化学制药工艺学萘普生生产工艺原理

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二、（±）-萘普生的拆分
1、有择结晶法
（±）-萘普生乙酯饱和溶液
加入纯的右旋单旋体（晶种）
降温析晶（收率63%，光学纯度大于98%）
评价：本法操作简单，但是经过酯化、析晶、重结晶、水解四步操作，总 收率较低。
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3、腈醇法
评价：11-8的酮基与氰醇之间存在可逆平衡，收率较低。同时，氰化钠剧毒！！
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4、二氯卡宾法
评价：所用原料较便宜。但是二氯卡宾中间体活性高，副反应不可避免。
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5、羰基加成法
评价：本法试剂消耗少，反应步骤也少，原子经济性好！！
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可能的副产物分析：
因为1位电子云密度较高，反应中极化的氯分子首先进攻1位碳。
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二、1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制备
评价：此法在1位上引入封闭基团氯原子，丙酰基只能引入到6位，高收率生成 6位丙酰化产物。
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内容
目录
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1、概述
2、合成路线及其选择
3、生产工艺原理及其过程 4、原辅材料的制备、综合利 用与三废治理
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第一节 概 述
一、萘普生简介
为芳基丙酸类非甾体消炎镇痛药 具有明显抑制前列腺素合成的作用。
具有较强的抗炎、抗风湿、解热镇痛作用。
萘普生由美国Syntex公司开发，1976年在美国上市，1994年被美国FDA批准进入 非处方药行列（商品名：Aleve），与阿司匹林、扑热息痛、布洛芬并列成为世界 消炎镇痛药市场的主要品种。
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五、（±）-萘普生的制备
1、工艺原 理
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反应机理分析：
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2、反应条件及影响因素
（1）重排反应必须在无水条件下进行
（2）催化剂对重排反应的影响
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（3）离去基团对反应的影响
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（二）以6-甲氧基-2-丙酰萘为原料的合成路线
1、直接重排法
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讨论：反应机理如何分析？？
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首先发生的是alfa-乙酰氧基化 ,然后是芳基1,2-shift.
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2、a-卤代丙酰萘重排法
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2、直接羧烷基化法
评价：本法路线简捷，但具有萘环傅克反应的通病，位置异构体难以避免。
防止异构体产生的办法？？
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小结：
萘普生的合成线路较多，各种方法均各有优缺点。 目前，国内多以Darzens 法和α-卤代丙酰萘1,2-芳基 重排法组织生产。
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二、芳基酸类非甾体抗炎药的发展
1、芳基乙酸类药物
作用于COX，抑制前列腺素的合成 作用强，中枢副作用大
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2、芳基丙酸类药物
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目录
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内容
1、概述
2、合成路线及其选择
3、生产工艺原理及其过程 4、原辅材料的制备、综合利 用与三废治理
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反应机理分析
讨论：可能的副产物有哪些？？
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副产物分析：
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四、11-13的制备
1、工艺原理
讨论：反应机理如何分析？？
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2、反应条件及其影响因素
本反应为可逆反应，如何提高缩酮的收率？？
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（二）反应条件及影响因素
1、反应必须在无水条件下进行？？
2、本反应选择硝基苯作为溶剂，反应效果好， 并且有利于萘环6位酰化产物的形成？？
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三、2-溴-1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的 制备
1、工艺原理
讨论：反应机理如何分析？？
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（二）反应条件及其影响因素
1、拆分剂
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2 溶剂
拆分溶剂用甲醇较好，所得非对映体质量好。如用乙醇产品质量少， 且溶剂消耗大。
3、消旋方法（副产物的回收）
（-）萘普生在适当的溶剂中加热回流可发生消旋，变成混旋体。 常用的溶剂有DMF、DMSO、二甲基乙酰胺、氢氧化钠水溶液。
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目录
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内容
1、概述
2、合成路线及其选择
3、生产工艺原理及其过程 4、原辅材料的制备、综合利 用与三废治理
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第三节 生产工艺原理及其过程
一、1-氯-2-甲氧基萘的制备
讨论：反应机理如何分析？？反应中可能的副产物有哪些？？
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工艺路线评价
