一种治疗类风湿关节炎的中药组合物及其制备方法[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710578043.1
(22)申请日 2017.07.15
(71)申请人 盖文卓
地址 250001 山东省济南市市中区英雄山
路21号后勤二宿舍7号楼1单元201号
(72)发明人 盖文卓　
(51)Int.Cl.
A61K 36/9068(2006.01)
A61P 29/00(2006.01)
A61P 19/02(2006.01)
(54)发明名称
一种治疗类风湿关节炎的中药组合物及其
制备方法
(57)摘要
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一
种治疗类风湿关节炎的药物组合物及其制备方
法。

本发明所述的治疗类风湿关节炎的药物组合
物，以益智仁、生姜、酸枣仁、白果、罗汉果、黄精、
五加皮、山楂、菊苣和蒲公英为原料，上述各原料
均为药食同源原料，其原料本身既是食物也是药
物，利用各原料之间的性能及有效成分的配合，
实现其治疗类风湿关节炎的功效，不仅具有极好
的治疗效果，其临床有效率高达100％，且见效时
间较快，
可有效避免复发。

权利要求书1页 说明书7页CN 107281459 A 2017.10.24
C N 107281459
A
1.一种治疗类风湿关节炎的药物组合物，其特征在于，所述组合物的原料药组成为：益智仁20-30重量份、生姜5-15重量份、酸枣仁20-30重量份、白果8-15重量份、罗汉果8-15重量份、黄精5-15重量份、五加皮10-15重量份、山楂5-10重量份、菊苣10-15重量份、蒲公英3-8重量份，以及EM菌液。

2.根据权利要求1所述的治疗类风湿关节炎的药物组合物，其特征在于，所述组合物的原料药组成为：益智仁25重量份、生姜10重量份、酸枣仁25重量份、白果12重量份、罗汉果12重量份、黄精10重量份、五加皮12重量份、山楂8重量份、菊苣12重量份、蒲公英5重量份，以及EM菌液。

3.根据权利要求1或2所述的治疗类风湿关节炎的药物组合物，其特征在于，所述EM菌液的添加量占其他原料药总量的10-20wt％。

4.根据权利要求1-3任一项所述的治疗类风湿关节炎的药物组合物，其特征在于，所述EM菌液为将EM原露加入菌剂发酵培养基中进行常规发酵所得，所述菌剂发酵培养基包括：葡萄糖5％、蛋白胨2％、谷氨酰胺0.2％、水溶性维生素0.3％，pH7.0。

5.由权利要求1-4任一项所述的组合物添加常规辅料，按照常规工艺制成的临床上可接受的内服制剂。

6.根据权利要求5所述的制剂，其特征在于，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液剂、冲剂。

7.一种制备权利要求1-4任一项所述的治疗类风湿关节炎的药物组合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)取选定量的所述益智仁、生姜、酸枣仁、白果、罗汉果、黄精、五加皮、山楂、菊苣和蒲公英，混合后粉碎或粉碎后混匀；
(2)向所得混合原料中加入占原料总量1-2倍量的水混匀，得到原料液；
(3)取EM原露进行发酵处理，得到EM菌液，并向所述原料液中加入选定量的所述EM菌液，进行有氧发酵48-72h；
(4)随后停止通气，并继续进行厌氧发酵24-48h；
(5)取所得发酵产物经固液分离，收集发酵液并浓缩至清膏；取所述清膏，加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床上可接受的制剂。

8.根据权利要求7所述的制备所述的治疗类风湿关节炎的药物组合物的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，还包括对五加皮进行酶解预处理的步骤，即取五加皮进行煎煮提取，收集煎煮液并加入木瓜蛋白酶进行酶解处理，并收集酶解液。

9.根据权利要求7或8所述的制备所述的治疗类风湿关节炎的药物组合物的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，还包括对罗汉果进行酶解预处理的步骤，即取罗汉果进行煎煮提取，收集煎煮液并加入半纤维素酶进行酶解处理，并收集酶解液。

