帕金森病非运动症状诊治进展

临床综述：帕金森病非运动症状诊治进展
一例帕金森病患者的自白：“我得了帕金森病。

我希望医生治疗这些最困扰我的症状：睡眠障碍、疼痛，然后才是运动障碍”。

1817年James Parkinson 医生首次认识到帕金森病（PD）的重要性，并强调了需关注其主要的非运动症状，如睡眠障碍、自主神经功能障碍、认知及精神神经症状等。

然而，150多年后的今天，我们才真正开始关注非运动症状负担对帕金森病患者及其看护者生活的影响。

近期PractNeurol杂志发表了一篇综述，详细叙述了帕金森病非运动症状的表现，探讨其可能的病理生理机制，并提出了基于非运动症状新的分类，总结了目前常用和正在研究中的治疗方法。

一、现有问题
1.临床医生通常会忽视PD非运动症状，而且对于一些主要症状如抑郁、焦虑、疲劳以及睡眠障碍等也没有足够的研究；
2.非运动症状及其治疗是PD领域内一个重要的未被满足的需求，临床医生本身也没有意识到这些症状需要治疗；
3.即使是作为首发症状，非运动症状也很常见，而且在“运动性”PD发病初期就应意识到非运动症状的重要性；
4.许多未识别的非运动症状具有非常重要的诊疗及社会意义，因为大部分非运动症状是可治疗的。

二、非运动症状的病理生理学机制
对于PD的黑质纹状体多巴胺能障碍，一种病理过程远远不能解释其所有。

Jellinger教授指出，帕金森病不应该仅仅只被认为是一种由锥体外系症状导致的复杂性运动障碍性疾病，而应该作为一种进行性多系统疾病——或者更准确的说，应该是多器官疾病来看待，其伴有各种复杂的神经系统和非运动性症状。

以Braak理论为首的许多研究表明，非多巴胺能病理过程是PD非运动症状出现的关键，许多是在PD运动症状出现之前就出现的。

三、PD非运动症状包括哪些？
Parkinson医生在其论文中提到的非运动症状包括睡眠障碍、便秘，构音障碍、言语障碍、流涎、尿失禁以及持续性失眠伴轻度谵妄。

1.分类
PD广泛性病理损害使得其症状表现十分宽泛：从胃肠道到睡眠障碍，从认知功能障碍到淡漠和抑郁；此外，有些症状与药物治疗相关。

因此，很难将所有的非运动症状均纳入一个单一的分类标准中。

因此，建议对非运动症状分类如下：
1）与疾病过程或病理生理相关
——多巴胺能起源
——非多巴胺能起源
2）与部分非运动起源相关（通常是与脑干自主神经损害相关，比如便秘或复视）
3）与非运动波动相关（认知、自主神经或感觉症状）
——波动性
——持续性
4）与PD药物治疗相关
——特异性症状（比如幻觉、谵妄）
——综合征—冲动控制障碍、多巴胺受体激动剂撤药综合征、帕金森锥体外系综合征（温度调节障碍、谵妄）
5）可能由遗传决定
——葡萄脑苷脂酶突变导致的痴呆
——富含亮氨酸重复序列激酶-2突变导致的抑郁和睡眠障碍
其中一些症状可能会重合：比如幻觉是疾病晚期出现的症状，或者是PD非运动症状波动的一种。

悉尼一项多中心报告显示，有些非运动症状主要是在PD早期，甚至是“运动前期”出现的，而其他一些症状是在疾病整个时期都存在的（疼痛、疲劳），还有一些症状是在疾病晚期出现（痴呆、淡漠、自主神经功能障碍）。

