抗血小板凝集药物

特异性结合的低分子多肽：依替巴肽。
非肽类拮抗剂药物：替罗非班、拉米非班。
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口服抗血小板药的历史
氯吡格雷
西洛他唑 普拉格雷
1997
1991
噻氯匹定 1988
阿司匹林
2009 替格瑞洛
2011
药物获SFDA 批准的时间
1961 双嘧达莫
沃拉帕沙
2014
FDA批准
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阿司匹林
负荷量：300mg嚼服，或250~500mg快速iv，维持量： 75~100m g终生口服 禁忌：活动性消化道出血、阿司匹林过敏、曾服阿司匹林不能耐受， 严重肝病 没必要强调最佳服药时间：夜间血液粘度高，血小板易于聚集，理论 上晚上服用最佳，但无循证医学证据；阿司匹林的作用为持续性。
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替格瑞洛
主要代谢产物能可逆地与血小板P2Y12ADP受体相互作用，阻断信 号传导和血小板活化。 可饭前或饭后服用。起始剂量为单次负荷量180mg，此后每次1片， 每日2次。 主要是出血风险
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替格瑞洛的优势及临床意义
• 抗血小板凝集力强，用药时起效快；停药时失效快，作用持续时间短 。
• 抑制血小板聚集是可逆的，直接活性药物，受干扰的因素小，效果稳 定。
• 上述特性对于外伤止血，急诊手术至关重要。
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药物的分类比较
项目
药物
抗血小板的作用方式
抗血小板的作用强度
出血风险
是否前体药物
起效时间
作用持续时间
急诊CABG停药时间
氯吡格雷
不可逆 中等 有 是 2-4h
3-10天 5天
内源途径
凝血因子
共同通路
维生素K-依赖凝血因子 X
外源途径
凝血因子
Xa
凝血酶原II
凝血酶IIa
血小板
纤维蛋白原
纤维蛋白
血栓
血管壁
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动脉粥样硬化血栓形成的临床表现
短暂性脑缺血 缺血性脑卒中
• ACS中血栓形 成是全身动脉 粥样硬化血栓 形成在心血管 系统的体现。
ACS：UA、MI
Drouet L. Cerebrovasc Dis 2002;13(suppl 1):1–6
《抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议》，中华心血管病杂志编辑委员会
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调整氯吡格雷维持量
建议： （1）对于常规剂量氯吡格雷治疗无反应或低反应者，尤其是合并糖尿
病患者，不推荐首选增加氯吡格雷剂量，应优先选用新型P2Y12抑 制剂替代治疗。 （2）如存在出血高危因素，或因其他原因不能接受新型P2Y12抑制剂 治疗，可根据血小板功能、CYP2C19基因型和临床特点（如有无糖 尿病等）增加氯吡格雷剂量
➢ PPI是心肌梗死的一项独立危险因素，对有心血管高危因素的人群， 选择PPI应慎重。
➢ 药理学研究证实不同PPI对氯吡格雷抗血小板作用的影响存在差异， 但尚无临床预后终点研究证据，对于服用氯吡格雷患者，临床医师应 遵循药物说明书，选择没有争议的PPI；建议根据患者具体情况，决 定PPI联合应用的时间，高危患者可在抗血小板治疗的前6个月联合 使用PPI。6个月后改为H2受体拮抗剂或间断服用PPI。
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双嘧达莫
机制：抑制血小板粘附（1）抑制磷酸二酯酶活性，增加 cAMP（2）增强内源性PGI2，抑制腺苷再摄取。
应用：（1）人工心脏瓣膜，与阿司匹林或华法林联用 （2）周围血管病 （3）不能耐受阿司匹林患者
不良反应：头痛，潮红，眩晕
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西洛他唑
（1） 可逆性血小板抑制剂，吸收后6小时内发挥抗血小板作用，停药 后48h内血小板凝集恢复到用药前水平。肝脏代谢。肾脏排泄。该药 耐受性好，不良反应少，危险性低。
《抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议》，中华心血管病杂志编辑委员会
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前沿进展
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75mg至少1个月，可持续9个月。
女性作用弱于男性，肾功能障碍病
人作用减弱。