优点：原料易得，收率较高，成本较低，各步反应的工艺条件 要求不高，易于工业化。
缺点：制备11-8反应收率偏低，副反应也较难控制， 所用溶剂毒性大。
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评价：原料易得，但步骤长，反应操作繁琐 收率较低。
（±）-萘普生
加入光学拆分剂（手性有机含氮碱）
两种非对映体盐
利用溶解度之差进行分离
得到左旋体和右旋体
评价：本法用于萘普生的拆分操作方便易于控制，工业上常用葡辛胺为拆分剂。
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三、萘普生的不对称合成
1、分子内的不对称诱导合成
评价：L-酒石酸酯价廉易得 各步反应条件温和，产率高 而且光学收率也很高。 国外已应用于工业生产。
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第二节 合成路线及其选择
一、（±）-萘普生的合成路线 （一）以6-甲氧基-2-乙酰萘为原料的合成路线
1、Darens反应合成法
讨论1：反应如何分析？？
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反应机理分析
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反应机理分析
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讨论2：在制备11-8时，可能有哪些副产物？？如 何避免？？
在Lewis酸催化下经1,2-芳基重排得到萘普生甲酯。
评价：本工艺原料易得，收率高，产品质量好，成本低 国内已经成功应用于生产。
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（三）以6-甲氧基-2-溴苯为原料的合成路线
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（四）以2-甲氧基萘为原料的合成路线 1、氯甲基化法
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2、不对称催化合成
（1）不对称氢化
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（2）不对称的甲酰化
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小结：
目前应用不对称催化反应工业生产萘普生的制药公司不多， 但是不对称催化反应具有路线短、成本低、产物光学纯度高、 环保问题易解决等优点。 因此，无论从经济效益，还是从环境保护来看，这种技术是生产萘普生 的最佳选择
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Thank You！
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谢谢您的欣赏。
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化学制药工艺
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1、使用毒性大的硝基苯为溶剂，使用乙酸酐或乙酰氯进行乙酰化收率有所提高。
2、在萘环的1位先引入保护基（磺酸基、卤素）后，再乙酰化， 可大幅度提高收率。
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讨论3：Darzens缩水甘油酸酯水解脱羧制备6-甲 氧基-2-萘丙醛时，常会有11-8副产物生成。
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目录
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内容
1、概述
2、合成路线及其选择
3、生产工艺原理及其过程 4、原辅材料的制备、综合利 用与三废治理
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第四节 原辅材料的制备、综合利用与三废治理
1、拆分剂葡辛胺的制备
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2、综合利用与三废治理
（1）柱前衍生化——色谱分离
（2）手性固定相柱色谱分离——直接分离
评价：色谱分离法具有快速、准确、灵敏度高的特点。 但是需要特定设备条件，且常需用手性试剂衍生化或用价格 昂贵的手性固定相柱，有一定的局限性。因此，常用于常规或者生物 样品的分析和小规模制备。
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4、非对映异构体结晶拆分法
（5）芳基迁移对反应的影响
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1,2-芳基重排反应属于亲核重排反应，芳基的亲核能力越大， 越易迁移，重排收率较高。
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六、萘普生的制备
(dl)-A + (l)-B
(d)-A-(l)-B + (l)-A-(l)-B
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本品有抗炎、解热、镇痛作用为 PG合成酶抑制剂。口服吸 收迅速而完全，1次给药后 2～4小时血浆浓度达峰值，在血 中99％以上与血浆蛋白结合，t1/2为13～14小时。约95％ 自尿中以原形及代谢产物排出。对于类风湿性关节炎、骨关 节炎、强直性脊椎炎、痛风、运动系统(如关节、肌肉及腱) 的慢性变性疾病及轻、中度疼痛如痛经等，均有肯定疗效。 中等度疼痛可于服药后1小时缓解，镇痛作用可持续7小时以 上。对于风湿性关节炎及骨关节炎的疗效，类似阿司匹林。 对因贫血、胃肠系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲 哚美辛等消炎镇痛药的病人，用本药常可获满意效果。
在2-卤代缩酮的重排反应中，不同的卤素离去基的活性是： I > Br > Cl
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离去基团活性越高，越有利于芳基迁移。同时， 催化剂能强化离去基的吸电子效应。
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（4）缩酮结构对反应的影响
将酮基中的SP2杂化碳原子转化为易于重排的SP3杂化碳原子！！ 讨论：重排反应中有哪些副产物存在？？
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副产物分析：
讨论：如何避免上述副产物的产生？？
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如果将缩酮做成环状化合物，然后作为重排的底物， 重排只得到苯基迁移的产物，反应收率很高？？
由六元环向七元环的扩环，这对烷氧基迁移是不利的过程。
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2、生物酶法
利用生物酶对光学异构体具有选择性的酶解作用，使消旋体中一个光学异构体 优先酶解，另一个因难酶解而被保留，进而达到分离。
评价：本法立体选择性强，条件温和，拆分率高，具有广泛的应用前景。 但能否用于工业化生产，主要取决于酶的成本及其回收利用。
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3、色谱分离法