10.根据权利要求7-9任一项所述的制备所述的治疗类风湿关节炎的药物组合物的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述发酵步骤为30-35℃、100-150rpm。

权　利　要　求　书1/1页CN 107281459 A
一种治疗类风湿关节炎的中药组合物及其制备方法
技术领域
[0001]本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种治疗类风湿关节炎的药物组合物及其制备方法。

背景技术
[0002]类风湿关节炎(RA)是一种病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为主的系统性疾病。

其特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性，可以导致关节畸形及功能丧失。

类风湿关节炎的发病可能与遗传、感染、性激素等有关。

RA关节炎的病理主要有滑膜衬里细胞增生、间质大量炎性细胞浸润，以及微血管的新生、血管翳的形成及软骨和骨组织的破坏等。

[0003]治疗类风湿关节炎主要在于减轻关节炎症反应，抑制病变发展及不可逆骨质破坏，尽可能保护关节和肌肉的功能，最终达到病情完全缓解或低疾病活动度的目标。

关节肿痛明显者应强调休息及关节制动，而在关节肿痛缓解后应注意早期开始关节的功能锻炼僵直。

此外，理疗、外用药等辅助治疗可快速缓解关节症状。

其中，药物治疗主要包括非甾类抗炎药、慢作用抗风湿药、免疫抑制剂、免疫和生物制剂及植物药等，如(1)非甾类抗炎药是抗炎、止痛、解热作用，是类风湿关节炎治疗中最为常用的药物，适用于活动期等各个时期的患者，常用的药物包括双氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、塞来昔布等；(2)抗风湿药(DMARDs)又被称为二线药物或慢作用抗风湿药物，常用的有甲氨蝶呤，口服或静注；柳氮磺吡啶，从小剂量开始，逐渐递增，以及羟氯喹、来氟米特、环孢素、金诺芬、白芍总苷等；(3)云克，即锝[99Tc]亚甲基二磷酸盐注射液，是一种非激发状态的同位素，治疗类风湿关节炎缓解症状的起效快，不良反应较小；(4)糖皮质激素，激素不作为治疗类风湿关节炎的首选药物，但在下述四种情况可选用激素：①伴随类风湿血管炎，包括多发性单神经炎、类风湿肺及浆膜炎、虹膜炎等；②过渡治疗，在重症类风湿关节炎患者，可用小量激素快速缓解病情，一旦病情控制，应首先减少或缓慢停用激素；③经正规慢作用抗风湿药治疗无效的患者可加用小剂量激素；④局部应用，如关节腔内注射可有效缓解关节的炎症，总原则为短期小剂量(10mg/d以下)应用；(5)生物制剂，目前在类风湿关节炎的治疗上，已经有几种生物制剂被批准上市，并且取得了一定的疗效，尤其在难治性类风湿关节炎的治疗中发挥了重要作用；
(6)中药、植物药，目前，已有多种用于类风湿关节炎的植物药等，如雷公藤、白芍总甙、青藤碱等，部分药物对治疗类风湿关节炎具有一定的疗效，但作用机制需进一步研究。

