胰腺癌外科治疗的困惑和思考_苗毅
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◦ 术中Core-biopsy ◦ 组织切取活检
细胞学检查
优点：早期获得定性诊断、创伤较小 缺点：要求高、需要多科室协作；标本量少，阳 性率较低
组织学检查
优点：术中直视下进行；Core-biopsy阳性率高 缺点：胰瘘和出血发生率较高
图1 16G穿刺针
图2 穿刺获得组织芯
图3 经十二指肠肠腔穿刺
海
无标准化
2002-2004年
连续188例胰头癌患者
德
病理流程
R1切除率：14%
堡
胰
腺
中
标准化
2005-2006年
心
病理流程 +
连续111例胰头癌患者
“1mm”原则 R1切除率：76%
Esposito I, Ann Surg Oncol 2008; 15(6): 1651.
环周软组织切缘染色：上、内、（SMV-PV 沟）前、后
其他特征
◦ 缺氧代谢通路、谷氨酰胺代谢异常以及细胞自 噬现象
Rasheed ZA, et al. J Gastroenterol Hepatol 2012; 27 Suppl 2:15. Apte MV, et al. J Gastroenterol Hepatol 2012; 27 Suppl 2:69. Hidalgo M. Ann Oncol 2012; 23 Suppl 10:x135.
金属支架 vs. 塑料支架
◦ RCT研究正在进行（NCT01191814）
R0>R1（中位生存时间）
麻省总院，2005年
◦ R0：20m（PD） ◦ R1：14m（PD）
海德堡，2008年（新病理诊断标准）
◦ R0：30.3m（PD）、30.9m（TP）、40.3m（DP） ◦ R1：20.8m（PD）、15.3m（TP）、21.4m（DP）
苗 毅 FACS FICS(Hon) 南京医科大学第一附属医院胰腺中心
早期诊断困难 手术切除率低(20%） 并发症发生率高（40%-60%） 综合治疗效果差 近40年5年生存率无改善
令人失望的生存率 胰头肿块：肿瘤？炎症？ 术前胆道引流必要吗？ 姑息性切除能否获益？ 挥之不去的并发症
Iqbal N, et al. Eur J Surg Oncol 2009, 35: 79.
Meta分析结论：EPD不增加手术并发症，但也不提高远期生存
Iqbal N, et al. Eur J Surg Oncol 2009, 35: 79.
嗜血管
◦ 30%患者诊断时属于局部晚期
嗜神经
外科医师的进取心有时并不能改变治疗的 结果
手术做到极致，清扫范围一再扩大，仍无 法获得令我们满意的结果
机构
欧洲多中心
术式
例数
所清淋巴结 个数
标准
40
13.3±8.3
扩大 41
19.8±15.1
生存率（%） 1年 3年 5年
50.6
8.6 未提及
Johns-Hopkins 标准 146
17±0.6
不推荐施行R2切除
自从有胰腺外科开始，胰瘘就一直是困扰 胰腺外科医师的难题
胰肠吻合是最具有挑战性的消化道吻合
本质是实质性和空腔脏器的吻合
◦ “门当户不对，志同道不合”
胰肠吻合的方式几十种，但没有一种吻合 方式能够完全避免胰瘘，其发生率仍在 10-20%左右
报道的发生率受到各单位和医师不同的胰 瘘诊断标准的影响
1
图4 穿刺点关闭后观
2
3
4
胰腺癌 慢性胰腺炎
40X 200X
40X
自2000年1月开始，我中心共实施术中经十 二指肠腔Core-biopsy 461例
敏感度：99.1%，特异度：100% 假阴性率：0.9%，假阳性率：0% 并发症发生率0.4%
提示：术中Tru-cut针组织芯活组织检查提示为恶性 肿瘤者，就应该尽可能地实施胰腺癌根治性手术
29.4-78%存在淋巴结的微小转移 52.1%存在骨髓的微小转移 12/17存在肝脏微小转移，2/17存在腹腔微
小转移 （检测K-ras突变）
Lee SE, J Korean Med Sci 2011; 26(7): 881. Kayahara M, et al. Pancreas 2010;39(6):884. Thorban S, et al. Ann Oncol. 1999;10 Suppl 4:111. Inoue S, et al. Jpn J Cancer Res. 1995 Jul;86(7):626.
