绝经后激素补充治疗-替勃龙
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妇产科学分会绝经学组
年龄、绝经年龄和绝经时间
N 年龄 自然绝经年龄 绝经时间
平均值 标准差 3.95 3.41 3.63
最小值 45 36 1
最大值 59 58 19
1280 51.80 740 49.31 742 5.04
Ying Li, Qi Yu, Liangkun Ma, et al. Prevalence of depression and anxiety symptoms and their influence factors during menopausal transition and postmenopause in Beijing city. Maturitas 61 (2008) 238 –242
阴道粘膜脆薄
毛细血管破损 不规则点状出血 血性分泌物
阴道上皮细胞内糖元减少
乳酸杆菌消失 酸度降低 利于病菌生长 易发生炎症
雌激素缺乏导致 泌尿生殖道改变的后果
阴道症状
•泌尿道症状
–尿道感染 –尿失禁
阴道炎症 性生活问题
绝经过渡期主要年龄点
相关事件 第一次周期变化 第二次周期变化 开始出现绝经相关 症状 绝经 N 1452 927 1257 599 均值±SD 46.22 ±4.29 46.81 ±4.28 46.28 ±4.38 49.5 ±3.40
雌激素的全身作用
雌激素受体 的表达存在 于全身几乎 所有组织中， 骨骼 对全身所有 系统都有作 用 大脑 眼睛 牙齿 血管舒缩症状
心脏乳房 结ຫໍສະໝຸດ 尿道皮肤围绝经期激素变化对全身各系统的影响
近期后果
远期危害
异常子宫出血 血管舒缩症状 性功能降低、抑郁 月经前期综合征 (PMS?)和乳房疼痛 阴道干燥/性交困难 围绝经期尿失禁 其他
35199腺内雌激素的生成及利维爱的影响17b17b羟基甾体羟基甾体脱氢酶脱氢酶ii型型17b17b羟基甾体羟基甾体脱氢酶脱氢酶iiii型硫酸酯酶硫酸酯酶3ohoh雌二醇雌二醇雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯33ohoh硫酸硫酸替勃龙芳香化酶芳香化酶磺基转移酶磺基转移酶雌酮雌酮dd44ererprtrprtr77甲基异炔诺酮甲基异炔诺酮3a3aohoh衍生物衍生物3b3bohoh衍生物衍生物d4d4异异构体硫酸盐硫酸盐形式形式随机对照双盲试验随机对照双盲试验166166名健康绝经后妇女名健康绝经后妇女治疗前和治疗后治疗前和治疗后66个月的乳腺图像由两位个月的乳腺图像由两位放射专家分别读取放射专家分别读取治疗群体治疗群体
何方方,孙爱军,秦明伟 等. 生殖医学杂志 2000, 2
低剂量替勃龙对尿钙排出的作用
何方方,孙爱军,秦明伟 等. 生殖医学杂志 2000, 2
替勃龙对中枢系统的作用
减轻血管舒缩 症状
替勃龙及 其代谢产 物
改善情绪， 健康和认知 功能
显著改善性欲
25 Genazzani, et al. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2006:2(3) 299 –307
利维爱增加绝经后女性 骨密度疗效优于雷洛昔芬
STEP研究显示：
利维爱增加绝经后女性腰椎骨密度疗效优于雷洛昔芬
腰椎骨密度较基线的改变
* **
*P<0.01 **P<0.001
仅供内部使用 Delmas PD, et al. Osteoporos Int 2008;19:1153–60
低剂量替勃龙对骨密度的作用
骨质疏松和骨折发生情况
约三分之一 50岁以上的中国妇女有脊椎 部位的骨质疏松1,2。 北京50岁以上妇女脊椎骨折的患病率为15% ，随年龄增长而上升3 ：
50-59岁：骨折4.9%，骨质疏松15％ 80岁以上：骨折36.6%，骨质疏松81％
1. Ho et al. Maturitas 1999: 32; 171-8 2. Li NH et al, Chin Med J 2002;115（5）:773-5 3.Xu L, et al. J Bone Mineral Res 2000: 15; 2019-25
替勃龙（利维爱） 在绝经后激素补充治疗中的 应用
第三军医大学 西南医院
