HGF-c-met在消化系统恶性肿瘤中的研究进展

HGF-c-met在消化系统恶性肿瘤中的研究进展
赵杨;申兴斌
【摘要】@@ 肝细胞生长因子(HGF)是一种多效生长因子,具有促进多种细胞分裂、生长、运动及促血管生成等作用,原癌基因c-met编码产生的一种酪氨酸激酶相关产物是HGF的受体.近来大量研究表明,HGF-c-met与多种肿瘤的发生、发展、侵袭、转移密切相关.本文阐述HGF及其受体(c-met)的结构及功能特点,并着重介绍
其在消化系统恶性肿瘤中的研究进展.
【期刊名称】《承德医学院学报》
【年(卷),期】2011(028)002
【总页数】4页(P183-186)
【关键词】HGF;c-met;消化系统肿瘤
【作者】赵杨;申兴斌
【作者单位】承德医学院附属医院病理科,河北承德067000;承德医学院附属医院
病理科,河北承德067000
【正文语种】中文
【中图分类】R735
肝细胞生长因子(HGF）是一种多效生长因子，具有促进多种细胞分裂、生长、运
动及促血管生成等作用，原癌基因c-met编码产生的一种酪氨酸激酶相关产物是HGF的受体。

近来大量研究表明，HGF-c-met与多种肿瘤的发生、发展、侵袭、转移密切相关。

本文阐述HGF及其受体(c-met)的结构及功能特点，并着重介绍
其在消化系统恶性肿瘤中的研究进展。

细胞生长因子(Hepatocyte Growth Factor，HGF）最初是从部分肝切除大鼠的血清中分离到一种能刺激肝细胞生长和合成的因子。

后来发现，HGF与一种能分散上皮细胞集落的因子-扩散因子(Scatter Factor，SF）为同一物质。

HGF是由一条含有728个氨基酸的前体蛋白裂解而来的异二聚体，相对分子量为105×103，由相对分子量为75×103的重链α链和相对分子量为30×103的轻链β链通过二硫键连结构成。

α链为一短的可形成发夹结构的N-末端区与4个Kringle结构连接而成，Kringle结构是由3个二硫键连结成的双环多肽结构，其特征性序列为Asn-Tyr-Cys-Arg-Asn-Pro-Asp。

α链N-末端的发夹样结构与前两个Kringle结构为HGF发挥生物学活性所必需。

β链结构与丝氨酸蛋白酶超家族的假性蛋白酶的结构很相似。

人的HGF基因定位于第7号染色体上(7q21.1)，DNA长度大约为70kbp，包含18个外显子和17个内含子。

HGF是来源于间充质的多效生长因子，广泛分布于人体内组织中，主要来源于肝脏内枯否氏细胞、内皮细胞、成纤维细胞、贮脂细胞、肺脏内皮细胞、多种恶性肿瘤细胞内。

胰腺、小肠、甲状腺、脑、颌下唾液腺等正常组织中也能生成和表达HGF。

天然的HGF以无活性的前体形式分泌，在体内经肝细胞生长因子激活因子(hepatocyte growth factor acti2vator， HGFA)切割成成熟的异二聚体HGF而具有生物活性。

现已证明，HGF可以促进多种细胞的分裂和生长、促细胞运动。

另外，HGF是有效的血管生成因子，可直接或间接促进血管生成，有研究表明，HGF也可促进淋巴管生成。

1991年，Naldini等[1]报道了原癌基因c-met编码产生的一种与酪氨酸激酶相关产物-HGF受体。

c-met基因位于染色体7q21-31，人的c-met基因全长超过120kb，共有21个外显子。

c-met编码的蛋白质是由50kD的α亚单位在细胞外通过二巯键与145kD的β跨膜亚单位连结形成的190 kD的异二聚体，是一类具
有自身磷酸化活性的跨膜受体，包括α亚单位和β亚单位的N端构成的胞外结合位点、跨膜蛋白和β亚单位C端构成的胞内激酶区。

目前已经证实，c-met在正常肝细胞、成纤维细胞、角化细胞、造血细胞和黑素细胞、多种肿瘤细胞等均有表达，在脾、肺、肾、皮肤、子宫、大脑中也能检出。

c-met的表达受许多细胞因子的调节，包括表皮生长因子、白介素21等，同时HGF本身也可促进c-met的表达。

HGF可通过自分泌、旁分泌及经典的轴突逆向运输等方式，与特异性c-met受体结合而发挥作用。

生理条件下，HGF主要由间质细胞产生，而c-met仅存在于上皮细胞，它们构成上皮细胞-间质细胞相互作用的介导分子，属于受到严格调控的旁分泌机制。

而在一些恶性肿瘤细胞中存在HGF、c-met共同表达，构成不受调控的异常自分泌环，持续激活信号通路，促进肿瘤的恶性演进。

HGF与c-met受体蛋白特异性结合后能激活多种细胞内信号通路，两者结合后，首先诱导c-met受体蛋白发生构象改变，激活受体胞内蛋白激酶结构域中的酪氨酸蛋白激酶(PTK）。