[0004]随着消费者越来越多的对药物副作用的抵触，众多集药效与食效于一体的保健品应运而生并迅速走俏于市场，“药食同源”性产品即是其中最重要的一种保健品。

[0005]“药食同源”是说中药与食物是同时起源的，唐朝时期的《黄帝内经太素》一书中写道：“空腹食之为食物，患者食之为药物”，反映出“药食同源”的思想。

中医也素有“药食同源”之说，表明医药与饮食属同一个起源。

实际上，饮食的出现，比医药要早得多，因为人类为了生存、繁衍后代，就必须摄取食物，以维持身体代谢的需要。

然而药食同源保健品一般均适用于防病于未然的保健品，对于病症的治疗作用则并不明显，并且一般药食同源保健
品起效时间都比较长，也不适宜于临床治疗之用。

发明内容
[0006]为此，本发明的目的在于提供一种治疗类风湿的药物组合物及其制备方法。

[0007]为了解决上述问题，一种治疗类风湿关节炎的药物组合物，所述组合物的原料药组成为：益智仁20-30重量份、生姜5-15重量份、酸枣仁20-30重量份、白果8-15重量份、罗汉果8-15重量份、黄精5-15重量份、五加皮10-15重量份、山楂5-10重量份、菊苣10-15重量份、蒲公英3-8重量份，以及EM菌液。

[0008]优选的，所述的治疗类风湿关节炎的药物组合物的原料药组成为：益智仁25重量份、生姜10重量份、酸枣仁25重量份、白果12重量份、罗汉果12重量份、黄精10重量份、五加皮12重量份、山楂8重量份、菊苣12重量份、蒲公英5重量份，以及EM菌液。

[0009]更优的，所述EM菌液的添加量占其他原料药总量的10-20wt％。

[0010]最优的，所述EM菌液为将EM原露加入菌剂发酵培养基中进行常规发酵所得，所述菌剂发酵培养基包括：葡萄糖5％、蛋白胨2％、谷氨酰胺0.2％、水溶性维生素0.3％，pH7.0。

[0011]本发明还公开了由所述的组合物添加常规辅料，按照常规工艺制成的临床上可接受的内服制剂。

[0012]优选的，所述的制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液剂、冲剂。

[0013]所述药物单位制剂中含所述药物组合物的量，按照日服用制剂量为200-300mg/天计算。

[0014]本发明还公开了一种制备所述的治疗类风湿关节炎的药物组合物的方法，包括如下步骤：
[0015](1)取选定量的所述益智仁、生姜、酸枣仁、白果、罗汉果、黄精、五加皮、山楂、菊苣和蒲公英，混合后粉碎或粉碎后混匀；
[0016](2)向所得混合原料中加入占原料总量1-2倍量的水混匀，得到原料液；
[0017](3)取EM原露进行发酵处理，得到EM菌液，并向所述原料液中加入选定量的所述EM 菌液，进行有氧发酵48-72h；
[0018](4)随后停止通气，并继续进行厌氧发酵24-48h；
[0019](5)取所得发酵产物经固液分离，收集发酵液并浓缩至清膏；取所述清膏，加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床上可接受的制剂。

[0020]所述步骤(1)中，还包括对五加皮进行酶解预处理的步骤，即取五加皮进行煎煮提取，收集煎煮液并加入木瓜蛋白酶进行酶解处理，并收集酶解液。

[0021]所述步骤(1)中，还包括对罗汉果进行酶解预处理的步骤，即取罗汉果进行煎煮提取，收集煎煮液并加入半纤维素酶进行酶解处理，并收集酶解液。

[0022]所述步骤(3)中，所述发酵步骤为30-35℃、100-150rpm。

[0023]本发明所述的治疗类风湿关节炎的药物组合物，以益智仁、生姜、酸枣仁、白果、罗汉果、黄精、五加皮、山楂、菊苣和蒲公英为原料，上述各原料均为药食同源原料，其原料本身既是食物也是药物，利用各原料之间的性能及有效成分的配合，实现其治疗类风湿关节炎的功效，不仅具有极好的治疗效果，其临床有效率高达100％，且见效时间较快，可有效避免复发。

[0024]本发明所述药物组合物在药食同源原料组合的基础上，利用EM菌剂进行原料发酵处理，能够有效发挥各原料成分的药用功效，使得一般仅作为保健产品之用的原料，具有了治疗的效果，能够在极短期之内治疗多种药物引起的类风湿关节炎，且有效抑制病灶复发。

[0025]本发明对各原料的发酵方法采用了先进行有氧发酵再进行厌氧发酵的方式，能够进一步促进原料中的有效成分转化为更益于人体吸收及作用的小分子物质，进一步提高了药物的治疗效果。

