心肌淀粉样变性的临床病理

心肌淀粉样变性的临床病理
毛歆歆;赵大春;方全;田庄;程中伟;崔全才
【摘要】目的探讨心肌淀粉样变的临床病理特征、诊断及治疗.方法回顾性分析北京协和医院2006年9月至2010年4月63例心肌活检病例,其中17例经病理
组织活检证实为心肌淀粉样变,分析其临床特征、诊断及治疗并复习文献.结果 17
例心肌淀粉样变患者中(1)82.4％发病年龄＞ 40岁,男女比例1∶1；94％ (16/17)
有2个或以上系统受累,3个系统以上受累占52.9％ (9/17)；一般表现乏力者占41％(7/17)、皮肤瘀点瘀斑占23.5％ (4/17).(2)循环系统呈现低血压趋势患者占76.5％；超声心动图检查左室后壁厚(14.6±2.27) mm、室间隔或左室壁厚度＞1.1 mm者
占82.4％ (14/17),82.4％ (14/17)的患者有左室舒张功能受损表现,76.5％ (13/17)的患者发现颗粒样心肌回声增强；心电图异常者占82.4％ (14/17).(3)消化系统症
状达47％ (8/17),舌体肥大者占11.7％ (2/17),肝脏肿大者占17.6％ (3/17).(4) 41.2％ (7/17)的患者表现为肾功能不全.(5) 52.9％ (9/17)的患者血和尿免疫固定
电泳( immunofixation electrophoresis,IFE)发现单克隆免疫球蛋白轻链,其中λ
轻链8例,κ轻链1例.(6) 5.9％ (1/17)患者出现神经系统表现.结论心肌淀粉样变
呈多系统受累,心脏、消化系统、肾脏为常见的靶器官,本病预后不良,早期诊断尤为重要.
【期刊名称】《协和医学杂志》
【年(卷),期】2012(003)001
【总页数】6页(P89-94)
【关键词】心肌淀粉样变;临床特点;诊断;治疗
【作者】毛歆歆;赵大春;方全;田庄;程中伟;崔全才
【作者单位】中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院病理科,北京100730;
中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院病理科,北京100730;中国医学科学
院北京协和医学院北京协和医院心内科,北京100730;中国医学科学院北京协和医
学院北京协和医院心内科,北京100730;中国医学科学院北京协和医学院北京协和
医院心内科,北京100730;中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院病理科,北
京100730
【正文语种】中文
【中图分类】R542.2;R446.8
心肌淀粉样变性 (cardiac amyloidosis)是由异常蛋白沉积于心肌间质，引起以限
制性心肌病为主要表现形式的心脏疾病。

淀粉样蛋白在HE染色时呈粉染物，刚果红染色偏光显微镜下显示苹果绿的双折射。

电镜下，淀粉样纤维呈不分支状，直径7.5～10 nm左右［1-2］。

光镜下观察，淀粉样蛋白在外观上与电镜下观察相同，但实际上淀粉样蛋白有多种不同来源，据此可将淀粉样变性分为AL型淀粉样变性、ATTR型淀粉样变性、老年性淀粉样变性、继发性淀粉样变性等。

早期确诊心肌淀粉样变性至关重要，因为一旦患者出现临床症状，则病情进展迅速且结局很差，出现心力衰竭的患者中位生存期小于6个月，延误诊断、错误诊断均可能使患者错
失最佳治疗时机。

本研究分析北京协和医院病理证实的心肌淀粉样变性患者的临床特征、诊断及治疗，以为临床早期诊断提供依据。

对象和方法
对象
北京协和医院2006年9月至2010年4月共17例患者经病理组织活检证实为心肌淀粉样变，所有患者心肌组织均取自右侧室间隔，取材粒数为2～4粒。

12例患者因主诉心血管系统相关症状、体征而就诊于心内科。

所有患者均排除其他严重心、肝、肾、肺疾病。

临床资料分析
分析17例患者的一般情况、临床症状、体格检查、心电图、心脏彩色多普勒超声等资料。

所有患者均经活检病理检查刚果红染色阳性确诊 (心肌、齿龈、皮肤、骨髓、腹部脂肪、胃肠黏膜)淀粉样变性。

光镜下HE染色淀粉样物质呈粉红色，刚果红染色呈砖红色并在偏光显微镜下呈苹果绿双折射物质时确诊为淀粉样变 (图1～3)。

免疫固定电泳 (immunofixation electrophoresis，IFE)在患者血或尿中可发现单克隆免疫球蛋白轻链。

统计学处理
采用SPSS16.0统计软件，计量资料采用±s表示。

结果
一般情况
图1 光镜下淀粉样物质沉积于心肌间质呈粉红色
图2 刚果红染色淀粉样物质呈砖红色
图3 淀粉样物质在偏光显微镜下呈苹果绿色
17例患者中男性9例，女性8例，男女比例1∶1;年龄25～61岁，平均年龄(47.12±9.347)岁，82.4% (14/17)患者发病年龄＞40岁。

