原料药生产记录按新版GMP
最新版GMP(药品生产质量管理规范)
第一章总则第一条为规范药品生产质量管理，根据《中华人民共和国药品管理法》和《中华人民共和国药品管理法实施条例》的规定，制定本规范。
第二条企业应建立药品质量管理体系。
该体系包括影响药品质量的所有因素，是确保药品质量符合预定用途所需的有组织、有计划的全部活动总和。
第三条本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，以确保持续稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准或规定要求和质量标准的药品，并最大限度减少药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。
第四条本规范为药品生产质量管理的基本要求。
附录为药品生产质量管理的特殊要求，适用于相关的药品或生产质量管理活动，可根据情况适时修订。
第五条本规范不包括有关环境保护、劳动安全等管理要求。
第六条企业应诚实守信地遵守本规范。
第七条企业可以采用经过验证的替代方法，达到本规范的要求。
第二章质量管理第一节原则第八条企业应建立并实施符合质量管理体系要求的质量目标，将药品注册中有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、发运的全过程中，确保所生产的药品适用于预定的用途，符合注册批准或规定要求和质量标准。
第九条企业高层管理人员应确保实现既定的质量目标，各部门不同层次的人员以及供应商、经销商应共同参与并承担各自的责任。
第十条企业应配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。
第二节质量保证第十一条质量保证是质量管理体系的一部分。
企业必须建立质量保证系统，应以完整的文件形式明确规定，并监控其有效性。
第十二条质量保证应确保符合下列要求：1. 药品的设计与研发应考虑本规范的要求；2. 明确规定生产管理和质量控制活动，保证本规范的实施；3. 明确管理职责；4. 保证生产以及采购和使用的原辅料和包装材料正确无误；5. 确保中间产品所需的控制以及其它中间控制得到实施；6. 确保验证的实施；7. 严格按各种书面规程进行生产、检查、检验和复核；8. 只有经质量受权人批准，每批产品符合注册批准以及药品生产、控制和放行的其它法规要求后，方可发运销售。
新版GMP疑难问题及解答10
新版GMP】疑难问题及解答系列（10 ）第九章生产管理问题303:原辅料在投料时，是否要折干、折纯，这样每批（同批量产品）原辅料投料量不同，这样做是否合理、合法？对于原料标准中含量要求已经较低且成品未规定上限的物料是否要折纯？物料处方，若在注册文件中，没提及主药投料要折纯折干，在实际生产中原料本身含量在的99%以上，我们需要折纯、折干吗？答：不需要。
点评：除有特殊规定外，投料时无需折干、折纯，按批准的物料质量标准、批准的工艺进行生产，物料和工艺过程能得到合理控制，应能持续稳定地生产出符合质量标准的产品。
产品质量标准限度范围的确立也考虑到了原辅料含量等指标的波动。
♦问题304 ：上课老师讲到制剂生产可以按制剂标准限度的上限投料，即按110%投料，但在药品注册时，审评中心又明文规定只能 100%投料，两条是否矛盾？如何操作？答：不矛盾，可在工艺规程中制定。
2010年版药典凡例指出：如果已知某一成分在生产或储存期间含量会降低，生产时可适当增加投料量，以保证有效期内含量能符合规定。
遇到此类情况，按制剂标准限度的上限投料是符合规定的，也可经过验征，并符合注册要求，超过上限。
♦问题305 :注射剂中辅料——活性炭的用量，一定要严格称量、准确投入使用吗？必须要加除尘罩除尘吗？比如按工艺处方比例以100 g，95 g或110 g用量投入使用有影响吗？（因为炭飞扬，操作过程不难，但是房间难清洁）。
答：应按照处方量投入使用。
除尘必须考虑，但不一定是加除尘罩。
♦问题306 :生产过程因受总混锅量的限制，批量受限制。
如果采取验证方法，证明产品是均一的，操作步骤是：先总混两锅，再分别从两锅中各取一半进行总混，可以吗？答：此方法不足以证明产品是均一的。
2010年版GMP第三百一十二条明确规定口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批，此方法不符合规定。
点评：一般对最终混合的要求是在同一容器内、同一时间内完成的混合，并经确认证实物料的均一性。
新版GMP_附录2_原料药_(XXXX最终稿)