具体实施方式
[0026]制备例：EM菌液制备
[0027]配制菌剂发酵培养基：葡萄糖5％、蛋白胨2％、谷氨酰胺0.2％、水溶性维生素0.3％，调pH7.0，灭菌，备用。

[0028]按照5wt％的接种量取所述EM原露(江西天意生物集团)接入所述菌剂发酵培养基中，常温下进行常规发酵(100rpm)24h，得到所述EM菌液，备用。

[0029]实施例1片剂
[0030]本实施例所述治疗类风湿关节炎的片剂的原料药组成为：益智仁20g、生姜15g、酸枣仁20g、白果15g、罗汉果8g、黄精15g、五加皮10g、山楂10g、菊苣10g、蒲公英8g，以及EM菌液(占上述原料总量的10wt％)。

[0031]本实施例所述治疗类风湿关节炎的片剂的制备方法，包括如下步骤：
[0032](1)取选定量的所述益智仁、生姜、酸枣仁、白果、罗汉果、黄精、五加皮、山楂、菊苣和蒲公英，混合并粉碎；
[0033](2)向所得混合原料中加入占原料总量1倍量的水混匀，得到原料液；
[0034](3)向所述原料液中加入选定量的所述EM菌液，于30℃、并控制转速100-150rpm，进行有氧发酵72h；
[0035](4)随后停止通气，并保持该温度下继续进行厌氧发酵24h；
[0036](5)取所得发酵产物经离心固液分离完全除去菌体，收集发酵液并浓缩至清膏；取所述清膏，加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床上可接受的片剂。

[0037]实施例2口服液
[0038]本实施例所述治疗类风湿关节炎的口服液的原料药组成为：益智仁30g、生姜5g、酸枣仁30g、白果8g、罗汉果15g、黄精5g、五加皮15g、山楂5g、菊苣15g、蒲公英3g，以及EM菌液(占上述原料总量的20wt％)。

[0039]本实施例所述治疗类风湿关节炎的口服液的制备方法，包括如下步骤：
[0040](1)取选定量的所述益智仁、生姜、酸枣仁、白果、罗汉果、黄精、五加皮、山楂、菊苣和蒲公英，混合并粉碎；
[0041](2)向所得混合原料中加入占原料总量2倍量的水混匀，得到原料液；
[0042](3)向所述原料液中加入选定量的所述EM菌液，于35℃、并控制转速100-150rpm，进行有氧发酵48h；
[0043](4)随后停止通气，并保持该温度下继续进行厌氧发酵48h；
[0044](5)取所得发酵产物经离心固液分离完全除去菌体，收集发酵液并浓缩至清膏；取所述清膏，加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床上可接受的口服液。

[0045]实施例3胶囊剂
[0046]本实施例所述治疗类风湿关节炎的胶囊剂的原料药组成为：益智仁25g、生姜10g、酸枣仁25g、白果12g、罗汉果12g、黄精10g、五加皮12g、山楂8g、菊苣12g、蒲公英5g，以及EM 菌液(占上述原料总量的15wt％)。

[0047]本实施例所述治疗类风湿关节炎的胶囊剂的制备方法，包括如下步骤：
[0048](1)取选定量的所述益智仁、生姜、酸枣仁、白果、罗汉果、黄精、五加皮、山楂、菊苣和蒲公英，混合并粉碎；
[0049](2)向所得混合原料中加入占原料总量2倍量的水混匀，得到原料液；
[0050](3)向所述原料液中加入选定量的所述EM菌液，于32℃、并控制转速100-150rpm，进行有氧发酵60h；
[0051](4)随后停止通气，并保持该温度下继续进行厌氧发酵36h；
[0052](5)取所得发酵产物经离心固液分离完全除去菌体，收集发酵液并浓缩至清膏；取所述清膏，加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床上可接受的胶囊剂。

