成纤维细胞生长因子21基因与Klotho基因在肾脏疾病中的机制研究进展_______________

㊃综述㊃
通信作者:杨艳,E m a i l :y a n g y
2015@l z u .e d u .c n 成纤维细胞生长因子21基因与K l o t h o 基因
在肾脏疾病中的机制研究进展
杨 艳,郭俊含,王沁园,马 潇
(兰州大学第二医院肾内科,甘肃兰州730000
) 摘 要:成纤维细胞生长因子(F G F )21基因表达产物不仅是一种与能量代谢相关的指标,
而且与肾功能的进展有相关性;同时F G F s 亚家族的共受体K l o t h o 蛋白也是一种潜在的肾脏损伤标记物㊂通过总结近年来国内外相关的研究,分析F G F 21基因和K l o t h o 基因在急㊁慢性肾脏疾病的共同作用机制,旨在寻找临床检测简便,敏感性高的的早期肾功能损伤标记物,同时两者在抑制肾脏纤维化及炎症反应过程中具有协同作用,目前期待针对该机制找到基因靶点治疗方案㊂
关键词:肾病;成纤维细胞生长因子;K l o t h o 基因中图分类号:R 692 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2017)12-1096-04
d o i :10.3969/j
.i s s n .1004-583X.2017.12.020 急慢性肾损伤的诊断目前仍限于传统肌酐㊁尿蛋白等检测指标中,并不能准确及时地反映当前的病情变化以致治疗时机延误㊂因此,探索早期的诊断标志物及靶向治疗成为当前的重中之重㊂近年来,随着对慢性肾脏病(C K D )患者成纤维细胞生长因子(F G F )23-K l o t h o 内分泌轴与钙磷代谢调节关系的探索,逐渐对F G F s 家族及K l o t h o 家族有了更
深层次的认识,发现与F G F 23同属F G F 19家族的
F G F 21基因调控脂质及能量代谢平衡之外[1]
,F G F 21蛋白在糖尿病肾病小鼠模型中的早期诊断及
治疗已经有实践意义㊂因此,我们总结回顾了进年来国内外F G F 21基因及K l o t h o 基因在肾脏疾病应用的新进展,旨在为肾脏疾病科研及临床实践提供新思路㊂
1 F G F 21基因简介
人类F G F 21基因位于19号染色体长臂13区3带,编码一种含209个氨基酸的长链蛋白,其分裂后形成含181个氨基酸的成熟蛋白质,主要参与脂质和能量代谢,表达于肝脏㊁胰腺β细胞㊁脂肪组织及部分骨骼肌中,在β-K l o t h o 的参与下与F G F R 结合
主要调节脂质与能量的代谢[2]
㊂F G F 21信号通路的
具体作用机制还不明确,目前主要认为与刺激
F G F R ,使F G F 亚受体F R S 2a 及MA R K (E R K 1/2)
磷酸化有关[3]
㊂动物研究表明F G F 21也表达于肾小球系膜细胞中
[3]
,经过肾脏排泄,半衰期为1小
时㊂目前有动物实验证实重组F G F 21或者F G F 21类似物可用于代谢相关疾病的治疗,以延缓疾病的
进展,抑制组织间质纤维化㊂F G F 21蛋白是F G F 家族成员之一,F G F 家族是一组含保守序列的信号蛋白,具有广泛功能,如参与细胞再生㊁分化㊁有丝分裂,血管再生,伤口愈合等㊂F G F s 具有22个亚家
族,其中F G F 19亚家族包括F G F 15/19,F G F 21及
F G F 23[4]
㊂
1.1 肾功能进展的预测 2011年,L i n 等[5]
在中国
人群中发现血清F G F 21在晚期肾脏病中的血清浓度是早期肾脏病的4.5倍,是中期肾脏病的1.5倍,与传统的肾功能进展指标(尿β2微球蛋白㊁血肌酐㊁血尿素氮㊁肌酐清除率及肾小球滤过率)有明显相关性,也与高磷血症和C R P 的升高存在相关性;2014