附录2：原料药第一章 范围第一条 本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。
第二条 原料药的生产起始点必须符合注册批准要求。
第二章 厂房与设施第三条 非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应按照无菌药品附录中D级标准设置。
第四条 质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应特别注意防止微生物污染，根据预定用途、工艺要求等采取相应的控制措施。
第五条 质控实验室区域通常应与生产区分开。
当生产操作对检验结果的准确性无不利影响，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。
第三章 设备第六条 设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等，应避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。
当任何偏离上述要求的情况发生时，应进行评估，以确保对产品的质量和用途无不良影响。
第七条 生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。
使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染的措施。
第八条 使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应说明设备可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。
第九条 难以清洁的设备或部件应专用。
第十条 设备的清洁1．同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间定期对设备进行清洁，以防止污染物（如降解产物或达到有害程度的微生物）的出现和遗留。
如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。
2．非专用设备更换品种生产前，必须对设备（特别是从粗品精制开始的非专用设备）进行彻底的清洁，以防止交叉污染。
3．对残留物的可接受标准、清洁规程和清洁剂的选择，应有明确规定并说明理由。
第十一条 非无菌原料药精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。
第四章 验证第十二条 关键的质量属性和工艺参数通常应在研发阶段或根据历史的资料和数据确定，应规定关键工艺参数的必要范围，以确保工艺操作的重现性，包括：1．确定产品的关键质量属性；2．确定影响产品关键质量属性的关键工艺参数；3．确定常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围。
原料药-GMP-指南
美国卫生及公众服务部食品及药物管理局药物研究及评估中心（CDER）生物制品研究及评估中心（CBER）人用药物注册技术要求国际协调会（ICH）1 引言1.1 目的1.2 适用对象1.3 范围2 质量管理2.1 原则2.2 质量部门的职责2.3 生产部门的职责2.4 自检2.5 产品质量的回顾性审核3 人员3.1 人员的资质3.2 人工的卫生3.3 咨询人员4 厂房和设施4.1 设计与结构4.2 公用设施4.3 水4.4 特殊要求4.5 照明4.6 排污和垃圾5 工艺设备5.1 设计和建造5.2 设备保养和清洁5.3 校准5.4 计算机控制系统6 文件和记录6.1 文件系统和质量标准6.2 设备的清洁和使用记录6.3 原料、中间体、原料药的标签和包装材料的记录6.4 生产工艺规程（基准生产和控制记录）6.5 批生产记录（批生产及控制记录）6.6 实验室控制记录6.7 批生产记录的审核7 物料管理7.1 管理通则7.2 接收和待验7.3 进厂物料的取样和检验7.4 储存7.5 重新评估8 生产和中间控制8.1 生产操作8.2 时限控制8.3 中间体的取样和控制8.4 中间体或原料药的混合8.5 污染的控制9 原料药和中间体的包装和贴签9.1 总则9.3 标签的发放和控制9.4 包装和贴签操作10 贮存和分发10.1 贮存程序10.2 分发程序11 实验室控制11.1 控制通则11.2 中间体和原料药的测试11.3 分析方法的验证—参见12章11.4 化验证书11.5 