Carpelan-Holmström M, et al. Gut 2005; 54: 385.
麻省总院，1976-2000年，1423例PD
◦ R0切除后中位生存期仅为20个月
R0切除后早期即会出现局部复发或转移
◦ 72%患者在中位时间7个月以后出现局部复发
肿瘤细胞紧邻手术切缘存在
Winter JM, et al. J Gastrointest Surg. 2006; 10(9): 1199. Sperti C, et al. World J Surg 1997; 21: 195. Kleeff J, et al. Ann Surg 2007; 245(4): 566.
手术并发症相当
◦ R1/R2：49% ◦ 旁路手术：33%
Lavu H, et al. J Gastrointest Surg 2009; 13(11):1937.
2012年系统回顾 包括4项队列研究共399例患者
R2切除（138）vs. 旁路手术（261） 手术安全性
◦ 死亡率：R2>旁路手术 ◦ 并发症：R2>旁路手术
早期诊断 手术根治彻底性 综合治疗 肿瘤生物学行为 肿瘤起源的误判
“壶腹周围癌”
对于原发肿瘤的误判：
◦ 芬兰，1990-1996 ◦ 登记为胰腺癌且生存>5年的89例患者中 ◦ 45例并非胰腺癌，18例无病理确诊，26病理确
诊为胰腺癌的再次经双盲评估仅10/26患者确实 为胰腺癌
◦ 70-90%患者存在神经侵犯
易转移
◦ 约一半患者诊断时存在远处转移
Hidalgo M. N Engl J Med. 2010; 362(17): 1605. Lenz J, et al. J Gastrointestin Liver Dis 2011; 20(4): 389.
平均每例病患发生63个突变事件 涉及12条核心通路
• 奥曲肽 • 纤维蛋白胶
手术技巧&手术量
• 专业组与非专业组
系统回顾和Meta分析 3篇RCT、分析13篇非随机临床观察研究
van der Gaag NA, et al. N Engl J Med. 2010; 362(2): 129.
ENBD相关并发症的发生是引 起总体并发症升高的主要原因
van der Gaag NA, et al. N Engl J Med. 2010; 362(2): 129.
从手术角度来说
70%的胰头癌患者具有胆道梗阻的症状 对于术前胆道引流意见不一，不同的单位
有不同做法和习惯 理论上的优势：缓解胆管炎、改善肝功能 如果胆道引流导致更高的手术并发症发生
率和围手术期病死率，其在临床应用中仍 无实际意义
202例胰头癌合并胆道梗阻患者，胆红素水平： 40-250μmol/L
ENBD患者胆道局部炎症、水肿
◦ 解剖分离困难 ◦ 容易引起出血
ENBD合并急性胰腺炎
◦ 胰腺组织充血水肿，甚至合并坏死 ◦ 大大增加手术风险
下列情况可考虑行术前胆道引流
◦ 需行新辅助化疗 ◦ 胆管炎表现 ◦ 术前准备时间超过1周的延期手术患者
PTCD vs. ENBD
◦ 尚无定论
生存期
◦ R2=旁路手术
结论：R2手术
Gillen S, et al. Am J Surg 2012; 203(4):496.
胰腺癌的R0切除能获得更好的预后 R1切除的疗效优于旁路手术 追求R0，理性看待R1
R1→R0 ???
◦ 术前的精准判断（可切除 vs. 可能切除） ◦ 新的术式：动脉优先、钩突优先 ◦ 新辅助？（更多证据，多学科合作）
Winter JM, et al. J Gastrointest Surg 2006; 10(9):1199. Hartwig W, et al. Langenbecks Arch Surg 2012; 397(6):859.
