静脉溶栓药物的安全性与合理应用

瑞替普酶 上市前临床研究—RAPID2（Ⅲ期）
国外临床研究
瑞替普酶VS阿替普酶
瑞替普酶更优！
RAPID-2试验共入选了324例发病12h以内的急性心肌梗死患者，随机接受rPA （10MU+10MU分2次间隔30min静脉推注）或rt-PA（10mg/90min加速给药方案）溶栓治疗。
结果显示rPA和rt-PA两组溶栓药物90min时的血管开通率分别为83.4％和73.3 %（p<0.05）， TIMI 3级血流的比例分别为59.9%和45.2% （p<0.05），溶栓6h后需PTCA比率分别为 12.4%和23.9%（ p<0.01）
半衰期短 不具有纤维蛋白特异性 治疗后出血和血栓易复发
非特异性溶栓药物
尿激酶（UK）
UK是由人肾细胞合成，从尿液中提取的一种蛋白水 解酶。
UK通过对血浆中纤溶酶原的肽腱进行水解, 将血液循
环中大量存在的纤溶酶原激活为纤溶酶, 纤溶酶来能降 解血管中聚集的纤维蛋白凝块；血循环中的纤维蛋白原、 凝血因子 V 和凝血因子Ⅷ 等，从而发挥溶栓作用。
rt-PA在肝脏中迅速被消除，t1/2约5 min，可被血 液中纤溶酶原激活剂抑制物（PAI-1）所灭活。
不良反应主要是出血和神经量不应超过100mg，否则 颅内出血风险增高
收缩压>160mmHg慎用
同时使用ACEI可能增加过敏样反 应危险
不能用酸性溶液稀释（包括注射 用水/碳水化合物注射液）
三种STEMI再灌注治疗的手段
溶栓治疗
优势：血管再通率高，
创伤小，恢复快
不足：有时间延迟，对
医疗技术要求高，价格高。
冠脉搭桥
优势：不具备及时PCI条
件可急行溶栓治疗
不足：血管再通率低，
有出血风险。
介入治疗
优势：血管再通率高，
无异物置入
不足：时间显著延迟，
创伤大、恢复慢，缺血性
再灌注损伤可能
STEMI –溶栓适应症
STEMI-溶栓药物的分类
导致系统性纤溶酶的激活, 并与结合、降解血浆 的纤维蛋白原，从而较多的产生出血不良反应， 甚至是难以控制的全身性出血
对纤维蛋白特异性更强, 抗纤溶酶原活化物抑制 剂( PAI- 1) 活性更强, 半衰期延长，临床疗效和 安全性更优
非特异性溶栓药物
链激酶（SK）
SK 是从β-溶血性链球菌培养液中提取的一种非酶性 单链蛋白，分子量在47000- 50000 Da之间。
管腔完全闭塞
心电图ST段抬高
ST段抬高型 心肌梗死
STEMI
ST段抬高型ACS多以红色血栓为主，红色血栓成分中以纤维蛋白和红细胞为主， 红色血栓体积较大，管腔完全闭塞
STEMI - 治疗策略
STEMI防治目标：
➢ 规范性急性心肌梗死（AMI）早期再灌注治疗 ➢ 缩短再灌注治疗时间 ➢ 优化再灌注治疗方案
第一代溶栓药物（非特异性纤溶酶原激活剂） - 尿激酶（UK） - 链激酶（SK）
第二代溶栓药物（特异性纤溶酶原激活剂） - 组织型纤溶酶原激活剂（t-PA） - 阿替普酶（rt-PA）
第三代溶栓药物（阿替普酶突变体） - 替奈普酶（TNK-tPA） - 瑞替普酶（r-PA） - 尿激酶原（pro-UK）
2018版ESC STEMI指南
• 推荐使用特异性纤维蛋白药物(即替奈普酶、阿替普酶或瑞替普酶)
2019版中国STEMI指南
• 特异性纤溶酶原激活剂有阿替普酶、尿激酶原、瑞替普酶和TNK⁃tPA等
STEMI –溶栓药物的选择
2018 STEMI院前溶栓治疗中国专家共识—溶栓药物的选择
名称
用法及用量
静脉溶栓药物的安全性与合理应用
内容摘要：
1. 静脉溶栓的适应症 2. 溶栓药物的选择 3. 溶栓药物的疗效与安全性评价 4. 并发症的预防与治疗
STEMI - 定义
STEMI
ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）:是指急性心肌缺 血性坏死，通常多为在冠状动脉不稳定斑块破裂、糜烂、侵蚀及内皮损伤基础上继发血栓形成而 导致冠状动脉急性、持续、完全闭塞，血供急剧减少或中断，从而使心肌细胞缺血、损伤及坏死 的临床综合征。
瑞替普酶溶栓流程