原料药的稳定性监测11.6 有效期和复验日期11.7 留样12 验证12.1 验证方针12.2 验证文件12.3 确认12.4 工艺验证的方法12.5 工艺验证计划12.6 已验证系统的定期审核12.7 清洁验证12.8 分析方法的验证13 变更的管理14 物料的拒收和再用14.1 拒收14.2 返工14.3 重新加工14.4 物料和溶剂的回收14.5 退货15 投诉和撤回16 委托生产厂（包括实验室）17 代理商、经纪人、贸易商、经销商、重新包装和重新贴签者17.1 适用范围17.2 经销原料药和中间体的可追溯性17.3 质量管理17.4 原料药和中间体的重新包装、重新贴签和贮藏17.5 稳定性17.6 信息的转递17.7 投诉和召回的处理17.8 退货的处理18 用细胞繁殖发酵生产的原料药的特殊指南18.1 总则18.2 细胞库的维护和记录的保存18.3 细胞繁殖/发酵18.4 收取、分离和精制18.5 病毒的去除/灭活步骤19 用于临床研究的原料药19.1 总则19.2 质量19.3 设备和设施19.4 原料的控制19.5 生产19.6 验证19.7 变更19.8 实验室控制19.9 文件20 术语表1引言1.1目的本文件旨在向读者提供具有适当质量保证系统的活性药用成分（以下简称原料药）GMP指南，以保证原料药达到预期的,应当具有的质量特性与纯度要求。
按GMP规范审核药物片剂批生产记录
按GMP规范审核药物片剂批生产记录摘要：目的：通过对药物片剂批生产记录的审核，完善与强化《药品生产质量管理规范（GMP）》实施中的记录功能，规范其管理；方法：从符合性表达入手，进行汇总、分析；结果：记录使用中的真实性控制、执行中的适用性和可行性等问题，总结经验与教训；结论：做出正确的判断，采取适当的措施，期望降低错误的发生几率，确保药物片剂符合预定质量要求。
关键词：药物片剂批生产记录审核药品生产质量管理规范符合性1：前言药物片剂批生产记录：根据药物片剂的生产特点、工艺、质量要求编订、设计，记录一个批号的产品制造过程中使用原辅材料与所进行操作的文件，是生产全过程的真实记录，有制造过程中控制的细节。
药物片剂批生产记录能提供该批药物片剂的生产历史以及与质量有关的情况，具有质量的可追踪性。
根据药品GMP规定，每批药物片剂均应当有相应的生产记录。
本人对药物片剂批生产记录有充分的认识，审核该记录时熟悉每一步工艺流程，熟悉所监控产品的工艺专业知识与质量控制点，确保药物片剂放行前通过记录审核对该产品进行质量评价，完善与强化《药品生产质量管理规范（GMP）》实施中的记录功能，规范GMP管理，持续改进与质量相关的工作。
2.检查工作形式国家食品药品监督管理局检查的重点有三部分：现场、记录、软件等。
2.1.1记录主要检查记录的格式、内容是否齐全，GMP中规定的项目都应齐全；2.1.2检查现状和检查过去的生产状况。
通过对过去所填写的批生产记录及其他记录的检查，可发现过去的生产情况、设备运行情况、质量检验情况等，可了解生产全过程中的产品质量情况。
2.1.3检查现状：由点到面：批生产记录中的某一物料情况引申到仓库的物料情况，物料的采购、入库、发放、质量部的检验、留样等情况；批生产记录中的工艺参数、物料平衡、偏差、操作要点等引申到工艺流程、工艺执行情况、工艺监控等；批生产记录中的物料传递过程引申到工艺流动情况、中间站运转情况；压差、温湿度记录引申到厂房情况、空气净化系统运行情况；设备运行记录引申到设备情况；清场记录引申到卫生执行情况、卫生SOP、现场卫生监控；检验记录引申到质量控制情况（质量标准、分析方法、产品检验等）。
药品GMP检查指南原料药(新版)
机构与人员药品GMP认证（原料药）检查评定标准一、药品GMP认证（原料药）检查项目共172项，其中关键项目（条款号前加“*”）47项，一般项目125项。
二、药品GMP认证（原料药）检查时，应根据申请认证的范围确定相应的检查项目，并进行全面检查和评定。
三、检查中发现不符合要求的项目统称为“缺陷项目”。
其中，关键项目不符合要求者称为“严重缺陷”，一般项目不符合要求者称为“一般缺陷”。
四、缺陷项目如果在申请认证的各剂型或产品中均存在，应按剂型或产品分别计算。
五、在检查过程中，企业隐瞒有关情况或提供虚假材料的，按严重缺陷处理。
检查组应调查取证并详细记录。
六、结果评定（一）未发现严重缺陷，且一般缺陷≤20%，能够立即改正的，企业必须立即改正；不能立即改正的，企业必须提供缺陷整改报告及整改计划，方可通过药品GMP认证。
严重缺陷或一般缺陷＞20%的，不予通过药品GMP认证。