激活的PTK先使受体自身的酪氨酸残基(Tyr)磷酸化，c-met 受HGF体激活后，使位于C末端的Tyr1349和Tyr1356磷酸化，为c-met介导的侵袭性生长所必需。

除自身磷酸化外，c-met蛋白的酪氨酸激酶活性可导致多种底物蛋白的酪氨酸磷酸化，引起一系列磷酸化反应，导致多种信号传导通路的激活，包括：磷脂酶通路的激活、磷脂酰肌醇3激酶通路的激活、丝裂原活化蛋白激酶通路的激活、磷脂酶A2及花生四稀酸通路的激活、磷脂酶D的激活，通过上述通路的激活，引起细胞的增殖和分化[2]。

HGF-c-met信号转导具有重要的生物学意义：可促进胎盘和胚胎的发育；促进神经系统和肌肉的发育；调节肺、肾和乳腺等器官的发育和结构的形成；调节造血干细胞的增殖和分化等。

而异常的HGF-c-met信号转导与肿瘤发生、侵袭、转移存在着密切关系。

大量的临床和实验研究表明，HGF-c-met系统在肿瘤的发生、发展过程中起着重要作用，HGF及其受体c-met与甲状腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌、鼻咽癌、口腔鳞癌、中枢神经系统肿瘤及消化系统肿瘤关系密切。

Trovato等[3]
研究表明，甲状腺癌中HGF、c-met呈高度共同强阳性表达，HGF不仅表达于间质细胞，在癌细胞的胞膜和胞质中也有表达，大多数甲状腺癌中存在HGF-c-met 自分泌环，可能与甲状腺癌恶性演进及甲状腺癌早期淋巴结转移有关。

Edakuni
等[4]研究表明，HGF-c-met在乳腺癌中的高表达可能对乳癌的发生、发展及预后起重要的作用。

Masuya等[5]研究表明，HGF-c-met与非小细胞肺癌分期密切相关，说明HGF-c-met在非小细胞肺癌的侵袭、转移过程中起重要作用。

较多研究表明，HGF-c-met的高度表达与鼻咽癌的发生、发展及淋巴结转移有关。

口腔鳞癌中HGF和c-met蛋白表达升高，可能促进肿瘤的侵袭、复发、局部淋巴结转移。

楚胜华等[6]研究得出，HGF-c-met在脑星形细胞瘤的发生与发展过程中起重要作用，并能促进肿瘤的增殖和新生血管的生成。

Kermorgant等[7]研究发现，HGF、c-met存在于人类正常消化道组织中，并且
与消化道癌转移相关。

癌基因c-met的异常过度表达，与消化道恶性肿瘤的发生、发展、转移密切相关。

5.1 HGF-c-met在胃癌组织中的表达与调控 Park等[8]研究了HGF及其受体c-met的自分泌机制对SUN-484胃癌细胞系增殖和转移的作用，结果证明该胃癌细胞系可以分泌HGF，分泌的HGF可以结合c-met，并诱导下游信号系统。

该实验表明：HGF-c-met对SUN-484细胞的生长和转移具有重要作用。

陈俊忠等[9]采用即用型免疫组化染色法检测44例胃癌、20例慢性浅表性胃炎、10例慢性萎缩性胃炎和16例胃溃疡组织中HGF、c-met的表达，研究结果显示，HGF和c-met在胃癌组织中表达的阳性率均显著高于胃的良性和癌前疾病(包括胃溃疡和萎
缩性胃炎），慢性浅表性胃炎组织中均无HGF、c-met表达。

同时还显示，在胃
癌的不同组织类型中，c-met表达的阳性率是低分化腺癌＞粘液腺癌＞腺癌，提
示c-met表达的强弱可能与胃癌的恶性程度有关。

江晨等[10]应用组织芯片技术
结合免疫组织化学法对88例胃癌组织及相应癌旁胃组织中HGF、c-Met的表达
及以CD105为标记的MVD进行观察，结果提示：HGF-c-met的异常分泌能促
使血管形成能力的增强，也在肿瘤侵袭转移中发挥着重要的作用。