R1/R2>旁路手术（局部进展）
中位生存期
◦ R1/R2：15.6m ◦ 旁路手术：6.5m
横断切缘：胰腺、胆管、胃/十二指肠、十 二指肠远端以及联合切除的血管
沿十二指肠纵轴垂直水平面取3-5mm厚大体 病理切片
取材：肿瘤、重要解剖结构、各切缘、淋 巴结
Esposito I, Ann Surg Oncol 2008; 15(6): 1651.
Esposito I, Ann Surg Oncol 2008; 15(6): 1651.
胰肠吻合 vs. 胰胃吻合 具体吻合方式
• 胰管空肠粘膜 vs. 其它 • 支架 vs. 无支架 • 一层 vs. 二层吻合 • 间断 vs. 连续 • 端侧吻合 vs. 端端吻合 • 捆绑式 vs. 其它
• 缝线因素
胰腺因素
• 胰腺质地 • 胰管直径 • 胰腺血运 • 胰液分泌
辅助用药
胰腺癌外科治疗结果的评估
◦ 形态学范畴，缺少生物学的依据
形态学的根治并不完全等同于生物学根治
◦ 形态学的根治效果并未转化成生物学方面（生 存时间）的获益
微小转移出现提示疾病已不再是一个局部 事件，而是全身性的疾病
真正决定患者预后的还是胰腺癌的生物学 行为
Sometime tumor Baidu Nhomakorabeas BEYOND our knives！
死亡
2 2 6 3 0 1 0 1
2007年荟萃和Meta分析4项RCTs
无统计学差异
手术死亡率、手术并发症
有统计学差异
DGE↑ 获得LN数量↑
Michalski CW, et al. Br Surg 2007; 94: 265
2009年Meta分析1909例
1909例PD和EPD病人，其中865 PD 和1044 EPD EPD组清扫LN个数 ↑ 手术时间 ↑（超出48.9min） DGE高于PD组（OR: 0.59, p=0.030） 切缘阳性率较高（p=0.08）
肿块型慢性胰腺炎或胰头癌？ 胰头肿块病理学依据决定手术决策 切除与否？
◦ 盲目切除：肿块型慢性胰腺炎-扩大手术-增加创伤 ◦ 放弃切除：胰头肿瘤-失去根治机会
细胞学检查
◦ 术前EUS导引下细针穿刺 ◦ 术前超声导引下经皮细针穿刺 ◦ 术前CT导引下经皮细针穿刺 ◦ 术中细针穿刺
组织学检查
随机分配至：
◦ 术前引流组：术前ENBD引流4-6周后手术（102例） ◦ 早期手术组：1周内进行手术（94例）
结果：
◦ 术前引流组：总体并发症↑ 再次入院率↑ ◦ 无差别：手术相关并发症、死亡率、住院时长
van der Gaag NA, et al. N Engl J Med. 2010; 362(2): 129.
75
34
13
扩大 148
28.5±0.6
73
38
29
Mayo Clinics 标准
40 中位 15 (3-31)
71
25
16.5
扩大 39 中位 36 (6-74) 82
41
16.4
日本多中心 标准 51
13.3
79
32.4
未提及
扩大 50
40.1
51
16
并发症
11 8 42 64 25 39 7 34
A. 肿瘤直接侵袭至切缘1mm以内
B. 肿瘤沿神经侵袭至切缘1mm以内
（红色箭头为切缘，绿色箭头为肿瘤细胞）
Esposito I, Ann Surg Oncol 2008; 15(6): 1651.
大部分胰腺癌手术都不是R0切除 R0切除往往只停留在外科医师的愿望之中
◦ 诊断较迟 ◦ 肿瘤邻近血管 ◦ 病变本身的特征决定了难以施行R0切除
Jones S, et al. Science 2008;321:1801.