PD可分为临床前期（通过分子或影像学标志物来确定）、运动症状前期（出现非运动症状，表2）以及运动症状期，即“浮在水面之上的冰山一角”。

关键是建立可靠的生物标志物以及定义运动前期非运动症状的特异性预测值。

表2. PD运动症状前期非运动症状
嗅觉减退（通常出现在晚发型和散发型中） 发生PD的风险增加10倍；如果伴有DAT扫描异常，在4年内43%的患者会发展成为运动型PD
快速眼动期睡眠障碍 5年内出现突触核蛋白病变的风险为25%-40%；10年内出现突触
核蛋白病变的风险为40%-65%
便秘 PD发生风险增加2.7-4.5倍
抑郁 PD发生风险增加2.4倍
日间睡眠过多 PD发生风险增加3.3倍
疲劳 作为运动症状发生前的症状，发生率为45%
疼痛（通常为单侧，运
动受累侧肢体出现）
PD发生风险增加34%
勃起功能障碍 PD发生风险增加3.8倍
2.亚型
PD患者的临床亚型分类十分重要（尽管有一些人反对），亚型分类可更清晰的定义PD临床症状，并且更好地界定临床研究患者的纳入标准；同时其对理解PD潜在的病理生理学过程的异质性也是十分有意义的。

PD的运动亚型包括：震颤为主型、强直为主型、姿势不稳及步态障碍型、混合型。

基于PD 运动评分和非运动评分的基础上，提出了PD非运动症状的分类，包括非运动症状负担的五个级别（详见总结2），以及非运动症状亚型分类。

3.PD非运动症状波动
除了运动症状波动，PD患者也会经历“非运动症状波动”，通常会与运动症状波动同时出现。

有一些非运动症状会在“关”期加重，而有些则只会在“关”期出现。

在”关”期加重的非运动症状包括：疲劳、抑郁、焦虑、内心的不安感、注意力受损；只在“关”期出现的非运动症状包括：疲劳、抑郁、焦虑、注意力受损、内心的不安感
四、生物标志物
德国一项研究显示：采用临床评估工具，包括NMSQuest以及已经验证过的床旁自主神经功能评估量表（SCOPA-自主神经功能），结合嗅觉检测等实验室检查，可作为PD生物学标志物，其敏感度和特异度均超过90%。

表4. 在早期PD诊断中报道的可能的生物标志物
生化学/组织病理学标志物
直结肠活检：磷酸化的α突触核蛋白阳性路易体神经突起；α突触核蛋白阳性神经纤维（图1）
皮肤活检：α突触核蛋白聚集
胃肠道活检：磷酸化的α突触核蛋白阳性路易体神经突起
低尿酸
低密度脂蛋白/血清胆固醇
遗传学标志物
富含亮氨酸重复激酶2基因突变（G2019S）
葡萄脑苷脂酶基因突变
影像学标志物
经颅超声
DAT扫描
以上两者可用于临床出现嗅觉减退或REM睡眠行为障碍时使用
临床标志物结合影像学检查
NMSQuest,SCOPA-AUT,嗅觉测试（图2）以及经颅超声，作为PD标志物应用敏感性为95.8%
一些可能的生物标志物测试以及试剂盒详见图1和图2。

图1. (A) 显示10例未治疗的PD患者；(A,B)所有患者α 突触核蛋白以及3-硝基-酪氨酸（线粒体应激的一种标志物）染色阳性 ；(E,F)对照者染色阴性 。

图2. 宾夕法尼亚大学研制的临床嗅觉检测工具
临床场景：临床上对非运动症状忽视情况的可能解决方案
首先，类似于NMSQuest等临床评估工具并不占用临床交流的时间，患者可以自行完成这些评估，并且帮助他们直接与专科医护人员进行咨询。

然后临床医生对非运动症状负担评级可实现量化（详见总结2）。

总结2. 采用NMSS以及NMSQ量表（Kings ISCIII分级）对PD患者非运动症状负担进行分级
采用NMSQuest进行的Kings ISCIII分级（基于患者回答基础上，医疗人员进行分级）
0级NMSQ ——0分，无非运动症状
1级 NMSQ——1-5分，轻度
2级NMSQ——6-12分，中度
3级NMSQ——13-20分，重度
4级 NMSQ——21-30分，极重度
通过NMSS进行分级（可用于临床型研究或试验型研究）
非运动症状负担0级 NMSS——0分
非运动症状负担1级 NMSS——1-20分
非运动症状负担2级 NMSS——21-40分
非运动症状负担3级 NMSS——41-70分
非运动症状负担4级 NMSS——≥71分
患者通常会被问及令其困扰的最常见症状。