更年期（climacteric period）是指妇女由性成 熟期逐渐进入老年期的过度阶段，国内外比较公 认的更年期自40岁开始，通常女性更年期的期限 为20年，包括绝经前期（premenopause）、绝经 期（menopause）和绝经后期（postmenopause） 世界卫生组织人类生殖特别规划委员会建议采用 概念明确的“围绝经期perimenopause”，即指40 岁后月经开始改变至持续停经后12个月内。由于 围绝经期未包含绝经1年后至老年期这个阶段，所 以有学者建议将“更年期”划分为围绝经期、绝 经后和老年期。在亚太地区将60岁作为老年期的 划分标准，标志着卵巢功能进一步衰退、老化
替勃龙对神经内分泌功能的影响β-内啡肽
平均 b-内啡肽 (fmol/ml)
16 16
替勃龙(n = 16) 安慰剂 (n = 14)
**
12 12
*
*
8
8
4
4
0 绝经前 绝经后
0 治疗前 1 2 6 月
治疗时间（月）
*p < 0.05; **p < 0.001
Genazzani et al., Maturitas 1987
Ying Li, Qi Yu, Liangkun Ma, et al. Prevalence of depression and anxiety symptoms and their influence factors during menopausal transition and postmenopause in Beijing city. Maturitas 61 (2008) 238 –242
替勃龙对神经内分泌功能的影响 －别孕烯醇酮
别孕烯醇酮激活γ－氨基丁酸A（GABAA）受体， 调节压力、情绪和行为，具有抗焦虑、镇静和抗 癫痫的作用 卵巢切除后，血清和CNS系统的别孕烯醇酮的水平 显著降低 替勃龙诱导卵巢切除大鼠CNS的别孕烯醇酮的显著 增加，尤其在前沿、顶叶、海马和下丘脑
Majewska MD. Prog Neurobiol, 38:379–95. Genazzani AR,et al. Eur J Endocrinol, 133:375–80. 28 Genazzani, et al. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2006:2(3) 299 –307
绝经与心血管疾病
绝经前女性CHD（冠心病）发病率为男性的 1/10～3/10 绝经后的妇女，年龄每增加10岁，CAD的死 亡率则增加7倍 北京地区35-74岁男性年平均冠心病死亡率 为90.1/10万，女性死亡率为53.9/10万， 而64岁以上女性逐渐与男性死亡率一致
Chin J Cardiol. 2000; 28:14-17
替勃龙与血管舒缩症状
能明显缓解血管收缩症状 替勃龙与E2/NETA（低剂量连续联合雌激素 加醋酸炔诺酮）的疗效相似，均明显优于 安慰剂
Kenemans P, Bundred NJ, Foidart JM, et al. Lancet Oncol 2009;10:135–46 Hammar ML, van de Weijer P, Franke HR, et al. Br J Obstet Gynaecol 2007;114:1522–9
提 纲
绝经相关治疗的目的和意义 中国妇女绝经相关症状的特点 激素补充治疗的效果 各地区和中国HRT的使用情况 合理使用HRT，减少风险
围绝经期卵泡数量急剧减少
Burger HG. Medicin 2006;34(1): 27-30
“围绝经期 应该被看成是一种激素缺乏状态”
140 130 120 100 80 60 40 20 44 46 48 50 52 54 56 58 60
发生时间
绝 经
绝经症状 阴道萎缩 皮肤萎缩 泌尿生殖道症状 骨质疏松
动脉粥样硬化
40 45 岁 50 55 潜伏期 60 65 显示症状 70
Van Keep, 1973
雌激素缺乏引起的改变
泌尿生殖道萎缩性改变
大小阴唇萎缩，阴道口缩小 阴道粘膜变薄 阴道皱襞减少 阴道变窄 尿道肉阜 膀胱尿道粘膜变薄
腰 椎
6.6 5.7 4.9 3.7 1.4 Tibolone Placebo
1
0.8
0.9
Year 1
Year 2
Year 3
Year 4
(P<0.001) at each year
20 Cummings SR et al. N Engl J Med 2008；359：697 －708