The evasive pancreatic cancer. RM Schmid presented, 2013EPC, Zurich
胰腺癌干细胞
◦ 与耐药、复发、转移相关的细胞亚群
胰腺癌微环境
◦ 参与肿瘤发生、侵袭、转移、耐药和免疫豁免
细胞学检查
优点：早期获得定性诊断、创伤较小 缺点：要求高、需要多科室协作；标本量少，阳 性率较低
组织学检查
优点：术中直视下进行；Core-biopsy阳性率高 缺点：胰瘘和出血发生率较高
图1 16G穿刺针
图2 穿刺获得组织芯
图3 经十二指肠肠腔穿刺
海
无标准化
2002-2004年
连续188例胰头癌患者
德
病理流程
R1切除率：14%
堡
胰
腺
中
标准化
2005-2006年
心
病理流程 +
连续111例胰头癌患者
“1mm”原则 R1切除率：76%
Esposito I, Ann Surg Oncol 2008; 15(6): 1651.
环周软组织切缘染色：上、内、（SMV-PV 沟）前、后
其他特征
◦ 缺氧代谢通路、谷氨酰胺代谢异常以及细胞自 噬现象
Rasheed ZA, et al. J Gastroenterol Hepatol 2012; 27 Suppl 2:15. Apte MV, et al. J Gastroenterol Hepatol 2012; 27 Suppl 2:69. Hidalgo M. Ann Oncol 2012; 23 Suppl 10:x135.
金属支架 vs. 塑料支架
◦ RCT研究正在进行（NCT01191814）
R0>R1（中位生存时间）
麻省总院，2005年
◦ R0：20m（PD） ◦ R1：14m（PD）
海德堡，2008年（新病理诊断标准）
◦ R0：30.3m（PD）、30.9m（TP）、40.3m（DP） ◦ R1：20.8m（PD）、15.3m（TP）、21.4m（DP）
苗 毅 FACS FICS(Hon) 南京医科大学第一附属医院胰腺中心
早期诊断困难 手术切除率低(20%） 并发症发生率高（40%-60%） 综合治疗效果差 近40年5年生存率无改善
令人失望的生存率 胰头肿块：肿瘤？炎症？ 术前胆道引流必要吗？ 姑息性切除能否获益？ 挥之不去的并发症
Iqbal N, et al. Eur J Surg Oncol 2009, 35: 79.
Meta分析结论：EPD不增加手术并发症，但也不提高远期生存
Iqbal N, et al. Eur J Surg Oncol 2009, 35: 79.
嗜血管
◦ 30%患者诊断时属于局部晚期
嗜神经
外科医师的进取心有时并不能改变治疗的 结果
手术做到极致，清扫范围一再扩大，仍无 法获得令我们满意的结果
机构
欧洲多中心
术式
例数
所清淋巴结 个数
标准
40
13.3±8.3
扩大 41
19.8±15.1
生存率（%） 1年 3年 5年
50.6
8.6 未提及
Johns-Hopkins 标准 146
17±0.6
不推荐施行R2切除
自从有胰腺外科开始，胰瘘就一直是困扰 胰腺外科医师的难题
胰肠吻合是最具有挑战性的消化道吻合
本质是实质性和空腔脏器的吻合
◦ “门当户不对，志同道不合”
胰肠吻合的方式几十种，但没有一种吻合 方式能够完全避免胰瘘，其发生率仍在 10-20%左右
报道的发生率受到各单位和医师不同的胰 瘘诊断标准的影响
1
图4 穿刺点关闭后观
2
3
4
胰腺癌 慢性胰腺炎
40X 200X
40X
自2000年1月开始，我中心共实施术中经十 二指肠腔Core-biopsy 461例
敏感度：99.1%，特异度：100% 假阴性率：0.9%，假阳性率：0% 并发症发生率0.4%
提示：术中Tru-cut针组织芯活组织检查提示为恶性 肿瘤者，就应该尽可能地实施胰腺癌根治性手术
29.4-78%存在淋巴结的微小转移 52.1%存在骨髓的微小转移 12/17存在肝脏微小转移，2/17存在腹腔微
小转移 （检测K-ras突变）
Lee SE, J Korean Med Sci 2011; 26(7): 881. Kayahara M, et al. Pancreas 2010;39(6):884. Thorban S, et al. Ann Oncol. 1999;10 Suppl 4:111. Inoue S, et al. Jpn J Cancer Res. 1995 Jul;86(7):626.