一、机构与人员*0301 企业应建立药品生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。
看企业组织机构图，查生产质量管理组织机构及功能设置（图示），是否涵盖生产、质量、物料仓储、设备、销售及人员管理等内容，并有负责培训的职能部门/人员。
1．有企业的组织机构图。
1．1组织机构图中体现企业各部门的设置、隶属关系及各部门之间的关系，其中生产和质量管理部门分别独立设置。
1．2组织机构图中体现质量管理部门受企业负责人直接领导。
1．3组织机构图中明确各部门名称及部门负责人。
2．岗位职责。
2．1制定了各级领导的岗位职责。
2．2制定了各部门及负责人的职责，特别是质量管理部门有独立的权限，并能对生产等部门执行《药品生产质量管理规范》进行临督和制约。
2．3制定了各岗位的岗位职责。
2．4岗位职责的制定能体现GMP的所有规定，权力、责任明确，且无交叉，无空白。
0302 企业应配备一定数量的与药品生产相适应的具有相应的专业知识、生产经验及工作能力，应能正确履行其职责的管理人员和技术人员。
中国新版GMP认证
中国新版GMP认证根据中华人民共和国卫生部部长签署的2011年第79号令，《药品生产质量管理规范（2010年修订）》（下称新版GMP）已于2010年10月19日经卫生部部务会议审议通过，自2011年3月1日起施行。
中国新版GMP与98版相比从管理和技术要求上有相当大的进步。
特别是对无菌制剂和原料药的生产方面提出了很高的要求，新版GMP以欧盟GMP 为基础，考虑到国内差距，以WHO2003版为底线。
新版GMP认证有两个时间节点：药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产，应在2013年12月31日前达到新版药品GMP要求；其他类别药品的生产均应在2015年12月31日前达到新版药品GMP要求。
未达到新版药品GMP要求的企业（车间），在上述规定期限后不得继续生产药品。
一、新版GMP认证资料有哪些？药品 GMP 认证申请书（一式四份）；《药品生产企业许可证》和《营业执照》复印件；药品生产管理和质量管理自查情况（包括企业概况及历史沿革情况、生产和质量管理情况、前次认证缺陷项目的改正情况）；药品生产企业组织机构图（注明各部门名称、相互关系、部门负责人）；药品生产企业负责人、部门负责人简历；依法经过资格认定的药学及相关专业技术人员、工程技术人员、技术工人登记表，并标明所在部门及岗位；高、中、初级技术人员占全体员工的比例情况表；药品生产企业生产范围全部剂型和品种表；申请认证范围剂和品种表（注明常年生产品种），包括依据标准、药品批准文号；新药证书及生产批件等有关文件资料的复印件；药品生产企业周围环境图、总平面布置图、仓储平面布置图、质量检验场所平面布置图；药品生产车间概况及工艺布局平面图（包括更衣室、盥洗间、人流和物流通道、气闸等，并标明人、物流向和空气洁净度等级）；空气净化系统的送风、回风、排风平面布置图；工艺设备平面布置图；申请认证型或品种的工艺流程图，并注明主要过程控制点及控制项目；药品生产企业（车间的关键工序、主要设备、制水系统及空气净化系统的验证情况；检验仪器、仪表、衡器校验情况；药品生产企业（车间）生产管理、质量管理文件目录。
最新新版GMP及附录完整版
《药品生产质量管理规范（2010年修订）》1发布232011年02月12日发布456历经5年修订、两次公开征求意见的《药品生产质7量管理规范（2010年修订）》(以下简称新版药品GMP)今8天对外发布，将于2011年3月1日起施行。
9《药品生产质量管理规范》(以下简称药品GMP)是药10品生产和质量管理的基本准则。
我国自1988年第一次颁布11药品GMP至今已有20多年，其间经历1992年和1998年两12次修订，截至2004年6月30日，实现了所有原料药和制13剂均在符合药品GMP的条件下生产的目标。
新版药品GMP14共14章、313条，相对于1998年修订的药品GMP，篇幅大15量增加。
新版药品GMP吸收国际先进经验，结合我国国情，16按照“软件硬件并重”的原则，贯彻质量风险管理和药品17生产全过程管理的理念，更加注重科学性，强调指导性和18可操作性，达到了与世界卫生组织药品GMP的一致性。
19药品GMP的修订是药监部门贯彻落实科学发展观和医疗卫生体制改革要求，进一步关注民生、全力保障公众2021用药安全的又一重大举措，它的实施将进一步有利于从源22头上把好药品质量安全关。
1998年修订的药品GMP的实施，23在提升我国药品质量、确保公众用药安全方面发挥了重要24的作用，取得了良好的社会效益和经济效益。