乏力者占41%(7/17)、皮肤瘀点瘀斑占23.5%(4/17)。

心肌光镜检查
17例患者 (100%)均见淡染物质沉着、心肌细胞变性及纤维组织增生;淡染物质为沉积在心肌间质的嗜伊红染、均质性淀粉样变物质，好发于心内膜下及血管周围;
心肌细胞变性表现为心肌细胞肥大、心肌内空泡样变性。

29.4%(5/17)的患者病变弥漫分布于心肌，导致心肌细胞紊乱，其中11.8%(2/17)出现心肌细胞断裂;35.3% (6/17)心肌细胞核增大。

特殊染色，淀粉样物Masson染色呈蓝色，其中
82.4%(14/17)阳性;PTAH染色呈蓝紫色，76.5%(13/17)阳性;3例进行Lambda、Kappa免疫组化染色，其中11.8% (2/17)Lambda阳性，1例呈阴性。

循环系统表现
17例患者 (100%)均出现胸闷气促表现，其中17.6%(3/17)有胸痛、心悸感，夜
间阵发性呼吸困难、端坐呼吸52.9% (9/17)，肺动脉高压52.9%(9/17)，颈静脉
怒张11.8%(2/17)，76.5% (13/17)出现低血压，晕厥 (2/17)。

心电图异常者占82.4%(14/17)，其中41.2%(7/17)存在肢导低电压。

41.2%
(7/17)的患者存在心律失常，包括3例房室传导阻滞，3例心房颤动，2例室性早博，1例完全性束支传导阻滞及阵发性室性心动过速;35.3%(6/17)存在ST段下移
和T波低平或倒置改变 (图4)。

超声心动图检查左室射血分数为44%±11%，其中35.3% (6/17)LVEF＜50%。

左室后壁厚(14.6±2.27)mm，室间隔及左室壁厚度＞1.1 cm者占82.4% (14/17)(图4)。

82.4% (14/17)的患者超声心动图出现左室舒张功能受损表现 (脉冲多普勒示
二尖瓣血流频谱E峰降低，A峰升高，E峰减速时间延长);76.5% (13/17)的患者
可发现颗粒样心肌回声增强;70.6%(12/17)的患者有心包渗出，64.7% (11/17)的
患者有胸腔积液;94.1%(16/17)的患者出现瓣膜反流，多见于二尖瓣及三尖瓣，且
多为轻度及中度反流。

消化系统表现
47%(8/17)的患者出现消化道症状，其中舌体肥大11.7%(2/17)，腹胀
29.4%(5/17)，纳差11.8% (2/17)，呕吐5.9% (1/17)，腹痛5.9%(1/17)。

腹部
B超检查，3例(17.6%)可见肝脏肿大，为结局不佳的征象。

肝功能异常者不多见，
2例患者 (11.8%)丙氨酸转氨酶 (alanine transaminase，ALT)升高，分别为236及1331 U/L;1例(5.9%)天门冬氨酸氨基转移酶 (aspartate aminotransferase，AST)轻度升高，为87 U/L。

泌尿系统表现
35.3%(6/17)的患者尿蛋白量为0.35～5.2 g/24 h，总体平均蛋白尿量
(2.37±2.04)g/24 h，41.2%(7/17)的患者肾功能不全，其中1例 (5.9%)伴有肾病综合征。

血液系统表现
免疫固定电泳 (immunofixation electrophoresis，IFE)检测发现，52.9%(9/17)的患者血或尿中发现单克隆免疫球蛋白轻链，其中血中发现单克隆轻链5例，尿中发现单克隆轻链3例，1例血及尿中同时发现单克隆免疫球蛋白轻链;8例证实为单克隆轻链λ链，1例为κ型，均为AL型淀粉样变性。