全国12个中心入选240例发病在12h内的急性心肌 梗死患者，随机接受rPA（10MU+10MU分2次间 隔30min静脉推注）或rt-PA（100mg/90min加速 给药法）溶栓治疗
结果：溶栓后90 min梗死相关血管再通率(TIMI 2级＋TIMI 3级) ,rPA组78.7% VS rt-PA组77.8%, 完全再通率（ TIMI 3级）均为56.5% (P>0.05)。
不具有纤维蛋白特异性
限且易被污染，尿激酶的安全性问题受到越来越多的关
出血
注。
工艺安全性
特异性溶栓药物
阿替普酶（rt-PA）
rt-PA是纤维蛋白溶酶激活剂，是体内各组织中都 含有的一种含有527个氨基酸的丝氨酸蛋白酶。
rt-PA选择性地将血栓上的血纤维蛋白溶酶原变成 血纤维蛋白溶酶使血栓溶解，而在没有血栓时几乎无 此作用。
两组病死率、再梗死率、充血性心率衰竭和心肌梗死后心绞痛发生率无差异
国外临床研究
瑞替普酶临床研究—INJECT（多中心、随机、平行对照、大样本研究）
瑞替普酶VS尿激酶
瑞替普酶病死率、不 良反应发生率更低！
INJECT试验入选了6010例发病在12h内的急性心肌梗死患者，随机接受rPA （10MU+10MU 分2次间隔30min静脉推注）或SK（150万U静滴）溶栓治疗。
UK无抗原性和过敏反应，且价格低廉，目前是国
➢ 降解纤维蛋白原，影响纤溶系统，常伴有全 身性、包括重要脏器（如颅脑）在内的出血。
➢ UK对纤溶酶原的激活作用t1/218min- 22min, 对纤维蛋白原和凝血因子降解作用可持续 12h-24h。（持续影响纤溶-凝血-抗凝系统）
内常用的溶栓药物之一。由于生产尿激酶的原料来源受
➢ 35天后， rPA组病死率9.02%，SK组9.53% （P＜0.05） ➢ 6个月后两组病死率分别为11.02%和12.05% （P>0.05） ➢ 两组心源性休克、心功能不全、高血压和心律失常的发生率rPA组均优于SK组（P＜0.05）。
国内临床研究
瑞替普酶II期临床研究—多中心、随机、单盲、对照、平行试验（PROBE设计）
• 对于发病3h内患者，溶栓的即刻疗效与PCI基本相似，发病3-12h溶栓治疗 仍能获益；发病12-24h，持续ST段抬高患者仍能获益
时间紧迫
• 一旦判断患者无法及时行PCI，可在救护车上开始溶栓治疗（Iia，A），因为院前溶栓效果 优于入院后溶栓
基于中国国情，药物溶栓治疗仍然是再灌注治疗的主要策略
瑞替普酶 （rPA）
2次静脉注射，每次10个单位负荷剂量，间隔30min
两次静脉注射，使 用较方便
替奈普酶 16mg/支，用注射用水3ml稀释后5-10秒内静脉注射 （rhTNK-tPA）
再通率高，一次静 脉注射使用方便
由于非特异性纤溶酶原激活剂溶栓再通率低、 使用不方便，不推荐院前溶栓使用。
据上市先后时间和药物作用特点可分为三代：
凝血酶 抑制剂
凝血酶 （IIa因子）
PAR-1 PAR-4
血小板激活/聚集 GPIIb/IIIa激活
纤维蛋白原
纤维蛋白
纤溶酶原
纤溶酶 降解
血栓形成
血小板聚集
纤溶系统
激活纤溶系统
阿替普酶 替奈普酶 瑞替普酶 链激酶
GPIIb/IIIa 受体拮抗剂
STEMI –溶栓药物的选择 权威指南一致推荐特异性溶栓药物
评估120min内是否 可以转运至PCI医院
否
• 发病12h内，预期FMC至PCI时间延迟＞120 min，无溶栓禁忌证
• 发病12-24h，仍有进行性缺血性胸痛和心电图至少相邻2个或2个以
适应症
上导联ST段抬高>0.1mV或血液动力学不稳定的患者，若无直接PCI
条件且无溶栓禁忌证
静脉溶栓
及时溶栓的重要性
溶栓药物治疗心梗疗效对比
瑞替普酶与纤维蛋白结合的紧密程度不如阿替普酶，便于药物更加自由扩 散穿过血块，而不只是结合在血块表面。 溶解血块速度更快
高浓度瑞替普酶并不与纤溶酶原竞争纤维蛋白结合部位，血块部位的纤溶 酶原可转化成溶解血块的纤溶酶。
非特异性溶栓药物作用机制及特点
去除糖基化结构，进一 步延长半衰期
Rapid-1试验研究比较了606例急性心肌梗死患者，随机接受3个不同剂量的rPA或3h的rt-PA输注 溶栓治疗。
