一种酮洛芬的制备方法[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201611114385.X
(22)申请日 2016.12.07
(71)申请人 江苏工程职业技术学院
地址 226000 江苏省南通市青年中路87号
(72)发明人 冯成亮　尹桂波　严宾　
(74)专利代理机构 南京瑞弘专利商标事务所
(普通合伙) 32249
代理人 徐激波
(51)Int.Cl.
C07C 51/373(2006.01)
C07C 59/84(2006.01)
(54)发明名称
一种酮洛芬的制备方法
(57)摘要
本发明公开了一种酮洛芬的制备方法，所述
方法以间溴苯甲酸和苯为起始原料，经酰化、羰
基保护、格氏试剂、与环氧丙烷反应、氧化、脱保
护等步骤制备酮洛芬。

本发明中的方法具有反应
路线短，原料易得，收率高，
成本低廉的特点。

权利要求书2页 说明书5页CN 106748723 A 2017.05.31
C N 106748723
A
1.一种酮洛芬的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
步骤1、3-溴二苯甲酮(1)的合成：
以间溴苯甲酸与苯为原料，经酰氯化，付克酰基化反应合成(1)，所用的催化剂为三氯化铝，溶剂选择二氯甲烷，乙酸乙酯，石油醚，乙醚，氯仿，二硫化碳或者硝基苯：
步骤2、2-(3-溴苯基)-2-苯基-1,3-二氧戊烷(2)的合成：
上述(1)与乙二醇在非极性溶剂中经酸催化合成(2)，所用催化剂为对甲苯磺酸，溶剂选择甲苯：
步骤3、2-(3-(2-丙醇)苯基)-2-苯基-1,3-二氧戊烷(3)的合成：
上述(2)在无水四氢呋喃中与Mg反应制备格氏试剂，然后低温下滴加环氧丙烷合成中间体3：
步骤4、酮洛芬(4)的合成：
在碱性条件下，上述(3)经tempo/NaClO/NaBr体系氧化，最后在酸性条件下脱保护得到酮洛芬(4)：
2.根据权利要求1所述的酮洛芬的制备方法，其特征在于：所述步骤1具体操作如下：合成酰氯的原料与氯化亚砜的质量比为1:1,反应的温度范围在50℃-70℃，酰氯化的反应时间在5-7h；酰氯与苯得付克酰基化反应，催化剂的用量为摩尔比1:(1.01-1.1),付克酰基化的温度为0度至室温，反应时间为5-7h，反应结束后，反应液冷却至室温，反应液倒入稀盐酸的冰水混合物：400毫升的冰水+100毫升的浓盐酸中，搅拌10-20分钟分液。

3.根据权利要求1所述的酮洛芬的制备方法，其特征在于：所述步骤2具体操作如下：原料与乙二醇的摩尔比为1：(1.1-2)，催化剂的用量为摩尔比为0.05，反应温度为回流，甲苯带水，反应过程中需要补加甲苯，以保持反应液的液面保持基本不变，反应时间为15-20h，反应结束后，反应液冷却是室温，向反应体系中加入0.1mol/L的氢氧化钠溶液，搅拌5-10分钟分液。

4.根据权利要求1所述的酮洛芬的制备方法，其特征在于：所述步骤3具体操作如下：在50℃-70℃，碘引发格氏反应，格氏反应引发后，滴加剩余的原料，同时撤掉加热，直至反应
结束，原料与Mg的摩尔比为1:1，反应结束后，冷却至0℃，滴加环氧丙烷，直至滴加完毕，0℃反应4-6h，然后室温反应2-4h，反应结束后，回收大部分溶剂，反应液加入20％稀盐酸中，室温搅拌过夜，乙酸乙酯萃取。

5.根据权利要求1所述的酮洛芬的制备方法，其特征在于：所述步骤4具体操作如下：在5℃以下，原料、Tempo、溴化钠摩尔比为1:0.01:0.4，15％次氯酸钠的用量与原料的摩尔比为1:3，反应体系的pH控制在9-10，通过用碳酸钠或者碳酸氢钠的饱和溶液来实现；反应结束后，盐酸调节pH值为2，乙酸乙酯萃取，然后，萃取液回收溶剂，加入工业酒精，浓盐酸脱保护。