年,H i n d r i c k s 等[6]研究表明,C K D 1~5期患者血清
F G F 21蛋白水平随着肾功能进展逐渐升高,
与高敏C 反应蛋白(h s -C R P )㊁高敏白细胞介素(I L )6和脂肪细胞因子也存在明显相关性㊂因此,F G F 21是反映从早期到晚期的肾脏疾病进展的指标㊂研究表明,在腹膜透析患者中血清F G F 21水平是健康人群的8倍,并且发现残余肾功能较差的患者血清
F G F 21水平明显高于残余肾功能较好的患者㊂由于
腹膜透析存在长期的高糖灌注,毛细血管吸收了大量的葡萄糖,因此在无糖尿病的终末期肾脏病患者
中也存在胰岛素抵抗,使F G F 21升高[7]㊂R e i n h a r d 等[8]在血液透析患者中也发现F G F 21的水平是健
康人群的23倍,而F G F 21蛋白不能透过血液透析滤过膜,所以血液中F G F 21水平在血液透析患者中是
升高的[9]
㊂目前急慢性肾损伤后F G F 21升高的原
因可能有以下3点:①随着肾功能的下降,
尿中F G F 21排泄减少,导致血清中F G F 21水平逐渐升
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高;②F G F21本身是导致肾脏损伤的原因之一;③在肾功能不全患者中,胰岛素抵抗可导致F G F21代偿性的升高[3]㊂
1.2糖尿病肾病的早期诊断及治疗目前研究较多的糖尿病肾病早期标志物有F G F s,β2-微球蛋白, C16酰基肉碱和肾脏损伤分子1(K I M-1)等[10]㊂L e e 等[11]发现血清F G F21与人体糖尿病肾病早期标记物尿微量白蛋白等具有一致性,且比尿微量白蛋白能更早的预测糖尿病肾病的发生㊂糖尿病肾病患者本身脂质及葡萄糖代谢紊乱且存在F G F21缺乏,进一步加重了脂类聚集,增加了肾小管内皮细胞的凋亡[12]㊂而F G F21可以通过促进脂肪的β氧化而抑制脂质的聚集㊁炎症因子的表达,从而抑制了肾脏纤维化[13]㊂动物实验表明,在C o l8a1-/-C o l8a2-/-基因敲除小鼠中,T G F-β1诱导的S m a d蛋白改变可激活E R K1/2和P I3K/A K T通路,上调F G F21的表达,而F G F21蛋白的产生可进一步抑制T G F-β1诱导的肾脏系膜细胞的增殖,因此F G F21可以改善肾脏纤维化㊂L o e f f l e r等[14]认为F G F21抑制肾纤维化是通过活化AM P K-S i r T1-P G C1a信号通路进而抑制N F-κB的功能,促进脂肪的β氧化;或通过激活AM P K途径抑制T G F-β1的产生,改善了肾脏系膜细胞的增殖状态㊂2017年在一项中国人群中也表明F G F21升高是女性患者糖尿病患病率增加的风险因素[15]㊂F G F21基因敲除的K Od b/d b的糖尿病肾病小鼠经过重组F G F21治疗12周后,尿蛋白排泄减少㊁肾脏系膜细胞扩张及纤维化显著改善[3]㊂因此,血清F G F21水平可以预测亚临床糖尿病肾病,且重组F G F21可以延缓糖尿病肾病的进展㊂
2K l o t h o基因简介
K l o t h o基因位于13号染色体长臂13区1带,其编码蛋白是单通道跨膜蛋白[16],有分泌型及膜结合型两种,二者分别是膜结合受体和体液调节因子,能通过调节维生素D和钙㊁磷代谢,改善心血管系统,对衰老等多种疾病进行调节㊂K l o t h o蛋白主要表达于肾脏远曲小管㊁近曲小管㊁内髓集合管的衍生细胞及大脑的脉络丛[17],包括α-K l o t h o㊁β-K l o t h o以及酪氨酸激酶样K l o t h o,其中α-K l o t h o由K I基因编码,主要参与F G F23与F G