随着经济的25发展和社会的进步，世界卫生组织及欧美等国家和地区药26品GMP的技术标准得到很大的提升，新的理念和要求不断27更新和涌现，我国现行药品GMP需要与时俱进，以适应国28际药品GMP发展趋势，也是药品安全自身的要求。
29我国现有药品生产企业在整体上呈现多、小、散、低的格局，生产集中度较低，自主创新能力不足。
实施新3031版药品GMP，是顺应国家战略性新兴产业发展和转变经济发32展方式的要求。
有利于促进医药行业资源向优势企业集中，33淘汰落后生产力；有利于调整医药经济结构，以促进产业34升级；有利于培育具有国际竞争力的企业，加快医药产品35进入国际市场。
原料药生产GMP管理
（二）物料的储存
❖ 缺点： 1、占用大量流动资金 2、发生库存成本（资金利息、保管费、库存损
失费） 3、掩盖企业生产经营中存在的问题，如计划不
当、因质量问题的返工等
（二）物料的储存
❖ GMP对物料储存的要求主要涉及避免物料相 互发生混淆与污染、质量发生不良变化、流 向追溯性和特殊管理药品安全性等方面。
（三）物料的发放和使用
3、批号：不同药品有不同“批”的划分原则， 见GMP附录。分为：
无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制品、 放射性药品、中药制剂、中药饮片、医用氧、 （药用辅料）等
4、货位号
（三）物料的发放和使用
❖ 记录： 1、货位卡：内容包括各项物料编号，品名、规格、
生产厂家、供货商、检验单号、入出库时间、数量 （包括退库、取样）、结存数、来源、去向、发货 人、领料人等 2、分类账：按物料类别或库房分类设置台账，日清 月结，盘亏盘盈。 3、做到账、卡、物相符
❖ 菌毒种按规定验收、储存、保管、使用、销毁 （GMP4402*）
（六）标签、说明书、印字包材管理
❖ 药品标签、使用说明书与药品监督管理部门 批准的内容、式样、文字相一致。印有与标 签内容相同的药品包装物按标签管理。 （4601*）
❖ 标签、使用说明书经质量管理部门校对无误 后印制、发放、使用。
（六）标签、说明书、印字包材管理
（三）批生产记录
❖ 概念：批生产记录是指一个批次的待包装品 或成品的所有生产记录。批生产记录能提供 该批产品的生产历史，以及与质量有关的情 况。
（三）批生产记录
❖ 生产流程： 计划 指令 准备 操作 结束
根据生产工艺和流程制定批生产记录，体现： 岗位生产记录——各生产岗位或工序生产记录 制造生产记录——待包装品前所有岗位记录 全过程生产记录——前处理工段、制造工段、
GMP-4-新版GMP药品生产质量管理规范及其认证管理
(1)药品生产洁净室(区)空气洁净度 洁净室区空气洁净度划分为4个级别，即 100级；10000级；100000级；300000级。空气 洁净级别不同的相邻房间之间静压差，应大于5 帕，洁净度要求高的房间对相邻的洁净度要求 低的房间呈相对正压 (2)洁净室区要求规定 进入洁净室区的空气必须净化。应定期消 毒，消毒剂品种应定期更换 。温度应控制在 18℃～26℃ ，相对湿度应控制在45％～65％。 安装的地漏、水池不得对药品产生污染；100级 洁净室区内不得设地漏。10000级洁净室区使用 的传输设备不得穿越较低级别区域
3．对工作服的规定 工作服选材、式样及穿戴方式应 与生产操作和洁净级别要求相适应，并 不得混用 无菌工作服必须包盖全部头发、 胡须及腰部，并能阻留人体脱落物 不同洁净级别使用的工作服应分 别清洗、整理，必要时消毒或灭菌。 100 000级以上区域的洁净工作服应在 洁净室区内洗涤、干燥、整理
（七）验证 证明任何程序、生产过程、设备、 物料、活动或系统确实能达到预期结果 的有文件证明的一系列活动 1．范围 药品生产验证；产品的生产工艺及 关键设施、设备验证；当影响产品质量 的主要因素发生改变，及生产一定周期 后，应进行再验证。 2．程序
物料应按规定使用期储存，无规定 使用期限的，其储存一般不超过3年，期 满后复验 4．药品的标签、说明书管理 标笺说明书的内容、式样、文字必 须与国家食品药品监督管理局批准的一致 标笺、说明书应有专人保管，按品种规格 专柜存放，凭批包装指令发放 标笺要计数发放。发放、使用、销 毁应有记录
（六）卫生 1．制定制度规程 药品生产企业应有防止污染的卫生措施， 制定各项卫生制度，并由专人负责。车间、工 序、岗位应制定清洁规程。药品生产人员应有 健康档案，直接接触药品的生产人员每年至少 体检一次 2．生产区卫生规定 生产区不得存放非生产物品及个人杂物。 生产中的废弃物应及时处理 更衣室、浴室厕所的设置不得对清洁室区 产生不良影响。清洁室区应定期消毒。