替勃龙预防骨质疏松研究
近年雌激素补充治疗概念与方法的变迁
20世纪30年代, 人工合成的雌激素补充治疗(ERT) 70年代中期，雌、孕激素的联合补充称为（HRT） Heart and estrogen /progesterone replacement study(HERS) 历时7年,其研究对象为患有冠心病的老年妇 女,结果表明, HRT未能改善冠心病的复发率和死亡率,也 未能减少中风的发生率。 对于较为年轻的健康人群, ERT/HRT的效果又如何？ Women’s health initiative (WHI、美国妇女健康倡议 项目) 便是针对这一问题而设计的。与人们的预期相反, HRT组和对照组经过5.2年的比较,心血管病的发病率发生 了增加，而非下降(表) 。 近10余年临床研究，HRT 可有效预防骨质疏松的绝经后妇 女发生临床椎体和非椎体骨折,增加各部位的BMD。
LIFT研究：替勃龙对骨密度的影响
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 0 -1 -2 -3 -4 -5
髋 骨
3.3 2.4 0.4 Year 1
% Change
% Change
3.2
2.8 Tibolone Placebo
0 year 2
-0.6 Year 3
-0.9 Year 4
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 0 -1 -2 -3 -4 -5
骨质疏松和骨折 血脂升高和心脑血管疾病 老年痴呆
World Health Organization. Research on the menopause in the 1990s: report of the WHO scientific group. Geneva: WHO technical report series 866;1996
安全性
(1) 实施性激素补充疗法之前必须全面了解患者 的病史、家族史、生理及心理健康状况、患者的 要求等。 (2) 使用性激素补充疗法前应 常规测定血压、肝肾功能、血糖及血脂; 乳腺检查: 触诊、B超或X线检查; 妇科检查:子宫颈防癌涂片检查及子宫内膜厚度, 如厚度>4mm, 必要时行内膜活检。 (3) 长期服用者应每0.5～1.0年复查上述检查, 并评价有无新生疾病、副作用及阴道出血情况, 以评价能否继续使用该疗法或调整方案。
β-内啡肽的作用
β-内啡肽水平被认为是神经内分泌功能的标志 手术或自然绝经后妇女血浆β-内啡肽水平降低 β-内啡肽水平降低被认为对潮热、盗汗的发生起 作用 β-内啡肽水平降低与更年期妇女情绪、行为、偏 头痛等发病相关
26 Genazzani, et al. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2006:2(3) 299–307
在有或无骨质疏松的妇女中，替勃龙（1.25mg或 2.5mg）都能明显提高腰椎和髋关节骨密度，降低 骨折发生风险 在伴有骨质疏松的年长妇女（平均年龄为66岁） 中，替勃龙（1.25mg/d）能比雷洛昔芬更有效地 增加骨密度
Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, et al. N Engl J Med 2008;359:697–708
亚洲妇女的绝经症状
西方国家：血管舒缩症状（如潮热和盗汗）是最 为常见的症状 亚洲国家：身体或关节痛最常见（88%），就诊的 最主要原因为失眠（42%）
围绝经期抑郁症状发生率23.8％
940 , 76.2%
无抑郁 轻度抑郁 中度抑郁 重度抑郁
9 , 0.8% 68 , 5.5% 216 , 17.5%
雌酮 绝经后期 雌二醇 围绝经期 FSH (pg/ml) (ng/ml)
32 28 24 20 16 12 8 4
FSH, 雌二醇+雌酮不同年龄的变化 (n=257)
Kim W. Endocninolgy of menopause Editor Ratnam SS, Campana A. Medical Forum Intermational(1998) 33-36 Klinga K et al. Matioitas 4 (1982) 9-17 Notelovitz M. Gynecol Endocrinol 12 (1998) 249-258
