发病风险的估计，都要同时考虑遗传与环境因素。

一、易患性与发病阈值
1．易感性（susceptibility）：多基因病中，由遗传基础决定发生某种多基因病的风险，称易感性。

2．易患性（liability）：由遗传基础和环境因素共同决定一个个体患某种多基因病的可能性称易患性。

是多基因遗传中使用的一个特定的概念。

每个个体的遗传基础和环境条件各不相同，易患性也不相同(变异)，这种变异与多基因性状一样在群体中呈正态分布。

大部分接近平均水平，很高或很低的占少数当一个个体的易患性高达或超过一定水平，即达到或超过一个限度，就可能患病。

3．阈值（threshold）：由易患性决定的多基因病发病的最低限度称阈值。

多基因病的表型分布不连续，但遗传变异是连续的，称之为阈性状。

即这些性状有一种潜在的连续性，作为基础的是一个连续的变量
(X)，个体的X值大小或小于某一值(T)，就显示出性状或疾病，这就把变异连续分布与表型不连续联系起来了。

这样阈值将群体区分为不连续的两种表型：正常人和患者。

因此，多基因遗传病又属于阈值相关疾病，阈值是易患性变异的某一点(位于正态分布曲线的右侧尾部)，凡超过此点的个体将患病。

在一定条件下，阈值代表造成发病所必须的、最少的易感基因的数量。

易患性是一个群体概念，必须利用群体资料才能计算该群体的易患性平均值。

群体的易患性平均值可以从该群体的发病率作出做估计。

衡量的尺度可以用正态分布的标准差为单位。

即利用正态分布曲线图中平均值(μ)与标准差(σ)的关系。

μ±σ的面积占总面积的68.28%; 余占31.72%,右侧占15.86%(群体患病率)。

μ±2σ的面积占总面积的95.46%;余占4.54%,右侧占2.27%(群体患病率)。

μ±3σ的面积占总面积的99.73%;余占0.27%,右侧占0.135%(群体患病率)。

根据群体患病率即可推算阈值与均数之间的距离（标准差）。

一个人的易患性无法测量，只能根据他们的子女发病情况作一个粗略估计。

如图，一般群体的发病率是阈值以外的右侧尾部部分，患者亲属的易患性分布平均值位置移向阈值方向。

是因为易患性一部分是由遗传决定的，患者亲属中在阈值以上的个体增加，因而发病率增加。

二、遗传度及其估算
(一)遗传度（heritability，h2或H）：在多基因遗传病中，易患性的大小受遗传因素和环境因素的双重影响，其中遗传基础所起的作用大小称为遗传度或遗传率，用百分率(%)表示。

H=70~80%,遗传度高，说明该病的发生遗传因素起重要作用。

H=30~40%，遗传度低，说明该病的发生遗传因素作用不显著。

(二)遗传度的计算
有两种计算方法：一级亲属发病率法和同卵双生子法。

1．Falconer公式（一级亲属发病率法）：
(1)已知在多基因遗传病中，易患性一部分是由遗传决定的，因此患者亲属的发病率与亲属级别呈直线回归关系，即亲缘系数越大，亲属发病率越高。

更存在遗传度越大，亲属的发病率越高的现象。

(2)公式：
h2=b/r (r：亲缘系数，b为亲属对患者的回归系数)
(3)因此，可通过调查患者一级亲属发病率与群体发病率而计算出遗传度。

(4)计算的基本程序：
先通过调查和家系调查，了解一般群体发病率和患者亲属发病率，求出亲属对患者的回归系数，再求遗传度。

回归系数的计算公式为：
①已知群体发病率： b=(Xg-Xr)/ag (Xg：群体易患性平均值与阈值间的标准差数; Xr：
患者亲属易患性平均值与阈值间的标准差数;ag：患者亲属易患性平均值与群体易患性平均值之间的标准差数。

)
Xg－Xr实际是群体易患性平均值与患者一级亲属易患性平均值之间的距离，这个距离越大，回归系数（b）越大，遗传度（h2）越高。

例1：有人调查先天性房间隔缺损群体发病率为1/1000，在100名先证者的家系调查中，669名患者一级亲属中有22人发病，发病率为33/1000，求遗传度。

表 100名房间隔缺损先证者的家系调查
一级亲属总人数发病人数发病率（%）
先证者父母 200 7
先证者同胞 279 10
先证者子女 190 5
总计 669 22 3.3
根据群体发病率（qg）=0.1%, 查Falconer表得：Xg=3.090; ag=3.367
患者一级亲属发病率（qr）=3.3%, 查Falconer表得：Xr=1.838;
代入公式求回归系数：
b=(Xg-Xr)/ag =(3.090-1.838)/3.367=0.372
则：h2=b/r=0.372/0.5=0.744
即遗传度为74.4%。