一种酮洛芬的制备方法
技术领域
[0001]本发明属于医药技术领域，具体涉及一种酮洛芬的制备方法。

背景技术
[0002]酮洛芬(Ketoprofen，KP)又名酮基布洛芬、苯酮苯丙酸、优布芬、优洛芬或Profenid，化学名为α-甲基-3-苯甲酰基苯乙酸〔2-(3-Benzoylphenyl)propanoic acid [CAS:22071－15－4]〕，是由法国Rhone-Poulenc公司化学家Farge、Messer和Moutounier于1967年开发的优良的2-芳基丙酸类非甾体抗炎镇痛药物。

其作用机制主要是通过抑制体内环氧合酶(COXs)、脂氧化酶(LOXs)的生物活性，从而抑制致炎物质前列腺素(PGs)、白三烯(LTs)的合成，具有对抗缓激肽释放、清除羟自由基以及稳定溶酶体膜活性，从而产生良好的解热、镇痛和抗炎作用，并增强其外周止痛效果。

临床研究表明，酮洛芬作为重要的非甾体抗炎药物，与同类药物相比，具有剂量小、疗效高、耐受性好和毒副作用轻微等显著优点，成为治疗类风湿性关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、强硬性脊椎炎以及痛风的理想药物，广泛适用于治疗痛经、牙痛、术后疼痛、癌性疼痛和神经炎、红斑狼疮、咽喉及支气管炎等疾病，对软组织受伤的治疗效果更好。

[0003]酮洛芬的合成方法报道的很多。

中国药物化学杂志，2000，10,127-128.曾今报道一种以苯甲酸为起始原料的制备酮洛芬的方法。

该方法以苯甲酸为原料，经溴代，格氏反应，darzens反应制备酮洛芬。

该方法原料价格便宜，但是该方法收率较低。

尤其格式反应中结构中的羰基未保护，使得反应的收率不高，影响总收率。

同时该合成工艺路线中最后一步Darzens反应这步收率不高，同样影响总收率。

该方法合路线如下：
[0004]
发明内容
[0005]发明目的：本发明提供一种酮洛芬的制备方法，该方法以廉价的间溴苯甲酸与苯为原料，经酰化，羰基保护，格氏试剂反应，脱保护，氧化制得酮洛芬，本方法总收率高于70％。

本发明的合成路线如下：
[0006]
[0007]技术方案：一种酮洛芬的制备方法，包括如下步骤：
[0008]步骤1、3-溴二苯甲酮(1)的合成：
[0009]以间溴苯甲酸与苯为原料，经酰氯化，付克酰基化反应合成(1)，所用的催化剂为三氯化铝，溶剂选择二氯甲烷，乙酸乙酯，石油醚，乙醚，氯仿，二硫化碳或者硝基苯：
[0010]
[0011]步骤2、2-(3-溴苯基)-2-苯基-1,3-二氧戊烷(2)的合成：
[0012]上述(1)与乙二醇在非极性溶剂中经酸催化合成(2)，所用催化剂为对甲苯磺酸，溶剂选择甲苯：
[0013]
[0014]步骤3、2-(3-(2-丙醇)苯基)-2-苯基-1,3-二氧戊烷(3)的合成：
[0015]上述(2)在无水四氢呋喃中与Mg反应制备格氏试剂，然后低温下滴加环氧丙烷合成中间体3：
[0016]
[0017]步骤4、酮洛芬(4)的合成：
[0018]在碱性条件下，上述(3)经tempo/NaClO/NaBr体系氧化，最后在酸性条件下脱保护得到酮洛芬(4)：
[0019]
[0020]作为优化：所述步骤1具体操作如下：合成酰氯的原料与氯化亚砜的质量比为1:1,反应的温度范围在50℃-70℃，酰氯化的反应时间在5-7h；酰氯与苯得付克酰基化反应，催化剂的用量为摩尔比1:(1.01-1.1),酰氯化的温度为室温至回流，反应时间为5-7h，反应结
束后，反应液冷却至室温，反应液倒入稀盐酸的冰水混合物：400毫升的冰水+100毫升的浓盐酸中，搅拌10-20分钟分液。