每粒所述胶囊内，含所述药物组合物的量，按照100mg/粒计算。

[0053]实施例4胶囊剂
[0054]本实施例所述治疗类风湿关节炎的胶囊剂的原料药组成及制备方法同实施例3，其区别仅在于，所述步骤(1)中，还包括对五加皮进行预处理的步骤，即取粉碎后的五加皮原料，加入至2重量倍量的水中，加热进行煎煮提取30min，收集煎煮液自然冷却至室温，并加入占所述五加皮质量10wt％的木瓜蛋白酶进行酶解处理1h，并收集酶解液。

每粒所述胶囊内，含所述药物组合物的量，按照100mg/粒计算。

[0055]实施例5胶囊剂
[0056]本实施例所述治疗类风湿关节炎的胶囊剂的原料药组成及制备方法同实施例3，其区别仅在于，所述步骤(1)中，还包括对罗汉果进行酶解预处理的步骤，即取罗汉果干果破碎，并加入至2重量倍量的水中，加热进行煎煮提取30min，收集煎煮液自然冷却至室温，并加入占所述罗汉果质量10wt％的半纤维素酶进行酶解处理1h，并收集酶解液。

每粒所述胶囊内，含所述药物组合物的量，按照100mg/粒计算。

[0057]实施例6胶囊剂
[0058]本实施例所述治疗类风湿关节炎的胶囊剂的原料药组成及制备方法同实施例3，其区别仅在于，所述步骤(1)中，还包括对五加皮和罗汉果进行预处理的步骤。

每粒所述胶囊内，含所述药物组合物的量，按照100mg/粒计算。

[0059]所述五加皮酶解预处理的步骤，即取粉碎后的五加皮原料，加入至2重量倍量的水中，加热进行煎煮提取30min，收集煎煮液自然冷却至室温，并加入占所述五加皮质量10wt％的木瓜蛋白酶进行酶解处理1h，并收集酶解液。

[0060]所述罗汉果酶解预处理的步骤，即取罗汉果干果破碎，并加入至2重量倍量的水中，加热进行煎煮提取30min，收集煎煮液自然冷却至室温，并加入占所述罗汉果质量10wt％的半纤维素酶进行酶解处理1h，并收集酶解液。

对比例1胶囊剂
[0061]本对比例所述治疗类风湿关节炎的胶囊剂的原料药组成与实施例3相同，其区别仅在于，所述制备方法包括如下步骤：
[0062](1)取选定量的所述益智仁、生姜、酸枣仁、白果、罗汉果、黄精、五加皮、山楂、菊苣
和蒲公英，粉碎并混合；
[0063](2)取所得混合原料加入如实施例3中的常规辅料，按照相同工艺，制成临床上可接受的胶囊剂。

每粒所述胶囊内，含所述药物组合物的量，按照100mg/粒计算。

[0064]对比例2胶囊剂
[0065]本对比例所述治疗类风湿关节炎的胶囊剂的原料药组成与实施例3相同，其区别仅在于，所述制备方法包括如下步骤：
[0066](1)取选定量的所述益智仁、生姜、酸枣仁、白果、罗汉果、黄精、五加皮、山楂、菊苣和蒲公英，粉碎并混合；
[0067](2)向所得混合原料中加入占原料总量2倍量的水混匀，加热煎煮并收集煎煮液；[0068](3)取所得煎煮液加入如实施例3中的常规辅料，按照相同工艺，制成临床上可接受的胶囊剂。

每粒所述胶囊内，含所述药物组合物的量，按照100mg/粒计算。

[0069]对比例3胶囊剂
[0070]本对比例所述治疗类风湿关节炎的胶囊剂的原料药组成及制备方法与实施例3相同，其区别仅在于，不进行所述步骤(4)中厌氧发酵的步骤，所述步骤(3)中有氧发酵步骤的时间为96h。