F受体结合调节钙磷等矿物质的平衡;β-K l o t h o是激活F G F21通路的必要辅助因子,也参与转化F G F21-F G F19信号通路调节胆汁酸产生及能量平衡;酪氨酸激酶样K l o t h o机制尚不明确㊂目前发现调控K l o t h o基因使K l o t h o蛋白表达上调可减少肾细胞损伤,K l o t h o蛋白缺乏时可以促进肾脏的纤维化[18]㊂2.1急性肾损伤(A K I)的早期预测 A K I时表现为K l o t h o蛋白的暂时性缺乏,由于缺血缺氧㊁肾毒性药物㊁输尿管梗阻㊁氧化应激及炎症因子刺激等使肾脏K l o t h o m R N A表达下调,K l o t h o在肾脏中分泌减少,延缓了肾脏自身的损伤修复作用,促进肾间质纤维化㊁矿物质代谢紊乱㊁继发性甲状旁腺功能亢进㊁血管钙化㊁心脏肥大等㊂当A K I发生缺血再灌注时,肾及血清中的K l o t h o水平显著下降,外源性K l o t h o补充具有细胞保护作用,可使肾脏免于缺血-再灌注损伤[19]㊂在A K I患者中,研究发现血清K l o t h o蛋白在损伤后3小时开始下降,48小时开始上升,7天左右恢复正常,而尿中K l o t h o蛋白水平在首次缺血再灌注损伤时降低,2天后开始上升,7天后开始下降,因此血㊁尿中K l o t h o蛋白均可以作为
A K I的早期标志物㊂
2.2 C K D进展的预测 C K D患者肾脏K l o t h o m R N A表达下调,表现为血清K l o t h o蛋白持续性缺乏[20]㊂C K D患者启动了K l o t h o-F G F23内分泌轴维持血清磷的动态平衡,其机制是:K l o t h o水平的降低可引起F G F23反馈性的上调,使血清F G F23的水平升高,使得肾小管中磷的排泄增加,最终使K l o t h o 基因表达下调[21]㊂而随着肾功能的进展,血清磷的升高提示肾功能的损害,因此,K l o t h o也是预测C K D患者肾功能进展的指标㊂目前认为血清K l o t h o蛋白在C K D患者中缺乏的原因有以下3点:
①K l o t h o参与矿物质的平衡,其缺乏与P T H,
F G F23,1,25(OH)2D3均有关,如高磷血症抑制K l o t h o在肾脏中的表达,而维生素D及1.25(O H) D3的缺乏不能诱导K l o t h o表达;②尿毒症毒素,如硫酸吲哚酚可使K l o t h o基因超甲基化修饰,抑制了K l o t h om R N A的表达,吲哚酚还可能通过刺激氧化应激通路N F-κB下调肾脏K l o t h o表达;③R A S S系统中血管紧张素Ⅱ(A n g-Ⅱ)及醛固酮抑制K l o t h o 在肾脏细胞中的表达,下调K l o t h o m R N A表达,使K l o t h o蛋白生成减少[22]㊂
3F G F21与K l o t h o基因对肾脏的共同作用机制
3.1 K l o t h o家族与F G F s家族的相互联系血清
F G F21蛋白的生物学效应是通过细胞膜受体复合物作用于F G F受体和β-K l o t h o受体㊂β-K l o t h o表达增加可增强F G F21与F G F R1的亲和力,形成F G F21-β-K l o t h o-F G F R1C复合体,从而加强F G F21下游信号途径的调控,能够维持体内糖脂代谢及能量代谢的平衡[23]㊂与F G F21同源的F G F23蛋白主要通过F G F受体及其共受体K l o t h o蛋白作用于肾脏㊁甲状腺等靶器官,调节甲状旁腺激素㊁1,25
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(O H)2D3等分泌性激素水平,共同维持机体钙磷平衡[24],且F G F21与F G F23蛋白均在C K D患者肾功能的进展中具有预测作用㊂