Carpelan-Holmström M, et al. Gut 2005; 54: 385.
麻省总院，1976-2000年，1423例PD
◦ R0切除后中位生存期仅为20个月
R0切除后早期即会出现局部复发或转移
◦ 72%患者在中位时间7个月以后出现局部复发
肿瘤细胞紧邻手术切缘存在
Winter JM, et al. J Gastrointest Surg. 2006; 10(9): 1199. Sperti C, et al. World J Surg 1997; 21: 195. Kleeff J, et al. Ann Surg 2007; 245(4): 566.
手术并发症相当
◦ R1/R2：49% ◦ 旁路手术：33%
Lavu H, et al. J Gastrointest Surg 2009; 13(11):1937.
2012年系统回顾 包括4项队列研究共399例患者
R2切除（138）vs. 旁路手术（261） 手术安全性
◦ 死亡率：R2>旁路手术 ◦ 并发症：R2>旁路手术
早期诊断 手术根治彻底性 综合治疗 肿瘤生物学行为 肿瘤起源的误判
“壶腹周围癌”
对于原发肿瘤的误判：
◦ 芬兰，1990-1996 ◦ 登记为胰腺癌且生存>5年的89例患者中 ◦ 45例并非胰腺癌，18例无病理确诊，26病理确
诊为胰腺癌的再次经双盲评估仅10/26患者确实 为胰腺癌
◦ 70-90%患者存在神经侵犯
易转移
◦ 约一半患者诊断时存在远处转移
Hidalgo M. N Engl J Med. 2010; 362(17): 1605. Lenz J, et al. J Gastrointestin Liver Dis 2011; 20(4): 389.
平均每例病患发生63个突变事件 涉及12条核心通路
• 奥曲肽 • 纤维蛋白胶
手术技巧&手术量
• 专业组与非专业组
系统回顾和Meta分析 3篇RCT、分析13篇非随机临床观察研究
van der Gaag NA, et al. N Engl J Med. 2010; 362(2): 129.
ENBD相关并发症的发生是引 起总体并发症升高的主要原因
van der Gaag NA, et al. N Engl J Med. 2010; 362(2): 129.
从手术角度来说
70%的胰头癌患者具有胆道梗阻的症状 对于术前胆道引流意见不一，不同的单位
有不同做法和习惯 理论上的优势：缓解胆管炎、改善肝功能 如果胆道引流导致更高的手术并发症发生
率和围手术期病死率，其在临床应用中仍 无实际意义
202例胰头癌合并胆道梗阻患者，胆红素水平： 40-250μmol/L
ENBD患者胆道局部炎症、水肿
◦ 解剖分离困难 ◦ 容易引起出血
ENBD合并急性胰腺炎
◦ 胰腺组织充血水肿，甚至合并坏死 ◦ 大大增加手术风险
下列情况可考虑行术前胆道引流
◦ 需行新辅助化疗 ◦ 胆管炎表现 ◦ 术前准备时间超过1周的延期手术患者
PTCD vs. ENBD
◦ 尚无定论
生存期
◦ R2=旁路手术
结论：R2手术
Gillen S, et al. Am J Surg 2012; 203(4):496.
胰腺癌的R0切除能获得更好的预后 R1切除的疗效优于旁路手术 追求R0，理性看待R1
R1→R0 ???
◦ 术前的精准判断（可切除 vs. 可能切除） ◦ 新的术式：动脉优先、钩突优先 ◦ 新辅助？（更多证据，多学科合作）
Winter JM, et al. J Gastrointest Surg 2006; 10(9):1199. Hartwig W, et al. Langenbecks Arch Surg 2012; 397(6):859.