2例 (11.7%)患者出现血沉增快，分别为19及20 mm/h。

神经系统症状
合并腕管综合征及双下肢神经元性损害各1例(分别占5.9%)。

图4 患者，男性，53岁，超声心动图表现为室间隔及左室后壁明显增厚，回声增强，左房扩大，左室腔略缩小 (A);心电图表现为I度房室传导阻滞，ST-T段改变(B)
多系统受累情况
2个或2个系统以上受累者占94% (16/17)，3个系统以上受累占52.9%
(9/17)(表1)。

表1 心肌淀粉样变17例患者系统受累情况受累系统例数消化系统、血液学统、循环系统、肾脏 1消化系统、血液学统、循环系统 4消化系统、循环系统、肾脏3血液系统、循环系统、肾脏 1血液系统、循环系统 1循环系统、肾脏 3消化系
统、循环系统 3循环系统1
临床结局
17例患者中9例死亡，4例失访，4例存活。

死亡原因包括心力衰竭、心室颤动等，中位生存时间(从诊断到死亡时间)为14.5个月。

讨论
本组心肌淀粉样变性以中老年发病为主，平均年龄(47.12±9.347)岁，男女比例为1∶1，胸闷气促常见，且多为首发症状。

淀粉样变性可累及一个或多个器官，50%以上的病例均会累及心脏;累及心脏时的
主要表现为右心衰竭，本组病例中出现颈静脉怒张、双下肢水肿等症状者占53%，出现阵发性呼吸困难、端坐呼吸等急性左心衰竭症状的患者占52.9%。

心电图多
有异常发现 (82.4%)，其中最具有特征性的表现是电压普遍降低 (41.2%)。

常有类似心肌梗死的表现，右心前区导联上R波变小或缺失，有时下壁导联上出现Q波。

本组病例中41.2%的患者存在各种心律失常及传导阻滞，以心房颤动最为常
见;35.3%存在ST段下移和T波低平或倒置改变。

病情进展患者超声心动图常显示室间隔及室壁增厚，本组患者中室间隔及左室壁厚度＞1.1 cm者占82.4%，100%的患者心房扩大。

有时超声心动图可能会发现早期亚临床心脏受累病例，尽管心脏瓣膜可能变厚，但其运动多属正常。

心包渗出较常见 (70.6%)，但很少引起心脏压塞。

心脏室壁厚度增加常较显著，因淀粉样物质沉积而呈现颗粒样回声结构的患者占76.5%。

82.4%的患者超声心动图出现左室舒张功能受损表现，本组病例中52.9%的患者出现左室收缩功能异常。

64.7%的患者出现胸腔积液，这可能是胸膜淀粉样变所致。

本组病例中59%的患者临床表现为限制性心肌病的特征，限制性心肌病以单侧或
双侧心室充盈受限或舒张容量下降为特征，但收缩功能和室壁厚度正常或接近正常;淀粉样变是限制性心肌病的常见病因，病理改变以心脏间质纤维化增生为特点。

有
些患者心脏室壁厚度增加不均一，类似于肥厚性心肌病。

本组病例中35%的患者
心肌肥厚却表现心电图低电压，有别于其他病因所致心肌肥厚的高电压表现，对本病诊断具有鉴别意义。

这种特殊的电压/容积比率是心脏淀粉样变性的特征性改变。

本研究发现心肌淀粉样变消化系统临床特点:一般表现为体质量下降、乏力多见，
舌体肥大。

本组消化系统症状达47%，腹胀最为常见，肝肿大占17.6%，但伴肝
功能异常者不多见，以ALT轻度升高为特点;胃淀粉样变表现为腹胀、纳差。

本组
有1例患者出现腹泻，提示结肠病变或植物神经受累。

有文献报道心肌淀粉样变
消化系统受累达70%～80%，从口腔到直肠的管、腺器官均可受累［3］。

几乎所有AL型淀粉样变均可在消化系统中发现淀粉样蛋白沉积，而局限性淀粉样变发病极低［4］。

本组发现41.2%的患者存在肾功能不全，35.3%的患者尿蛋白量升高，血尿不突出，特别是76.5%的患者出现低血压，可能是自主神经受损伤的原因，可区别于
其他肾病。