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普拉格雷
第三代ADP受体拮抗剂，在肝脏代谢时几乎不产生非活性代谢物， 故疗效优于氯吡格雷，但出血风险亦有所增加。此外，氯吡格雷抵抗 患者不会发生普拉格雷抵抗。在我国尚未上市。多项临床试验显示首 剂给与60mg负荷剂量，随后天天给与10mg维持剂量的普拉格雷可 比首剂300mg负荷剂量，随后天天给与75mg维持剂量的氯吡格雷 产生更快、更强、更持久的血小板聚集抑制作用。
（2）100mg，每日1-2次。用药过程中可出现头晕、头痛、心悸等现 象，可能和西洛他唑的扩张血管作用有关，大多为一过性。
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硫酸氢氯吡格雷
氯吡格雷是一种前体药，经肠道吸收后约85-90%直接被酯化为无活 性产物，仅10-15%通过肝细胞CYP代谢成为活性产物，因此特别是 CYP2C19对氯吡格雷活化的作用至关重要。
《抗栓治疗消化道损伤防治中国专家建议（2016)》
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氯吡格雷应避免与磺脲类降糖药物合用
• 合用磺脲类降糖药物：例如格列本脲、格列齐特、格列吡嗪等，使接 受氯吡格雷抗血小板聚集治疗的患者出现高血小板反应性的风险增加 。
• 药物相互作用机制不明确，可能与肝药酶之间存在竞争性抑制其代谢 成活化产物。
受体
ADPP32Y12受
体
不可逆
可逆
前体药物，受代 活性产物 谢限制
6h，活性代谢产 7.2h，活性代谢
物为30min
产物为8.5h
2-4h
30min
3-10天
3-4天
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• 阿司匹林导致消化道损伤的机制包括局部作用和全身作用，而ADP 受体拮抗剂可阻碍已受损消化道黏膜的愈合。
• 阿司匹林所致消化道损伤的初期症状易被忽视，故一旦出血危险较高 ，对于有用药史的患者，不应忽视任何症状及体征变化。阿司匹林导 致的消化道损伤风险随患者年龄和药物剂量增加而明显增加，合并 Hp感染和联合用药也增加其危险性。
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抗血小板聚集药物的分类
1、血栓素A2抑制剂：阿司匹林。 2、磷酸二酯酶抑制剂：双嘧达莫、西洛他唑。 3、二磷酸腺苷(ADP)P2Y12受体拮抗剂：
噻吩吡啶类药物：噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷。
非噻吩吡啶类药物：替格瑞洛。
4、血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂： 非特异性结合的嵌合单克隆抗体：阿昔单抗。
血浆消除半衰期为6-8h，活性代谢物半衰期为30分钟，活性代谢物 与血小板P2Y12受体不可逆结合，使血小板永久失活。
口服2小时或起效，健康人服用50-100mg氯吡格雷后第2天产生2530%抑制率，第3-7天达到稳态（ 40-60% ）抑制率，停药5天恢复 。
负荷量300mg快速起效，3小时内达到全面抑制血小板聚集，一般先 采用300mg负荷剂量，然后每日
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（1）发生消化道损伤后是否停用抗血小板药物需权衡患者的血栓和出 血风险；
（2）对于阿司匹林导致的消化道溃疡、出血患者，不建议氯吡格雷替 代阿司匹林，建议阿司匹林联合PPI； （3）发生溃疡、出血的患者，应积极给予抑酸药和胃黏膜保护剂，首 选PPI，并根除Hp，必要时输血。 （4）双联抗血小板治疗时，如需合用PPI，建议连续使用不超过6个月 ，此后可换用H2RA或间断使用PPI。 （5）临床医生和患者均需注意监测长期服用抗血小板药物治疗时的消 化道损伤，注意有无黑便，定期行粪便潜血及血常规检查。
抗血小板聚集药物
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主要内容
1 概述 2 抗血小板聚集药物 3 前沿进展
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2
动脉粥样硬化和血栓形成是一个进行性过程
正常
脂纹
纤维斑块
粥样硬 化斑块
斑块破裂/ 裂纹和血栓形成
心肌梗死
无临床特征
心绞痛
TIA 间歇性跛行
年龄增长
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中风 严重下肢缺血 心血管死亡
3
胶原
组织因子
血栓形成瀑布-2种成分：细胞(血小板)和血浆(凝血因子)
《抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗》中国专家共识(2012更新版)
