多发性硬化症中的表观遗传学调控研究进展

控 ｍ ｉ Ｒ Ｎ Ａ是在 真核生物中具 有转录后调控功能 的 内源性 非 编 码 Ｒ Ｎ Ａ。ｍ ｉ Ｒ Ｎ Ａ 主 要 通 过 与 靶 基 因
ｍＲ Ｎ Ａ结 合 发 挥 调 控 作 用 。其 与靶 ｍ Ｒ Ｎ Ａ 不 完 全 配对 时抑制 翻译 ， 而 在完 全配 对 时即可 形成 Ｒ Ｎ Ａ诱 导 的沉默 复 合 物 （ Ｒ Ｉ Ｓ Ｃ） 导致靶 ｍ Ｒ Ｎ Ａ被切割 ， 降 解 。 目前 ｍ ｉ Ｒ Ｎ Ａ在 ＭＳ中的调 控 机制 虽 然 未 完 全 明确 ， 但 是 各类 研究 数 据 均显 示 炎 症组 织 中 ｍｉ Ｒ Ｎ Ａ 的表 达水平 确 实 与炎 症 反应 程 度 存 在 一 定 的联 系 ， 在２ ０例 ＭＳ患 者 脑组 织 活检 标 本 中 ， ｍｉ Ｒ － １ ５ ５ 、 ｍｉ Ｒ 一 ３ ４ Ａ和 ｍ ｉ Ｒ 一 ３ ２ ６分 子在 活性 脱髓 鞘病 变患 者 中表 达 大 幅上调 ｊ ， 这 ３类 ｍ ｉ Ｒ Ｎ Ａ分 子 可 以靶 向抑 制细 胞
续的实验陛自身免疫性脑脊髓炎 （ ｅ ｘ ｐ ｅ ｒ ｉ ｍ ｅ ｎ ｔ ａ ｌ ａ ｕ ｔ ｏ — ｉ ｍ ｍｕ ｎ ｅ ｅ ｎ ｃ ｅ ｐ ｈ ａ ｌ ｏ ｍ ｙ ｅ ｌ ｉ ｔ ｉ ｓ ，Ｅ Ａ Ｅ） 中 同样发 现 ｍ ｉ Ｒ －
３ ２ ６表 达上 调 ； 此外 ， 诱生 Ｅ Ａ Ｅ之 前 加 入 一 种 抗 性
多发性 硬 化 症 是 一 种 累及 中枢 神经 系统 （ ｃ ｅ ｎ ． ｔ ｒ ａ ｌ ｎ ｅ ｌ ＇ ｖ ｏ ｕ ｓ ｓ ｙ ｓ ｔ ｅ ｍ， Ｃ Ｎ Ｓ ） 的慢 性 炎 症 及 神 经 退 行 性 疾病 ， 是一 种 以 中枢 神 经 系统 白质脱 髓 鞘 病 变 为 主 的 自身免疫 性 疾病 ， 其发 病 机制 目前 仍 未 知 。遗 传 因素 在 ＭＳ发 病 中有 一 定 的作 用 ， 可 能 导 致 了不 同 研究 发 现 ， ＭＳ患者发 病 以及复 发期 间 的外 周 血 中 白细 胞 的 ｍ ｉ Ｒ 一 １ ５ ５与 ｍ ｉ Ｒ ． ３ ２ ６呈 上 调状 态 ， 在 后
两类 ｍ ｉ Ｒ Ｎ Ａ的表达下调可能降低其抑 制 Ｔ Ｈ １ ７细 胞 分化 的能 力 ， 从 而 导致 相关炎 症反 应 。除此 之外 ，
制很有可能也参与 了Ｍ Ｓ 疾病免疫调节， 炎症反应 以及少突胶质细胞 的分化调节。本文就相关研 究进展进行综述 ， 以期为 Ｍ Ｓ的病理生理学机制的认识提供 一定的参考资料。 关键 词 多发性硬 化 症 ； 少 突胶 质细 胞 ； 髓 鞘形 成 ； 表 观 遗传调 控 中图分类 号 Ｒ ７ ４ ４
个体间的易感性差异 ， 但并不能完全解释 Ｍ Ｓ 相关 的遗传特性以及遗传方式 Ｊ ， 除遗传 因素外 ， Ｍ ｓ 疾 病 易感 性 在 很 大 程 度 上 受 到 环 境 因 素 的 调 节 ］ 。