这些症状会得到药物、专科医生、神经心理科或神经精神科相关治疗（图3）。

图3. 推荐临床NMS治疗流程
一份有关非运动症状评分的文件可有助于描述症状进展情况。

医药公司也相继开发了不同的患者自评工具，比如帕金森病健康地图，但其尚未在PD患者中进行验证。

图4展示了临床工作中使用这些工具的重要性。

两例新诊断未治疗的PD患者完成了NMSQuest问卷（图4A，B），且两例患者运动残障的严重程度相似。

图4. （A）非运动症状（NMS）问卷，未服药患者，H-Y分期为1期，5/30
图4. （B）NMS问卷，未服药患者，H-Y分期为1期，19/30
第一例患者仅报告了5种非运动症状，最主要是夜间流涎增加、尿急、不能解释的疼痛和眩晕。

第二例患者报告了更多的非运动症状（19项），包括：睡眠相关问题、流涎增加以及其他自主神经症状。

两例患者针对其不同的非运动症状需采用不同的治疗方法，并同时对运动症状进行干预。

采用患者自评NMSQuest问卷进行简单的分级可将患者非运动症状负担分为1-4级（被称为Kings-ISCIII 分级）。

NMSS量表主要用于临床研究和试验。

NMSQ对非运动症状负担的分级会影响到初级医疗中患者的筛查和治疗。

比如，图4B中的患者，H-Y分期为1期，NMSQ 分级为4级；与A患者相比，应该进行更加积极的转诊治疗。

五、治疗
目前针对PD非运动症状有不同的治疗方法，但是很少有一级证据研究支持任何特异性的治疗。

1.药物治疗
近期一项随机双盲安慰剂对照研究为帕罗西汀和文拉法辛缓释剂有效治疗PD患者抑郁症状提供了I级证据。

而且已有少量临床研究是针对PD核心非运动症状的治疗，比如疼痛（奥施康定和纳洛酮PANDA研究）以及日间睡眠过多（咖啡因、pitolisant、腺苷受体激动剂）等。

一些针对新型非多巴胺能靶点的非多巴胺能药物相关研究已经开始致力于PD运动症状（主要是异动症）以及非运动症状（日间睡眠过多、疼痛、便秘、抑郁和认知）的治疗，详见表5；目前这些药物仍处于研究中。