每粒所述胶囊内，含所述药物组合物的量，按照100mg/粒计算。

[0071]对比例4胶囊剂
[0072]本对比例所述治疗类风湿关节炎的胶囊剂的原料药组成及制备方法与实施例3相同，其区别仅在于，不进行所述步骤(3)中有氧发酵的步骤，所述步骤(4)中厌氧发酵(32℃)步骤的时间为96h。

每粒所述胶囊内，含所述药物组合物的量，按照100mg/粒计算。

[0073]实验例
[0074]分别采用本发明实施例3-6和对比例1-4中所制备的胶囊剂进行临床治疗实验，收集经主治医师确诊为类风湿关节炎的门诊或住院患者共400例，其中男性245例，女性155例，患者均为20-65岁，平均年龄约40岁，病程3-20年。

[0075]病例选择：采用1987年美国风湿病协会修订的类风湿关节炎分类标准，符合如下标准：晨僵至少1小时(≥6周)、3个或3个以上关节区关节肿(≥6周)、腕、掌指关节或近端指间关节肿(≥6周)、对称性关节肿(≥6周)、皮下结节、双手X光片改变、类风湿因子阳性(滴度＞1：32)。

所有患者均符合上述7条中的4条或4条以上。

[0076]纳入标准：①凡同时符合上述西医分类标准、中医证候诊断标准患者；②年龄18-65岁者；③关节功能Ⅰ-Ⅲ级者；④愿意接受本次治疗者；⑤签署进入临床研究知情同意书者。

[0077]排除标准：①不符合上述分类标准和纳入标准；②已接受其它有关治疗，可能影响本研究效应指标观察者；③合并心脑血管、肝、肾和造血系统等严重危及生命的原发性疾病，糖尿病以及精神病患者；④年龄在18岁以下或65岁以上患者；⑤妊娠或哺乳期患者；⑥晚期患者、关节严重畸形、关节功能Ⅳ级者；⑦合并其它自身免疫性疾病，严重的膝骨关节炎等其他风湿病者；⑧对所用药物过敏者；⑨局部皮肤破溃、渗液、有脓疡和有皮肤传染病患者；⑩不能接受本次治疗者。

[0078]所有患者平均分为8组进行治疗，每组男女患者数近似、平均年龄接近。

两组患者性别、年龄、病程经统计学处理，差异无统计学意义(P>0.05)。

使用本发明所制备的胶囊剂进行治疗，每次一粒，每日两次。

治疗以15天一疗程，视患者恢复情况给予4-6疗程的治疗。

[0079]临床治疗效果的评价标准为：
[0080](1)临床治愈：全部症状消除或主要症状消除，关节功能基本恢复，能
[0081]参加正常工作和劳动，实验室检查指标基本正常；
[0082](2)临床有效：主要症状基本消除，主要关节功能基本恢复或明显进步，生活不能自理转为能够自理，或者失去工作和劳动能力转为劳动和工作能力有所恢复，实验室检查指标有所改善；
[0083](3)无效：与治疗前比较，各方面均无进步。

[0084]治疗周期内，治疗组未发现明显不良反应，上述400例患者，在治疗结束后，复查血尿常规、血压、大便、心、肝和肾功能未发现异常改变。

可见本发明中药组合物可显著降低患者的不良反应，用药安全性远远高于现有常用西药制剂。

于治疗6个月后对上述病例进行回访，无复发患者。

[0085]治疗中，观察患者的恢复情况，按照上述疗效评价标准进行记录患者恢复情况，并记录各治疗组的治愈患者中的平均治愈时间，患者临床数据如下表1记载。

[0086]表1患者治疗情况
[0087]
[0088]
[0089]从上表数据可知，本发明所述治疗类风湿关节炎的药物组合物，对于类风湿关节炎的全面治疗具有极好的治疗效果，其临床治愈率高达100％，具有疗程短、见效快、且无毒副作用、不易复发的优势。

[0090]显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。

对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或
变动。

这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。

而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。