年龄、绝经年龄和绝经时间
N 年龄 自然绝经年龄 绝经时间
平均值 标准差 3.95 3.41 3.63
最小值 45 36 1
最大值 59 58 19
1280 51.80 740 49.31 742 5.04
Ying Li, Qi Yu, Liangkun Ma, et al. Prevalence of depression and anxiety symptoms and their influence factors during menopausal transition and postmenopause in Beijing city. Maturitas 61 (2008) 238 –242
阴道粘膜脆薄
毛细血管破损 不规则点状出血 血性分泌物
阴道上皮细胞内糖元减少
乳酸杆菌消失 酸度降低 利于病菌生长 易发生炎症
雌激素缺乏导致 泌尿生殖道改变的后果
阴道症状
•泌尿道症状
–尿道感染 –尿失禁
阴道炎症 性生活问题
绝经过渡期主要年龄点
相关事件 第一次周期变化 第二次周期变化 开始出现绝经相关 症状 绝经 N 1452 927 1257 599 均值±SD 46.22 ±4.29 46.81 ±4.28 46.28 ±4.38 49.5 ±3.40
雌激素的全身作用
雌激素受体 的表达存在 于全身几乎 所有组织中， 骨骼 对全身所有 系统都有作 用 大脑 眼睛 牙齿 血管舒缩症状
心脏乳房 结ຫໍສະໝຸດ 尿道皮肤围绝经期激素变化对全身各系统的影响
近期后果
远期危害
异常子宫出血 血管舒缩症状 性功能降低、抑郁 月经前期综合征 (PMS?)和乳房疼痛 阴道干燥/性交困难 围绝经期尿失禁 其他
35199腺内雌激素的生成及利维爱的影响17b17b羟基甾体羟基甾体脱氢酶脱氢酶ii型型17b17b羟基甾体羟基甾体脱氢酶脱氢酶iiii型硫酸酯酶硫酸酯酶3ohoh雌二醇雌二醇雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯33ohoh硫酸硫酸替勃龙芳香化酶芳香化酶磺基转移酶磺基转移酶雌酮雌酮dd44ererprtrprtr77甲基异炔诺酮甲基异炔诺酮3a3aohoh衍生物衍生物3b3bohoh衍生物衍生物d4d4异异构体硫酸盐硫酸盐形式形式随机对照双盲试验随机对照双盲试验166166名健康绝经后妇女名健康绝经后妇女治疗前和治疗后治疗前和治疗后66个月的乳腺图像由两位个月的乳腺图像由两位放射专家分别读取放射专家分别读取治疗群体治疗群体
何方方,孙爱军,秦明伟 等. 生殖医学杂志 2000, 2
低剂量替勃龙对尿钙排出的作用
何方方,孙爱军,秦明伟 等. 生殖医学杂志 2000, 2
替勃龙对中枢系统的作用
减轻血管舒缩 症状
替勃龙及 其代谢产 物
改善情绪， 健康和认知 功能
显著改善性欲
25 Genazzani, et al. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2006:2(3) 299 –307
利维爱增加绝经后女性 骨密度疗效优于雷洛昔芬
STEP研究显示：
利维爱增加绝经后女性腰椎骨密度疗效优于雷洛昔芬
腰椎骨密度较基线的改变
* **
*P<0.01 **P<0.001
仅供内部使用 Delmas PD, et al. Osteoporos Int 2008;19:1153–60
低剂量替勃龙对骨密度的作用
骨质疏松和骨折发生情况
约三分之一 50岁以上的中国妇女有脊椎 部位的骨质疏松1,2。 北京50岁以上妇女脊椎骨折的患病率为15% ，随年龄增长而上升3 ：
50-59岁：骨折4.9%，骨质疏松15％ 80岁以上：骨折36.6%，骨质疏松81％
1. Ho et al. Maturitas 1999: 32; 171-8 2. Li NH et al, Chin Med J 2002;115（5）:773-5 3.Xu L, et al. J Bone Mineral Res 2000: 15; 2019-25
替勃龙（利维爱） 在绝经后激素补充治疗中的 应用
第三军医大学 西南医院