②群体发病率未知，可设对照组，调查对照组亲属发病率，用下式计算：
b=Pc(Xc-Xr)/ac
(Xc:对照组易患性平均值与阈值的距离；
ac:对照组易患性平均值与患者易患性平均值的距离；
Pc:对照组亲属不发病率)
例2：江苏启东肝癌调查发现，肝癌患者一级亲属6591人中有359人发病，发病率为5.45%（qr），正常对照组的5227一级亲属中有肝癌患者54人，发病率为1.03%(qc)。

求遗传度。

Pc=1－qc=1－0.0103=0.9897
qc=1.03%, 查Falconer表得：Xc= 2.315; ac=2.655;
qr=5.45%, 查Falconer表得：Xr= 1.607
代入公式求回归系数：
b= Pc(Xc-Xr)/ac =0.9897(2.315-1.607)/2.655=0.2654=0.2654 h2=b/r=0.2654/0.5=0.553
即肝癌发生的影响因素中遗传因素占了55.3%。

2．Holzinger公式（双生子法）
公式的提出是依据遗传度越高的疾病，一卵双生子的患病一致率与二卵双生子的患病一致率差距越大的原理制定的。

h2=CMZ-CDZ/100- CDZ (CMZ: 一卵双生子的同患病率； CDZ：二卵双生子同患病率)
例3：躁狂抑郁性精神病的调查：15对一卵双生子中同患病的有10对，同病率为67%; 40对二卵双生子中同患病的有2对，同病率为5%; 计算遗传度。

代入公式：
h2= CMZ-CDZ/100- CDZ =(67-5)/(100-5) =0.65=65%
即躁狂抑郁性精神病发生的影响因素中，遗传因素占了65%。

3．对遗传度计算的应用范围：
①遗传度估计值由特定人群的发病率估算所得，不适宜用到其他群体。

②遗传度是群体统计量，不适宜用到个体。

③遗传度50%即在该病的总变异中，遗传变异和环境变异各占50%，而不是发病一半是遗传因素决定，一半是环境因素决定。

④遗传度估算仅适合于没有遗传异质性、没有主基因效应的疾病，否则将会出现遗传度超过100%,或由同胞估算的遗传度高于由父母或子女估算的遗传度的情况。

三、多基因遗传病发病风险的估计
（一）多基因遗传病的发病风险与遗传度密切有关
1．高遗传度情况下，群体发病率0.1~1%时，患者一级亲属的发病率（qr）近于群体发病率（qg）的平方根。

即当h2=70~80%, qg=0.1~1%时，qr=
如唇腭裂在中国人群体中的发病率为0.17%，遗传度为76%，则患者一级亲属的发病风险为4%。

近于 =4.1%。

2．一般遗传度时，可查表求得患者一级亲属的发病风险。

例：无脑儿和脊柱裂的患病率为0.38%, 遗传度60%, 求 qr。

查表：在横轴找qg=0.38的点；作垂线与纵轴平行，交于h2=60% 斜线，交点对着的纵轴qr=4%。

（二）家族多基因病患者越多，复发风险越高。

家族中患者多，说明家族（或双亲）带有的阈值以上的致病基因多，传递给子代的可能性越大。

如唇腭裂，人群中一对表型正常的人婚配，出生唇腭裂患儿的风险为0.17%（群体发病率），若生育了一个该病患者，第二胎再生唇腭裂患儿的风险上升到4%，如果生育了二胎均患唇腭裂，那么生第三胎再患该病的风险就上升为10%。

（三）患者病情越重，亲属复发风险越高。

因为控制多基因病的微效基因具有累加作用，病情重，说明含的致病基因多，亲属携带基因超过阈值的可能性大，发病风险高。

（四）某种多基因病的患病有性别差异时，表明不同性别的发病阈值不同，则发病率低的性别的患者亲属发病风险高。

如先天性幽门狭窄，群体发病率男性(0.5%)高于女性(0.1%)，则女患者的儿子更易得病。

如果一个男患者，其儿子的发病率上升为5.5%，其女儿的患病率为2.4%；若一个女性患者，则其儿子的发病率为19.4%，女儿的患病率为7.3%。

这是因为群体发病低的性别患者，必然带有很多的致病基因才能超过阈值而发病，因此其子女会有得到较多致病基因的机会而发病，尤其是与其性别相反的性别。