NAs经治患者治愈之路探讨

是 （部分患者间 接作用）
获得停药后持 久病毒学应答
Persistence of hepatitis B virus covalently closed circular DNA in hepatocytes: molecular mechanisms and clinical Significance.Emerging Microbes and Infections (2014) 3, e64;
20.00% 15.00% 10.00% 5.00% 0.00%
16.70%
16.70%
10.30%
≥1500
48周HBeAg清除
48周HBeAg血清转化
48周HBeAg清除
48周HBeAg血清转化
16 16
长期NAs治疗后序贯PEG-IFN 可显著降低HBsAg水平
序贯PEG治疗后HBsAg下降速度快于之前NAs治疗 长期NAs治疗序贯PEG治疗可清除HBsAg
35% 30%
HBsAg降低比例 34%
25%
20% 15% 10% 5% 0%
同一患者序贯PEG治疗及之前NAs治疗HBsAg降低图
无应答者继续治疗
11
联合治疗组的血清学免疫应答率高于单药组
72周数据显示NA加用PEG-IFN联合治疗可提高患者的HBeAg血清转换率 72周随访数据显示：NA加用PEG-IFN联合治疗与NA单药治疗相比可显著降低 HBsAg水平
30
HBeAg转换率和 HBV DNA<200IU/mL（%）
HBsAg降低 >1.0Log HBsAg降低 >2.0Log HBsAg消失
16%
6%
Masayuid k,et al.AASLD 2015.Poster2029.
17
OSST研究： NAs经治患者序贯PEG-IFN后实现HBsAg清除
45% 40% 35%
38% 33%
P=0.6387
30%
25% 20% 15%
P=0.0191 35.00% 30.00% P=n.s 35.00% 30.00% P=n.s 25.00% ＜1500 ≥1500 20.00% 15.00% 10.00% 3.50% 5.00% 0.00% 0.00% 6.30% ＜1500 P=0.0133 22.20% 33.30%
25.00%
停药
4
NA治疗即使获得HBeAg血清学转换并巩固治疗后 仍有较高复发风险
39例亚裔慢性乙型肝炎患者，在核NUC*治疗（5-63个月）出现HBeAg血清学转换并 接受巩固治疗(1-55个月)后停药
P=0.34
100
复发率(%)
90
100
80 60 40 20
80
89
0
n=39
n=10
n=10
n=19
8
PEG-IFN可获得免疫控制停药后应答持久
干扰素作用于复杂的免疫网络，对免疫正调控和负调控均具有调节作用， 可实现持久免疫控制
PEG-IFN治疗 DNA HBsAg 免疫 负调控
Th1型细胞因子 （IL-12、IFNγ等）
真正的免疫功能恢复
（Th2产生的IL-10等）
免疫 正调控
治疗期间
Chen J, et al.World J Gastroenterol. 2010.
停药
9
PEG-IFN给NAs经治患者带来治愈希望 NAs经治患者联合或序贯PEG-IFN实现临床治愈可能 BGT/RGT助力PEG-IFN实现NAs经治患者治愈之路探讨
10
PEGON研究——研究设计
• 研究方法：
− 研究者主导的多中心、随机对照临床研究，在欧洲和中国同时进行。 − 在第48周时评估应答情况（HBeAg血清转换，HBV DNA < 200IU/ml）。
治疗期间
Persistence of hepatitis B virus covalently closed circular DNA in hepatocytes: molecular mechanisms and clinical Significance.Emerging Microbes and Infections (2014) 3, e64;
全部停药患者
<6个月
6-11个月 巩固治疗时间
>12个月
*拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦治疗11-59个月，HBV DNA 0.27lgIU/ml 复发：连续2次实验室检测HBV DNA>100IU/ml
5
NAs治疗无法真正实现HBsAg清除 难以获得临床治愈机会
根据模型计算，HBsAg需要52年才能彻底清除
NAs经治患者治疗的探索之路
1
PEG-IFN给NAs经治患者带来治愈希望 NAs经治患者联合或序贯PEG-IFN实现临床治愈可能 BGT/RGT助力PEG-IFN实现NAs经治患者治愈之路探讨
2
2015新版指南对乙肝治疗提出了临床治愈的目标
《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）：
2015年最新中国乙肝指南提出了的临床治愈目标，提出了停药后持久的HBsAg消
6
NA长期服用发生耐药 可导致远期肝癌风险显著上升
对照组
累积HCC发生率(%)
治疗时间（年）
此项研究对比了472例ETV治疗患者、1,143例未治疗HBV患者(对照组)，492例LAM治疗（为开展挽救治疗）患者的HCC发生率。
Hosaka T, et al. Hepatology. 2013 Jul;58(1):98-107. 7
不同机制 不同目标 —IFN VS NAs
不同机制
作用机制 NAs 抑制HBV聚合酶 特异性降解 cccDNA 否 受感染肝细胞 死亡 否
不同目标
获得治疗期间 持续病毒抑制
免疫调节 抑制病毒复制 cccDNA转录活性的表观遗传调控 IFN 上调与cccDNA突变和降解相关的 APOBEC活性 是 （大剂量）
P < 0.0001 80 34/53 (64.2%)
HBeAg血清学转换 (%)
80
60
HBsAg清除 (%)
60 7/22
P = 0.0012
40 5/28 20 (17.9%)
40
(31.8%)
20
2/59 (3.4%)
0
基线HBeAg <200 S/CO 基线HBeAg ≥200 S/CO
0
18
New Switch 研究： Peg-IFN 序贯治疗48周应答率高
70 60
第48周时的患者百分比%
65.7
50 40 30 20 10 0
HBsAg <1,000 IU/mL
46.5
25.7 16.2 12.5
HBsAg <100 IU/mL
HBsAg <10 IU/mL
HBsAg清除
HBsAg 血清学转换
基线HBsAg <1000 IU/mL 基线HBsAg ≥1000 IU/mL
Li GJ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2015 May 4. pii: AAC.00249-15.