Amemiya等[11]采用RTPCR及免疫组织化学法对Ⅳ期胃癌及其肝转移灶进行HGF和c-met
表达的分析，结果显示c-met在癌组织中过度表达，可能与胃癌肝转移机制有关，c-met可能是胃癌肝转移有价值的标志物。

5.2 HGF-c-met在大肠癌组织中的表
达与调控 Umeki等[12]采用Southern blot分析和RT-PCR方法，对43例大肠
癌标本进行c-met基因扩增与过度表达的研究，研究提示c-met基因过度表达在大肠癌生长过程中起重要作用。

李宏武等[13]采用RT-PCR技术研究40例大肠癌组织中HGF、c-met的表达规律，究结果表明，HGF在大肠癌中表达率为52.5%，与正常组比较差异显著，同时发现HGF mNRA
HGF-c-met系统对许多肿瘤的生长、侵袭和转移具有重要意义，HGF-c-met促
细胞分裂、促血管、淋巴管生成等生物学特性还有待于进一步研究。

同时，对于HGF-c-met系统的深入研究将有助于肿瘤的诊断、治疗和预后。

HGF-c-met与
食管癌发生、发展、侵袭、转移的关系还有待于进一步研究。

表达与大肠癌相关病理因素无关，这提示HGF可能通过旁分泌途径影响大肠癌的发生、发展。

另外，癌组织中c-met mRNA过度表达，正常组中无表达，c-met高表达组分化低，淋巴结转移多，说明浸润转移机会更大。

Fazekas等[14]采用人类大肠癌细胞株及SCID鼠为实验动物，分析c-met的表达及HGF的生物学作用，结果证明c-met
在人类大肠癌中的表达可作为肝转移潜能的标志物。

5.3 HGF-c-met与肝细胞癌发生发展的关系吴福生等[15]检测了25例肝癌患者
血清HGF水平及肝癌组织中c-met蛋白、mRNA的表达水平，结果显示：肝癌
患者血清HGF水平明显高于正常对照组；癌组织中c-met蛋白与mRNA表达均
明显高于癌旁组织。

Vejchapipat等[16]对55例不宜进行手术的肝细胞癌患者血
清HGF进行检测，结果发现肝癌患者血清HGF水平明显高于健康对照组，且血
清HGF水平与肝癌患者生存时间呈负相关，血清HGF水平高于1.0ng/ ml的患
者较其他患者预后差。

Xie等[17]将HGF cDNA转染的肝癌细胞SMMC 7721克隆接种到裸鼠后，其肿瘤生长增快，并出现肺转移。

黄腊平等[18]研究表明，c-met的表达与肿瘤大小、侵袭及转移能力明显相关。

5.4 HGF-c-met对胰腺癌发生发展作用的研究 Otte等[19]研究了c-met在胰腺
组织再生中的作用，结果表明，HGF-c-met在胰腺组织再生及胰腺癌的发生过程中发挥了重要作用。

Kemik等[20]对80例胰腺癌患者血清HGF水平进行了检测，结果发现胰腺癌患者血清HGF水平明显高于健康对照组，表明测定血清HGF水
平对胰腺癌患者的预后有重要意义。

Yu等[21]研究发现：c-met在胰腺癌组织中
的表达明显高于慢性胰腺炎组织和正常胰腺组织，但研究也显示，单一改变c-
met的表达并不能促使炎症累及的胰腺上皮细胞向胰腺癌细胞转化。

5.5 在食管癌组织中的研究进展国内外对于食管癌中HGF-c-met的研究较少，目前国内尚无此类报道。

Ren等[22]利用ELISA方法测定149例食管鳞癌患者血清
中HGF的含量，结果显示，患者血清中HGF含量较正常显著增高，且HGF的水平与食管鳞癌转移和预后密切相关。

他们同时利用免疫组化法和原位杂交技术分别检测15例食管鳞癌患者癌组织与正常食管粘膜组织中HGF与c-met的表达情况，发现HGF与c-met在食管癌组织中的表达均显著高于其在正常组织中的表达。

结果表明：HGF-c-met与食管鳞癌的进展与转移密切相关，HGF可能通过自分泌或旁分泌的形式促进肿瘤血管形成、侵袭和转移。

Herrera等[23]利用免疫组织化学法和RT-PCR方法测定食管腺癌、Barrett食管、正常食管组织中c-met蛋白和mRNA的表达，结果显示，c-met在食管腺癌及发育不良的Barrett试管中均过
度表达，但在正常食管及发育良好的Barrett食管中表达极低。

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