[0021]作为优化：所述步骤2具体操作如下：
[0022]原料与乙二醇的摩尔比为1：(1.1-2)，催化剂的用量为摩尔比为0.05，反应温度为回流，甲苯带水，反应过程中需要补加甲苯，以保持反应液的液面保持基本不变，反应时间为15-20h，反应结束后，反应液冷却是室温，向反应体系中加入0.1mol/L的氢氧化钠溶液，搅拌5-10分钟分液。

[0023]作为优化：所述步骤3具体操作如下：在50℃-70℃，碘引发格氏反应，格氏反应引发后，滴加剩余的原料，同时撤掉加热，直至反应结束，原料与Mg的摩尔比为1:1，反应结束后，冷却至0℃，滴加环氧丙烷，直至滴加完毕，0℃反应4-6h，然后室温反应2-4h，反应结束后，回收大部分溶剂，反应液加入20％稀盐酸中，室温搅拌过夜，乙酸乙酯萃取。

[0024]作为优化：所述步骤4具体操作如下：
[0025]在5℃以下，原料、Tempo、溴化钠摩尔比为1:0.01:0.4，15％次氯酸钠的用量与原料的摩尔比为1:3，反应体系的pH控制在9-10，通过用碳酸钠或者碳酸氢钠的饱和溶液来实现；反应结束后，盐酸调节pH值为2，乙酸乙酯萃取，然后，萃取液回收溶剂，加入工业酒精，浓盐酸脱保护。

[0026]有益效果：本发明的具体优势如下：
[0027](一)原料价格便宜易得，工艺容易实现,反应条件温和，操作简便，对设备要求低，路线新颖。

[0028](二)对比原工艺，通过对羰基的保护，降低了格氏反应对自身羰基的副产应，提高了收率。

[0029](三)利用Tempo/NaClO/NaBr体系催化氧化醇到酸，合成工艺绿色，环保，高效。

具体实施方式
[0030]下面结合具体实施例对本发明进行详细阐述。

[0031]综述如下：一种酮洛芬的制备方法，包括如下步骤：
[0032]步骤1、3-溴二苯甲酮(1)的合成：
[0033]以间溴苯甲酸与苯为原料，经酰氯化，付克酰基化反应合成(1)，所用的催化剂为三氯化铝，溶剂选择二氯甲烷，乙酸乙酯，石油醚，乙醚，氯仿，二硫化碳或者硝基苯：
[0034]
[0035]所述步骤1具体操作如下：合成酰氯的原料与氯化亚砜的质量比为1:1,反应的温度范围在50℃-70℃，酰氯化的反应时间在5-7h；酰氯与苯得付克酰基化反应，催化剂的用量为摩尔比1:(1.01-1.1),酰氯化的温度为室温至回流，反应时间为5-7h，反应结束后，反应液冷却至室温，反应液倒入稀盐酸的冰水混合物：400毫升的冰水+100毫升的浓盐酸中，搅拌10-20分钟分液。

[0036]步骤2、2-(3-溴苯基)-2-苯基-1,3-二氧戊烷(2)的合成：
[0037]上述(1)与乙二醇在非极性溶剂中经酸催化合成(2)，所用催化剂为对甲苯磺酸，溶剂选择甲苯：
[0038]
[0039]所述步骤2具体操作如下：原料与乙二醇的摩尔比为1：(1.1-2)，催化剂的用量为摩尔比为0.05，反应温度为回流，甲苯带水，反应过程中需要补加甲苯，以保持反应液的液面保持基本不变，反应时间为15-20h，反应结束后，反应液冷却是室温，向反应体系中加入0.1mol/L的氢氧化钠溶液，搅拌5-10分钟分液。

[0040]步骤3、2-(3-(2-丙醇)苯基)-2-苯基-1,3-二氧戊烷(3)的合成：
[0041]上述(2)在无水四氢呋喃中与Mg反应制备格式试剂，然后低温下滴加环氧丙烷合成中间体3：
[0042]
[0043]所述步骤3具体操作如下：在50℃-70℃，碘引发格式反应，格式反应引发后，滴加剩余的原料，同时撤掉加热，直至反应结束，原料与Mg的摩尔比为1:1，反应结束后，冷却至0℃，滴加环氧丙烷，直至滴加完毕，0℃反应4-6h，然后室温反应2-4h，反应结束后，回收大部分溶剂，反应液加入20％稀盐酸中，室温搅拌过夜，乙酸乙酯萃取。