更年期（climacteric period）是指妇女由性成 熟期逐渐进入老年期的过度阶段，国内外比较公 认的更年期自40岁开始，通常女性更年期的期限 为20年，包括绝经前期（premenopause）、绝经 期（menopause）和绝经后期（postmenopause） 世界卫生组织人类生殖特别规划委员会建议采用 概念明确的“围绝经期perimenopause”，即指40 岁后月经开始改变至持续停经后12个月内。由于 围绝经期未包含绝经1年后至老年期这个阶段，所 以有学者建议将“更年期”划分为围绝经期、绝 经后和老年期。在亚太地区将60岁作为老年期的 划分标准，标志着卵巢功能进一步衰退、老化
替勃龙对神经内分泌功能的影响β-内啡肽
平均 b-内啡肽 (fmol/ml)
16 16
替勃龙(n = 16) 安慰剂 (n = 14)
**
12 12
*
*
8
8
4
4
0 绝经前 绝经后
0 治疗前 1 2 6 月
治疗时间（月）
*p < 0.05; **p < 0.001
Genazzani et al., Maturitas 1987
Ying Li, Qi Yu, Liangkun Ma, et al. Prevalence of depression and anxiety symptoms and their influence factors during menopausal transition and postmenopause in Beijing city. Maturitas 61 (2008) 238 –242
替勃龙对神经内分泌功能的影响 －别孕烯醇酮
别孕烯醇酮激活γ－氨基丁酸A（GABAA）受体， 调节压力、情绪和行为，具有抗焦虑、镇静和抗 癫痫的作用 卵巢切除后，血清和CNS系统的别孕烯醇酮的水平 显著降低 替勃龙诱导卵巢切除大鼠CNS的别孕烯醇酮的显著 增加，尤其在前沿、顶叶、海马和下丘脑
Majewska MD. Prog Neurobiol, 38:379–95. Genazzani AR,et al. Eur J Endocrinol, 133:375–80. 28 Genazzani, et al. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2006:2(3) 299 –307
绝经与心血管疾病
绝经前女性CHD（冠心病）发病率为男性的 1/10～3/10 绝经后的妇女，年龄每增加10岁，CAD的死 亡率则增加7倍 北京地区35-74岁男性年平均冠心病死亡率 为90.1/10万，女性死亡率为53.9/10万， 而64岁以上女性逐渐与男性死亡率一致
Chin J Cardiol. 2000; 28:14-17
替勃龙与血管舒缩症状
能明显缓解血管收缩症状 替勃龙与E2/NETA（低剂量连续联合雌激素 加醋酸炔诺酮）的疗效相似，均明显优于 安慰剂
Kenemans P, Bundred NJ, Foidart JM, et al. Lancet Oncol 2009;10:135–46 Hammar ML, van de Weijer P, Franke HR, et al. Br J Obstet Gynaecol 2007;114:1522–9
提 纲
绝经相关治疗的目的和意义 中国妇女绝经相关症状的特点 激素补充治疗的效果 各地区和中国HRT的使用情况 合理使用HRT，减少风险
围绝经期卵泡数量急剧减少
Burger HG. Medicin 2006;34(1): 27-30
“围绝经期 应该被看成是一种激素缺乏状态”
140 130 120 100 80 60 40 20 44 46 48 50 52 54 56 58 60
发生时间
绝 经
绝经症状 阴道萎缩 皮肤萎缩 泌尿生殖道症状 骨质疏松
动脉粥样硬化
40 45 岁 50 55 潜伏期 60 65 显示症状 70
Van Keep, 1973
雌激素缺乏引起的改变
泌尿生殖道萎缩性改变
大小阴唇萎缩，阴道口缩小 阴道粘膜变薄 阴道皱襞减少 阴道变窄 尿道肉阜 膀胱尿道粘膜变薄
腰 椎
6.6 5.7 4.9 3.7 1.4 Tibolone Placebo
1
0.8
0.9
Year 1
Year 2
Year 3
Year 4
(P<0.001) at each year
20 Cummings SR et al. N Engl J Med 2008；359：697 －708
替勃龙预防骨质疏松研究