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抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗
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• (1)为减少抗血小板药物的消化道损伤，应规范使用抗血栓药物，并 按流程对高危患者进行评估和筛查；
• (2 剂量；
《抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议》，中华心血管病杂志编辑委员会
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• 双联治疗基础上加用西洛他唑 西洛他唑作为PCI术后抗血小板药物之一，在东亚国家的应用多于欧 美。 许多研究表明，血小板高反应性（HPR）患者在阿司匹林、氯吡格 雷基础上加用西洛他唑后，可显著降低血小板反应性，但其临床获益 还需进一步验证。
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外周动脉疾病： 间歇性跛行 静息痛 坏疽 坏死
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动脉血栓性疾病主要采用抗血小板治疗
动脉血栓：血流速度快，富含血小板，纤维蛋白相对较少。抗血小 板治疗用于动脉血栓性疾病的预防和治疗。
静脉血栓：血流速度慢，富含纤维蛋白和红细胞，血小板减少。抗 凝治疗主要用于静脉血栓性疾病的预防和治疗。
附壁血栓：（心房心室中）血栓较大，比较复杂，未形成血栓 时 危险度低，以预防为主，治疗以抗血小板为主；已形成血栓时危险 度高，治疗以抗凝为主。
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氯吡格雷
• 由于氯吡格雷部分由CYP2C19代谢为活性代谢物，使用抑制此酶活 性的药物将导致氯吡格雷活性代谢物水平的降低并降低临床有效性。 不推荐与抑制CYP2C19的药物（如奥美拉唑、埃索美拉唑）联用
《抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗》中国专家共识(2012更新版)
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氯吡格雷
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阿司匹林和氯吡格雷作为2类最常用的抗血小板药物，是 目前ACS和PCI术后预防血栓事件的基石。研究发现，个 体对抗血小板治疗的反应性差异与血栓、出血等不良事件 显著相关。结合国内患者实际情况，制定以下专家建议：
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调整阿司匹林剂量
建议： 在与P2Y12抑制剂合用时，即使血小板功能检测结果提示阿司匹林治 疗反应不佳，也不推荐增加阿司匹林剂量（超过100mg/天）
• (3)建议对长期服用抗血小板药物的患者筛查并根除Hp，对高危患者 同时给予有效抑酸药物，首选PPI，不能耐受PPI者，可给予H2RA 。
• 2009年至今，美国FDA与欧盟相继警示氯吡格雷不要与奥美拉唑(及 埃索美拉唑)联合应用，但是不包括其他PPI。
《抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗》中国专编辑家p共pt识(2012更新版)
《抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议》，中华心血管病杂志编辑委员会
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其他P2Y12抑制剂治疗
建议： （1）对于ACS接受PCI的患者，氯吡格雷和新型P2Y12抑制剂（如替格
瑞洛等）均为一线用药，在实际选择时应充分权衡血栓和出血风险。 临床和病变特点以及血小板功能、基因多态性检测结果提示缺血风险 较高者，建议首选新型P2Y12抑制剂；而出血风险较高者（高龄、 卒中使、既往出血史、严重贫血、或血小板数量和功能降低），建议 首选氯吡格雷。 （2）对于稳定性心绞痛接受非复杂PCI的患者，因血栓风险较低，推荐 首选氯吡格雷。
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普拉格雷
不可逆 强
升高 是
30min 5-10天
7天
替格瑞洛
可逆 强
升高 非
30min 3-4天
1天
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药物的分类比较
分类 作用机制
可逆性 激活
半衰期
起效时间 作用持续时间
阿司匹林 乙酰水杨酸类 抑制COX-1酶
不可逆
3-5小时
氯吡格雷
替格瑞洛
噻吩并吡啶类 三唑嘧啶类
抑制ADPP2Y12 抑制