越 来越 多 的文献 表 明 ， 环 境 因素 很 有 可 能 通 过表 观
寡核苷酸沉 默 ｍ ｉ Ｒ ． １ ５ ５的表达后 ， ｍ ｉ Ｒ 一 １ ５ ５缺 陷小 鼠相 较野 生 型小 鼠炎 症 损伤有 所减 轻 。各类 试验 数
调控机制影响 Ｍ Ｓ的发病 ， 其中 Ｄ Ｎ Ａ 甲基化 、 组蛋 白修 饰 和 ｍ ｉ Ｒ Ｎ Ａ导 致 的转 录后 基 因沉 默 等 在 促 进 髓 鞘发育 和再 生 中具 有重要 意 性硬 化症 中免 疫 系统 的表观 遗传调 控
（ 一） ｍ ｉ Ｒ Ｎ Ａ对 于 ＭＳ病 变 区域 炎 症 反 应 的调
据均 反 映出 ｍ ｉ Ｒ 一 １ ５ ５与 ｍ ｉ Ｒ ． ３ ２ ６表 达缺 陷的小 鼠呈 现 出更 高 的 炎 症 耐 受 性 。 这 一 现 象 可 能 是 由 于 包括 Ｔ Ｈ１ ７细胞 的 形 成 受 阻所 导 致 ， 其 中， ｍ ｉ Ｒ － ３ ２ ６ 的过 度表 达很 有可 能降低 Ｃ — ｅ ｔ ｓ 一 １ 转 录 因子 （ 原 癌 基 因产 物 Ｐ ５ ４ ） 对Ｔ Ｈ１ ７分 化 的抑 制作 用 Ｊ ， 由此 所 导 致 的促 炎 性 细 胞 因 子 Ｉ Ｌ 一 １ ７的 表 达 上 调 与 ＭＳ和 Ｅ Ａ Ｅ的炎性损 伤密 切相 关 ¨ 。 除此 之 外 ， ｍｉ Ｒ Ｎ Ａ表 达 的下 调 同样 可 能造 成 相 关 的炎 症损 伤 ， 另 一项 调 查 发 现 ， 与３ ７名 健康 对 照 相 比， ｍｉ Ｒ 一 １ ７和 ｍｉ Ｒ 一 ２ ０ ａ分 子在 ５ ９例 ＭＳ患 者 （ 其 中有 １ ８名 Ｐ Ｐ ＭＳ患 者 ， １ ７名 Ｓ Ｐ ＭＳ患 者 和 ２ ４位 Ｒ Ｒ ＭＳ患者 ） 中表达 均被 抑制 。在 ＭＳ患者 中 ， 这
生理科学进展 ２ ０ １ ６年 第 ４ ７卷 第 ６期
多发 性 硬 化 症 中 的表 观 遗 传 学调 控 研 究 进 展 米
郑 杰 黄 南昕 肖 岚 ＇
（ 第三军 医大学 学员旅 十一营； 组胚教研 室 ， 重庆 ４ ０ ０ ０ ３ ８ ）
摘 要 多发性硬 化 症 （ ｍ ｕ ｌ ｔ ｉ ｐ ｌ ｅ ｓ ｃ ｌ ｅ ｒ ｏ ｓ ｉ ｓ ， ＭＳ ） 是 一 类 自身 免 疫 障 碍 导 致 的 中枢 神 经 系统 脱 髓 鞘 疾 病 。抑制 免疫 异 常导致 的炎 症反应 ， 以及 促进 髓 鞘形 成 细 胞—— 少 突 胶 质细 胞 的成 熟分 化 是 防 治 ＭＳ的 重要 治疗策 略 ， 这 有赖 于对 相关调 控机 制 的深 入 了解 。近 年 来 的研 究发现 ， 个 体 除受 到先 天 遗传 因素 影响 外 ， Ｄ Ｎ Ａ 甲基 化 、 组 蛋 白修 饰 、 微小 Ｒ Ｎ Ａ（ ｍ ｉ Ｒ Ｎ Ａ） 以及 染 色质 重 塑 等表 观 遗 传 学机