近年雌激素补充治疗概念与方法的变迁
20世纪30年代, 人工合成的雌激素补充治疗(ERT) 70年代中期，雌、孕激素的联合补充称为（HRT） Heart and estrogen /progesterone replacement study(HERS) 历时7年,其研究对象为患有冠心病的老年妇 女,结果表明, HRT未能改善冠心病的复发率和死亡率,也 未能减少中风的发生率。 对于较为年轻的健康人群, ERT/HRT的效果又如何？ Women’s health initiative (WHI、美国妇女健康倡议 项目) 便是针对这一问题而设计的。与人们的预期相反, HRT组和对照组经过5.2年的比较,心血管病的发病率发生 了增加，而非下降(表) 。 近10余年临床研究，HRT 可有效预防骨质疏松的绝经后妇 女发生临床椎体和非椎体骨折,增加各部位的BMD。
LIFT研究：替勃龙对骨密度的影响
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 0 -1 -2 -3 -4 -5
髋 骨
3.3 2.4 0.4 Year 1
% Change
% Change
3.2
2.8 Tibolone Placebo
0 year 2
-0.6 Year 3
-0.9 Year 4
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 0 -1 -2 -3 -4 -5
骨质疏松和骨折 血脂升高和心脑血管疾病 老年痴呆
World Health Organization. Research on the menopause in the 1990s: report of the WHO scientific group. Geneva: WHO technical report series 866;1996
安全性
(1) 实施性激素补充疗法之前必须全面了解患者 的病史、家族史、生理及心理健康状况、患者的 要求等。 (2) 使用性激素补充疗法前应 常规测定血压、肝肾功能、血糖及血脂; 乳腺检查: 触诊、B超或X线检查; 妇科检查:子宫颈防癌涂片检查及子宫内膜厚度, 如厚度>4mm, 必要时行内膜活检。 (3) 长期服用者应每0.5～1.0年复查上述检查, 并评价有无新生疾病、副作用及阴道出血情况, 以评价能否继续使用该疗法或调整方案。
β-内啡肽的作用
β-内啡肽水平被认为是神经内分泌功能的标志 手术或自然绝经后妇女血浆β-内啡肽水平降低 β-内啡肽水平降低被认为对潮热、盗汗的发生起 作用 β-内啡肽水平降低与更年期妇女情绪、行为、偏 头痛等发病相关
26 Genazzani, et al. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2006:2(3) 299–307
在有或无骨质疏松的妇女中，替勃龙（1.25mg或 2.5mg）都能明显提高腰椎和髋关节骨密度，降低 骨折发生风险 在伴有骨质疏松的年长妇女（平均年龄为66岁） 中，替勃龙（1.25mg/d）能比雷洛昔芬更有效地 增加骨密度
Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, et al. N Engl J Med 2008;359:697–708
亚洲妇女的绝经症状
西方国家：血管舒缩症状（如潮热和盗汗）是最 为常见的症状 亚洲国家：身体或关节痛最常见（88%），就诊的 最主要原因为失眠（42%）
围绝经期抑郁症状发生率23.8％
940 , 76.2%
无抑郁 轻度抑郁 中度抑郁 重度抑郁
9 , 0.8% 68 , 5.5% 216 , 17.5%
雌酮 绝经后期 雌二醇 围绝经期 FSH (pg/ml) (ng/ml)
32 28 24 20 16 12 8 4
FSH, 雌二醇+雌酮不同年龄的变化 (n=257)
Kim W. Endocninolgy of menopause Editor Ratnam SS, Campana A. Medical Forum Intermational(1998) 33-36 Klinga K et al. Matioitas 4 (1982) 9-17 Notelovitz M. Gynecol Endocrinol 12 (1998) 249-258