表5. 对某些非运动症状推荐的治疗方法
非运动症状 常用治疗方法（可能基于随机对照临
床研究） 研究中的治疗方法（基于开放或观察性研究）
睡眠障碍
1）夜间睡眠过多
2）失眠
3）REM睡眠行为障碍 1）改善睡眠习惯（规律日间锻炼，避
免晚上服用刺激性食物，夜间睡眠时
间规律）;莫菲达尼（主观改善）
2）睡眠习惯；短效苯二氮卓类药物；
非苯二氮卓类安眠药；佐匹克隆；三
环类抗抑郁药物；阿米替林
3）应该在安全的环境中入睡（移除所
有尖锐或可能导致伤害性的物体）；
氯硝西泮（通常作为一线药物使用）；
褪黑激素；普拉克索联合氯硝西泮
1）咖啡因摄入（数据矛盾）；
羟丁酸钠（夜间服，在专科
医生监督下使用）；选择性
5-羟色胺受体反向激动剂；
Pitolisant (研究中)；腺
苷受体激动剂（准备启动
中）
2）夜间阿朴吗啡输注或罗
替戈汀贴剂治疗（可能在严
重夜间强直，不宁腿综合征
导致的失眠患者中有帮助）
3）长效褪黑激素（正在研
究中）
情绪障碍
1） 抑郁
2）疲劳 3）疼痛 1）普拉克索（MDS推荐）；选择性5-
羟色胺再摄取抑制剂（帕罗西汀，西
酞普兰）；5-羟色胺和去甲肾上腺素
再摄取抑制剂（文拉法辛缓释剂）；
三环类抗抑郁药（MDS推荐，去甲替
林，去甲丙咪嗪）；意识到与情绪障
碍相关的非运动症状波动
2）哌甲酯（AAN推荐，尽管存在相当
大的副作用）
3）对于非运动症状波动相关的疼痛，
比如关期肌张力障碍性疼痛，除了止
疼药和多巴胺能药物外无特异性推
荐；巴氯芬（由强直导致的肌肉疼痛，
经验性证据）；阿片类药物（曲马多）
1）如果作为非运动症状波
动的一部分：长效多巴胺受
体激动剂研究；输注疗法
（包括阿朴吗啡输注和左
旋多巴持续输注）
2）莫达菲尼（证据级别较
弱）
3）中枢性疼痛：奥斯康定
和纳洛酮（PANDA研究，随
机安慰剂对照研究，已完
成）
认知功能
1）痴呆
2）精神症状（幻觉/妄想） 1） 卡巴拉汀（MDS推荐，口服或贴
剂）；多奈哌齐
2）喹硫平（通常为一线用药，基于临
床经验用药，尽管不能证实研究数
据）；氯氮平（MDS推荐，需要特别
监测血常规和粒细胞减少症）；排除
可能诱发精神症状的合并系统性感染
或疾病
1）美金刚；加兰他敏
2）匹莫范色林（5-羟色胺
2A受体反向激动剂，在临
床研究中）
自主神经功能障碍
1） 流涎过多
2）便秘
3）膀胱功能障碍（尿急，夜尿）
4）勃起功能障碍
5）体位性低血压 1）口服阿托品滴剂（2-3次/天）；
肉毒毒素A和B腮腺和下颌下腺注射
（在有经验的专科医生监督下使用，
AAN和MDS推荐）
2）饮食和生活方式建议：富含纤维饮
食；保证充足水分摄入；药物治疗：
聚乙二醇（AAN和MDS推荐）；乳糖；
番泻叶；避免使用导致便秘的阿片类
药物
3）抗胆碱能类药物（在幻觉和认知功
能障碍患者中谨慎使用）：奥昔布宁；
托特罗定；去氨加压素喷雾治疗令人
困扰的夜尿症状（需小心夜间高血压）
4）磷酸二酯酶-5抑制剂（在体位性
低血压患者中谨慎使用）：西地那非
（AAN推荐）；他达纳非
5） 非药物治疗：增加盐和水摄入；
弹力袜；身体对抗性练习；避免脱水
类药物（利尿剂，降压药物）；药物
治疗:氟氢可的松；麻黄素；米多君
1）格隆溴铵短期治疗（MDS
推荐）；乙丙托溴铵喷雾舌
下给药，每天1-2次
2）鲁比前列素：在研究中
3）如果在关期发生：调整
PD治疗药物；锻炼为主的
行为治疗
4）可尝试阿朴吗啡输注治
疗
5）药物治疗：除了氟氢可
的松外联合使用吗丁宁；难
治性体位性低血压尝试
L-DOPS
对于某些非运动症状，比如焦虑、抑郁、疼痛以及疲劳，临床医生应该尽可能地明确这些症状是否是非运动症状波动的一部分。

如果是，这些症状是否是仅仅只出现在“关”期；在明确了上述情况之后，治疗则集中关注如何采用抗帕金森病药物来减少这些“关”期症状，而不是采用抗抑郁或抗焦虑药物。

2.多学科支持
对于许多PD非运动症状，比如流涎过多、疼痛、性功能障碍、冲动控制障碍以及认知功能障碍等，需要多学科团队的共同参与，包括PD专业医生、语言和言语治疗师、心理治疗师、职业治疗师、临床心理学家和神经精神科医生等。

目前越来越多的证据表明，除了药物导致的非运动症状以及本身非运动症状之外，通过治疗PD患者其他方面的合并症，比如高血压、糖尿病、消化性溃疡、小肠细菌过多及骨质疏松等，可以达到PD的彻底性治疗（图5）。

图5. PD患者多种并发症和合并疾病
六、结论及展望
非运动症状的多样性、其对生活质量不同的影响以及可能的进展类型对医护人员来说仍是巨
大挑战，还需要更多的研究来更好地认识临床实践中的非运动症状以及更有效的治疗方法。

未来的生物标志物将更好地定义PD运动症状前阶段、PD临床类型以至特定内表型。

目前PD 临床分类已经开始关注运动症状亚型，以后还会涉及到非运动症状亚型以及可能的特异性治疗。