R1/R2>旁路手术（局部进展）
中位生存期
◦ R1/R2：15.6m ◦ 旁路手术：6.5m
横断切缘：胰腺、胆管、胃/十二指肠、十 二指肠远端以及联合切除的血管
沿十二指肠纵轴垂直水平面取3-5mm厚大体 病理切片
取材：肿瘤、重要解剖结构、各切缘、淋 巴结
Esposito I, Ann Surg Oncol 2008; 15(6): 1651.
Esposito I, Ann Surg Oncol 2008; 15(6): 1651.
胰肠吻合 vs. 胰胃吻合 具体吻合方式
• 胰管空肠粘膜 vs. 其它 • 支架 vs. 无支架 • 一层 vs. 二层吻合 • 间断 vs. 连续 • 端侧吻合 vs. 端端吻合 • 捆绑式 vs. 其它
• 缝线因素
胰腺因素
• 胰腺质地 • 胰管直径 • 胰腺血运 • 胰液分泌
辅助用药
胰腺癌外科治疗结果的评估
◦ 形态学范畴，缺少生物学的依据
形态学的根治并不完全等同于生物学根治
◦ 形态学的根治效果并未转化成生物学方面（生 存时间）的获益
微小转移出现提示疾病已不再是一个局部 事件，而是全身性的疾病
真正决定患者预后的还是胰腺癌的生物学 行为
Sometime tumor Baidu Nhomakorabeas BEYOND our knives！
死亡
2 2 6 3 0 1 0 1
2007年荟萃和Meta分析4项RCTs
无统计学差异
手术死亡率、手术并发症
有统计学差异
DGE↑ 获得LN数量↑
Michalski CW, et al. Br Surg 2007; 94: 265
2009年Meta分析1909例
1909例PD和EPD病人，其中865 PD 和1044 EPD EPD组清扫LN个数 ↑ 手术时间 ↑（超出48.9min） DGE高于PD组（OR: 0.59, p=0.030） 切缘阳性率较高（p=0.08）
肿块型慢性胰腺炎或胰头癌？ 胰头肿块病理学依据决定手术决策 切除与否？
◦ 盲目切除：肿块型慢性胰腺炎-扩大手术-增加创伤 ◦ 放弃切除：胰头肿瘤-失去根治机会
细胞学检查
◦ 术前EUS导引下细针穿刺 ◦ 术前超声导引下经皮细针穿刺 ◦ 术前CT导引下经皮细针穿刺 ◦ 术中细针穿刺
组织学检查
随机分配至：
◦ 术前引流组：术前ENBD引流4-6周后手术（102例） ◦ 早期手术组：1周内进行手术（94例）
结果：
◦ 术前引流组：总体并发症↑ 再次入院率↑ ◦ 无差别：手术相关并发症、死亡率、住院时长
van der Gaag NA, et al. N Engl J Med. 2010; 362(2): 129.
75
34
13
扩大 148
28.5±0.6
73
38
29
Mayo Clinics 标准
40 中位 15 (3-31)
71
25
16.5
扩大 39 中位 36 (6-74) 82
41
16.4
日本多中心 标准 51
13.3
79
32.4
未提及
扩大 50
40.1
51
16
并发症
11 8 42 64 25 39 7 34
A. 肿瘤直接侵袭至切缘1mm以内
B. 肿瘤沿神经侵袭至切缘1mm以内
（红色箭头为切缘，绿色箭头为肿瘤细胞）
Esposito I, Ann Surg Oncol 2008; 15(6): 1651.
大部分胰腺癌手术都不是R0切除 R0切除往往只停留在外科医师的愿望之中
◦ 诊断较迟 ◦ 肿瘤邻近血管 ◦ 病变本身的特征决定了难以施行R0切除
Jones S, et al. Science 2008;321:1801.
The evasive pancreatic cancer. RM Schmid presented, 2013EPC, Zurich
胰腺癌干细胞
◦ 与耐药、复发、转移相关的细胞亚群
胰腺癌微环境
◦ 参与肿瘤发生、侵袭、转移、耐药和免疫豁免