[0044]步骤4、酮洛芬(4)的合成：
[0045]在碱性条件下，上述(3)经tempo/NaClO/NaBr体系氧化，最后在酸性条件下脱保护得到酮洛芬(4)：
[0046]
[0047]所述步骤4具体操作如下：在5℃以下，原料、Tempo、溴化钠摩尔比为1:0.01:0.4，15％次氯酸钠的用量与原料的摩尔比为1:3，反应体系的pH控制在9-10，通过用碳酸钠或者碳酸氢钠的饱和溶液来实现；反应结束后，盐酸调节pH值为2，乙酸乙酯萃取，然后，萃取液回收溶剂，加入工业酒精，浓盐酸脱保护。

[0048]具体实施例1. 3-溴二苯甲酮1的制备。

[0049]间溴苯甲酸199g溶于200g氯化亚砜中，70度反应4h，反应结束后，减压回收未反应完的氯化亚砜，用氮气鼓风，吹净反应体系的残留氯化亚砜，冰浴冷却至0度，向反应体系加入400g氯仿，88g苯，140g无水三氯化铝，室温反应6h，反应结束后，反应液缓慢倒入500毫升冰水和盐酸(100毫升)的混合液中，分液，氯仿层，水洗，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，甲苯重结晶得白色固体240g,收率93％。

[0050]具体实施例2. 2-(3-溴苯基)-2-苯基-1,3-二氧戊烷的合成2制备。

[0051]3-溴二苯甲酮130g，乙二醇31g，对甲苯磺酸1.5g，溶于200g甲苯中，回流15h,反应过程中，把分水器中水除去，同时向反应体系补加甲苯，保持甲苯的液面基本不变。

反应结
束后，冷却至室温，向反应体系中加入0.1mol/L的氢氧化钠溶液200毫升，分液，有机层水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收，石油醚：乙酸乙酯＝10：1重结晶得到白色固体147g，收率97％。

[0052]具体实施例3. 2-(3-(2-丙醇)苯基)-2-苯基-1,3-二氧戊烷的合成(3)。

[0053]投料量：2-(3-溴苯基)-2-苯基-1,3-二氧戊烷91g,镁粉7.2g，无水四氢呋喃200毫升。

[0054]操作过程：氮气保护下，向反应体系中加入5g 2-(3-溴苯基)-2-苯基-1,3-二氧戊烷，50毫升四氢呋喃，一粒碘，70°，引发反应，直至颜色消失，停止加热，向反应体系滴加剩余的原料四氢呋喃的溶液，2h反应结束，反应液呈现灰色，镁粉消失，反应结束后，冰浴冷却至0度，向反应体系滴加环丙烷13g，反应5h，室温反应3h，反应结束后，反应液缓慢倒入20％的稀盐酸中，搅拌过夜，乙酸乙酯萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂，石油醚：乙酸乙酯＝1:1重结晶得到白色固体74g，87％。

[0055]具体实施例4. 酮洛芬的制备(4)。

[0056]2-(3-(2-丙醇)苯基)-2-苯基-1,3-二氧戊烷57g，加入0.3g tempo,12g NaBr,溶于60g乙腈和100毫升饱和碳酸氢钠溶液中，冰浴下冷却至5°以下，滴加次氯酸钠溶液200毫升，控制温度在5度左右，反应pH控制在9-10，反应2h，反应结束后，用6mol/L的盐酸酸化反应液至pH至2左右，100g乙酸乙酯萃取，减压回收乙酸乙酯，向反应器中加入100克95％乙醇，50毫升浓盐酸，70度保温反应1h，反应结束后，冷却至室温，100毫升乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，加入80毫升石油醚，重结晶得到白色固体45.5g,收率91％。

[0057]本发明的具体优势如下：一、原料价格便宜易得，工艺容易实现。

二、反应无危险工艺，收率高。

三、反应条件温和，操作简便，对设备要求低。

四、路线新颖，比其它路线短。

[0058]本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品，但不论在其形状或结构上作任何变化，凡是具有与本申请相同或相近似的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。