免疫固定电泳发现，51.9%的患者血或尿中有同类型单克隆免疫球蛋白轻链，这是提示本病的重要线索。

据报道AL淀粉样变中浆细胞表达λ轻链频率大于κ链，比例近3∶1，与正常骨髓轻链κ＞λ表达相反［5］，本组8例为λ型，1例为κ型，高于文献报道;然单克隆免疫球蛋白轻链浓度很低，简单的蛋白电泳难以检测到。

本研究发现11.7%的患者血沉增快，应考虑淀粉样变导致凝血机能异常的可能。

血浆中淀粉样变纤维能特异地与X因子结合并在组织中沉积，导致循环中的X因
子下降，极少可合并凝血因子Ⅶ缺乏［6］。

本组76.5%患者有低血压倾向，考虑与植物神经系统或血管淀粉样变或左室舒张
功能受损、利尿剂治疗有关。

本组5.9%的患者并存腕管综合征，5.9%出现双下肢神经原性损害。

AL型心肌淀粉样变的淀粉样纤维蛋白来自单克隆免疫球蛋白轻链的N端区域，相
对分子质量大约在8000～30 000之间。

单克隆轻链以部分折叠状态的一级结构，折叠卷曲形成β-片层的二级结构，形成原纤丝及纤维;氨基葡聚糖(glycosaminoglycan，GAG)和血清淀粉样P物质 (serum amyloid P component，SAP)是组成淀粉样原纤维的重要成分，可溶性蛋白单体与GAG及SAP结合后，形成一种极难溶解的、极其稳定的淀粉样纤维鞘结构。

一旦这个过
程开始，将作为淀粉样模板使淀粉样蛋白迅速沉积。

淀粉样蛋白物质沉积于心肌细胞间质，引起心肌损伤;也有研究者认为单克隆免疫球蛋白轻链形成低聚物可直接
产生细胞毒性［5］。

AL型淀粉样变性在淀粉样变性中发病率最高，进展迅速且预后差，起病隐袭，常
累及多个器官，临床表现复杂多变［7-8］。

针对AL型心肌淀粉样变的治疗主要
有两方面，治疗心力衰竭及浆细胞恶液质。

AL型心肌淀粉样变性患者对传统心力
衰竭的治疗方法反应不佳。

利尿剂并限盐仍然是治疗的主要方法。

钙离子通道阻断剂一般不推荐，因为其会显著加速心力衰竭的恶化［9］;淀粉样变心肌病时尽管存在显著的舒张功能障碍，但β-受体阻断剂有潜在的负性肌力作用，需慎用。

窦性
心律的心肌淀粉样变性患者使用地高辛没有效果;但对于心房颤动患者，谨慎使用
地高辛可有助于控制心率。

AL型淀粉样变患者很难耐受血管紧张素转换酶抑制剂
和血管紧张素受体阻滞剂，两者可致低血压发生。

由于心脏淀粉样变性引起心房活动明显减弱时存在血栓形成的危险，即使没有房性心律失常，对有抗凝治疗指征的患者也应给予抗凝治疗。

对于心脏传导系统明显受累的患者，植入临时起搏器有一定帮助。

原位心脏移植并使用高剂量美法仑 (马法兰)化疗及自体干细胞移植是治疗AL型心肌淀粉样变性的唯一有效方法，可提高患者的生活质量，延长生存期，5年生存期超过77%。

据报道移植心脏是淀粉样蛋白复发沉积的好发位置［10］，因此若对AL型心肌淀粉样变性患者进行心脏移植，应在移植后6个月到1年内进行辅助化
疗和自体干细胞移植，以避免进一步的淀粉样蛋白沉积。

心脏移植本身并不影响潜在的系统性疾病改变，所以除非治疗浆细胞恶液质，否则淀粉样蛋白会持续沉积。

早期AL淀粉样变患者心脏移植时，未尝试解决潜在性疾病，病情只能在短期内得到改善，后可因持续的淀粉样蛋白沉积而死亡［11-12］。

化疗可去除或至少减少单克隆免疫球蛋白轻链的产生，甚至逆转已沉积的蛋白，还有利于受累器官功能的恢复。

最常用的是美法仑和泼尼松［13］，而长春新碱、来那度胺 (雷利度胺)、利妥昔单抗 (美罗华)及硼替左米也有一定疗效。

化疗还可降低血清中NT-前利钠肽，提高患者的生存率［14］。

对自体干细胞移植患者进行大剂量美法仑化疗已选择性用于 AL淀粉样变患者［15-16］。

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