结果显示: 在30min、60min和90min以及出院（5-14天）时，rPA10u+10u冠状动脉通畅性比15u 或10u+5u更有效。rPA 10u+10u组在90min的TIMI 2/3通畅率与rt-PA组无显著差异（85.2 vs 77.2%）。然而， rPA 10u+10u的60、90min和出院时的TIMI3通畅率比rt-PA组更有效 [51.0vs32.7%（p<0.01), 62.7%vs49.0%（p<0.05), 87.8% vs 70.7%（p<0.001)]。
特异性溶栓药物
瑞替普酶（rPA）
重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物—rPA是天然纤溶 酶原激活剂（t-PA）非糖基化缺失变异体, 通过DNA 重 组技术在大肠杆菌表达, 在体外折迭使其具有活性,于 1996年获美国 FDA 批准治疗急性心肌梗死。
瑞替普酶的t1/2为13~16 min，是tPA的3-5倍，无抗 原性。
特异性的溶栓作用：本身纤溶酶原激活作用较弱, 与 组成血栓的纤维蛋白结合后, rPA构形发生变化, 与纤溶 酶原结合力、活性迅速增加600倍。
不激活血液循环中的纤溶酶原，很少引起全身纤溶 激活状态。故溶栓效果较强， 且出血不良反应相对低。
肝素和rPA配伍禁忌（不能同一管路）
≥70岁尤其是收缩压≥160mmHg慎用
治疗前后使用肝素、VK拮抗剂、抗血小 板药（阿司匹林等）可能增加出血风险
溶栓药物特征对比
➢ 非特异性纤溶酶原激活剂溶栓的血管再通率低，出血并发症高，指南推荐仅在没有特异性 纤溶酶原激活剂时选用
➢ 特异性溶栓应在有效安全的抗凝基础上进行
溶栓药物说明书批准适应症对比
rPA ：2017.01 获得“急性缺血性脑卒中”适应症临床试验批件 2017.07获得 “急性肺栓塞”适应症临床试验批件
特点
重组人尿激酶原 5mg/天，先将20mg用10ml生理盐水溶解后，3min静脉注射完毕，其余 再通率高，脑出血
（Pro-UK） 30mg溶于90ml生理盐水，于30min内静脉滴注完毕
发生率低
阿替普酶 （rtPA）
50mg/支，用生理盐水稀释后静脉注射15mg负荷剂量，后续30min内以 再通率高，脑出血 0.75mg/kg静脉滴注（对坐50mg），随后60min内以0.5mg/kg静脉滴注 发生率低 （最多35mg）
Tillet 和Gaveno 于1943 年首次发现SK 具有溶栓作用， 并于1955 年将其用于临床，是第一个用于临床的溶栓 药物蛋白酶。
SK 不直接激活纤溶酶原，而是以1:1的分子比例与 纤溶酶原形成复合物，再催化纤溶酶原转变为纤溶酶。
SK是一种异源蛋白，有抗原性，易引起过敏反应和 全身纤溶亢进，不能反复给药现已少用或用前给予激素。
动脉粥样血栓形成的药物治疗靶点
斑块破裂
凝血因子 抑制剂
Xa因子 抑制剂
组织因子/VIIa 凝血瀑布级联反应
Xa因子
凝血酶原 （II因子）
胶原
VWF
血小板激活和颗粒释放
COX-1抑制剂 阿司匹林
COX-1 TXA2
ADP P2Y12
PAR-1抑制剂
氯吡格雷 替格瑞洛 替拉格雷 坎格瑞洛
P2Y12抑制剂
（阿替普酶）
rPA与rtPA相比： 给药更方便 溶栓更快速
（瑞替普酶）
瑞替普酶上市临床试验
国外临床研究
RAPID-1、RAPID-2 和INJECT试验证明了 瑞替普酶在急性心梗 溶栓治疗的有效性和 安全性。
国外临床研究
瑞替普酶 上市前临床研究—RAPID1（Ⅱ期）
瑞替普酶VS阿替普酶
瑞替普酶更优！
绝对禁忌证：
➢ 脑出血病史 ➢ 颅内恶性肿瘤 ➢ 6个月内缺血性卒中或TIA史 ➢ 可疑或确诊主动脉夹层 ➢ 呕血、便血等活动性出血 ➢ 3个月内的严重头部闭合性创伤或
面部创伤
STEMI –溶栓禁忌症
相对禁忌证：
➢ 未得到控制的严重高血压 ➢ 心肺复苏胸外按压持续时间>10分钟 ➢ 3周内进行过大手术或4周内发生过内脏出 ➢ 2周内不能压迫止血部位的大血管穿刺 ➢ 感染性心内膜炎 ➢ 妊娠 ➢ 活动性消化性溃疡 ➢ 终末期肿瘤或严重肝肾疾病 ➢ 痴呆或已知其他颅内病变