3.2 F G F21和K l o t h o表达产物在抑制肾脏纤维化中的作用机制 T G F-β1是常见的肾脏纤维化诱导物,T G F-β1信号是通过Ⅰ型和Ⅱ型丝氨酸-苏氨酸激酶受体介导的㊂动物研究表明,在C o l8a1-/-C o l8a2-/-基因敲除小鼠中,激活E R K1/2和P I3K/ A K T通路可上调F G F21基因表达,使血清F G F21水平升高,抑制T G F-β1诱导的肾脏系膜细胞的增殖,促进细胞周期,减少基质的沉积,从而改善肾脏间质纤维化㊂因此,糖尿病肾病患者补充重组或者F G F21类似物抑制肾脏的纤维化是与此机制有关的[14]㊂
分泌型K l o t h o蛋白能够抑制T G F-β1信号肽的转导,分泌型K l o t h o与T G F-β1竞争性地结合T G F-βR2,因此降低了T G F-β1与T G F-βR2结合的比例,从而抑制了T G F-β1的信号转导,减少T G F-β1诱导的S a m d2磷酸化㊂因此,分泌型K l o t h o部分肾脏保护功能可能来源于其抑制氧化应激以及T G F-β1信号转导的能力,防止了活性氧对肾脏损害㊁并抑制了肾脏纤维化[20]㊂见图1㊂
图1F G F21与β-K l o t h o抑制肾脏纤维化机制
4结论
综上所述,联合F G F21及K l o t h o蛋白检测作为肾脏损伤㊁进展的早期标记物更有助于对隐匿的早期肾脏病及肾功能快速进展进行诊断,相比肌酐㊁尿蛋白等临床发现肾损伤较晚的指标更有意义㊂血清F G F21蛋白作为损伤进展的指标随着肾功能的恶化是逐渐增加的,而血清可溶性的K l o t h o蛋白,尤其是与F G F21联系密切的β-K l o t h o,作为一种肾脏的保护性因子是逐渐减少的㊂因此,联合两指标检测可提高早期诊断的敏感性㊂且在A K I患者中,尿中K l o t h o水平与血清水平升高时间较一致,故检测尿中K l o t h o为检测的便捷又迈出了重要一步[25]㊂当前对抑制肾脏急㊁慢性损伤,如细胞凋亡㊁基质增生㊁间质纤维化等的治疗中仍没有特异性强的靶向治疗方法㊂首先,基于F G F21及K l o t h o基因在急㊁慢性肾脏疾病的发生发展中的共同作用机制,尤其是在抑制肾脏纤维化方面,两者体现了一致性,我们期待运用两者联合作为基因治疗的靶点,通过诱导F G F21及K l o t h o基因上调表达,抑制T G F-β1信号肽的转导,从而调控下游分子,从源头阻止肾脏间质纤维化的进展,减少炎症反应㊂其次,联合治疗有助于克服两基因的表达产物各自的缺点,传统的重组F G F21基因表达产物在血浆中半衰期非常短,并且容易继发其他激素水平的异常㊂因此,使用具有溶蛋白裂解抵抗性的F G F21基因片段和与共受体β-K l o t h o蛋白可以作为具有稳定性和敏感性药物的研究方向㊂除此之外,P E G修饰,补体片段融合等新的靶向方法也在探索中[26]㊂
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王秋红
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收稿日期:2017-08-07编辑:武峪峰
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‘临床荟萃“2017年12月5日第32卷第12期 C l i n i c a l F o c u s,D e c e m b e r5,2017,V o l32,N o.12
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