21 21
基线HBsAg<1500的NA经治患者 能获得更好的HBeAg应答
PEG-IFN
P=0.0028
ETV
10%
5% 0% HBeAg清除
9%
0%
HBsAg清除
Ning Q, et al. Switching from entecavir to PegIFN alfa-2a in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised open-label trial (OSST trial). J Hepatol. 2014 Oct;61(4):777-84.
患者比例（%）
P=0.4949
6
4 0
HBeAg血清学转换
HBsAg清除
Li GJ, et alAntimicrob Agents Chemother. 2015 Jul;59(7):4121-8
15
长期NAs治疗患者联合PEG-IFN 显著降低HBsAg和HBeAg水平
NA单药
0
HBsAg水平的降低中位值(Log IU/mL) HBeAg水平的降低中位值(S/CO)
NAs导致HBsAg平均下降速率0.007±0.007logIU/月
• 得出结果，清除HBsAg的中位时间为52.2年
HBeAg阳性患者抗病毒治疗1年后的HBsAg清除率
LAM
<1%-1%
ADV
0%
ETV
2%
TDF
3%
i CL, et al. N Engl J Med. 2007;357:2576–882; 2.Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001–10; 3.Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359:2442–55; 4.Chevaliez S, et al. J Hepatol. 2013;58(4):676-683.
PEG-IFN+NA (n=81)*
NA (n=116)
0w *在疗程中和治疗结束后均检测HBsAg
48w
72w
13
联合PEG-IFN治疗可大幅提高 HBeAg血清学转换率和HBsAg清除率
50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
P<0.0001
44
NA加用PEG-IFN治疗 NA单药治疗
Ren H, et al. 2014 AASLD Abstract LB-10.
19 19
PEG-IFN给NAs经治患者带来治愈希望 NAs经治患者联合或序贯PEG-IFN实现临床治愈可能 BGT/RGT助力PEG-IFN实现NAs经治患者治愈之路探讨
基线HBeAg和HBsAg对应答具有显著影响
联用Peg IFN α -2b
P=0.002
PEGON研究显示：
随机治疗
巩固阶段
联用PegIFN α -2b
单用NA
25
P=0.087
20 15 10 5
19%
3%
0
48周
3% 72周
HBsAg降低(log IU/mL)
26%
单用NA
治疗时间（周）
Heng Chi,et al.AASLD 2015.Poster
• 30例接受不同NA治疗的CHB患者，中位随访时间102个月（8.5年） • 根据HBV DNA和HBsAg水平的动力学建立数学模型，以推算抗病毒治疗
期间 HBV DNA不可测患者清除HBsAg清除的时间
• 当HBV DNA不可测时，HBsAg均值为3.29 ± 0.49 Log10 IU/ml。按照
失是临床治愈的关键 满意终点：HBeAg阳性患者停药后获得持续的病毒学应答，ALT复常，并伴有
HBeAg血清学转换。
APASL HBV Guideline (2015)： 对于CHB患者，即便是NAs应答的患者，添加PEG-IFN治疗后，将极大促进 HBsAg水平的下降
《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版） APASL HBV Guideline (2015)
NA加用PEG-IFN0
-40
-40
***
-60
***
-60
-80
*** ***
-80
***
-100 24
*** p<0.001
-100 36 48 60 72 24 36 48 60 72
治疗时间（周）
治疗时间（周）
Li GJ, et alAntimicrob Agents Chemother. 2015 Jul;59(7):4121-8
HBeAg阳性的代偿期肝病 患者入组此研究，NAs至少 治疗12个月， HBV DNA<2000IU/ml，ALT <5X ULN（82例入组，76 例满足意向性治疗分析）
无应答者继续治疗
随机分组
*应答定义为48周HBeAg血清学转换且HBV DNA<200IU/ml NAs：ETV或TDF
Heng Chi,et al.AASLD 2015.Poster2002.
12
上海华山医院研究
• 研究目的：回顾性研究，评估NA联合PEG-IFN方案对既往长期ETV治 疗HBeAg阳性CHB患者的疗效及其治疗应答的预测因子。 • 研究终点：首要终点为治疗结束时（第48周）HBeAg血清学转换；次 要终点为HBsAg清除
停用PEG-IFN 继续NA治疗
CHB患者，NA治 疗至少2年未获得 HBeAg血清学转 换或清除 (N=197)
3
NA治疗难以获得免疫控制停药后易复发
核苷（酸）类似物作用靶点单一，通过对HBV DNA的抑制实现对免疫负调节的改 善，使免疫功能短暂恢复 HBsAg 免疫 负调控 HBV DNA NA治疗
NA治疗无法实现对宿主免疫的 持续改善
免疫功能短暂恢复
免疫功能短暂恢复
PD-1,Lag3,Tim3,CTLA4. IL-10,TGFβ,CD8