新版GMP附录
新版GMP附录GMP一、无菌制剂二、原料药三、生物制品四、血液制品五、中药制剂一、无菌制剂第一章范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。
第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
第二章原则第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验(包括无菌检查)。
第四条无菌药品按生产工艺可分为两类:采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品;部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。
第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域(室)进行。
第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。
每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
第三章洁净度级别及监测第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。
第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别:A级:高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台(罩)维持该区的环境状态。
单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s(指导值)。
应当有数据证明单向流的状态并经过验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。
B级:指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
C级和D级:指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
新版GMP及附录完整版
《药品生产质量管理规范（2010年修订）》发布2011年02月12日发布历经5年修订、两次公开征求意见的《药品生产质量管理规范（2010年修订）》(以下简称新版药品GMP)今天对外发布，将于2011年3月1日起施行。
《药品生产质量管理规范》(以下简称药品GMP)是药品生产和质量管理的基本准则。
我国自1988年第一次颁布药品GMP至今已有20多年，其间经历1992年和1998年两次修订，截至2004年6月30日，实现了所有原料药和制剂均在符合药品GMP的条件下生产的目标。
新版药品GMP共14章、313条，相对于1998年修订的药品GMP，篇幅大量增加。
新版药品GMP吸收国际先进经验，结合我国国情，按照“软件硬件并重”的原则，贯彻质量风险管理和药品生产全过程管理的理念，更加注重科学性，强调指导性和可操作性，达到了与世界卫生组织药品GMP的一致性。
药品GMP的修订是药监部门贯彻落实科学发展观和医疗卫生体制改革要求，进一步关注民生、全力保障公众用药安全的又一重大举措，它的实施将进一步有利于从源头上把好药品质量安全关。
1998年修订的药品GMP的实施，在提升我国药品质量、确保公众用药安全方面发挥了重要的作用，取得了良好的社会效益和经济效益。
随着经济的发展和社会的进步，世界卫生组织及欧美等国家和地区药品GMP的技术标准得到很大的提升，新的理念和要求不断更新和涌现，我国现行药品GMP需要与时俱进，以适应国际药品GMP发展趋势，也是药品安全自身的要求。
我国现有药品生产企业在整体上呈现多、小、散、低的格局，生产集中度较低，自主创新能力不足。
实施新版药品GMP，是顺应国家战略性新兴产业发展和转变经济发展方式的要求。
有利于促进医药行业资源向优势企业集中，淘汰落后生产力；有利于调整医药经济结构，以促进产业升级；有利于培育具有国际竞争力的企业，加快医药产品进入国际市场。
新版药品GMP修订的主要特点：一是加强了药品生产质量管理体系建设，大幅提高对企业质量管理软件方面的要求。
原料药生产车间的现场GMP管理细节
浅析原料药生产车间的现场GMP管理细节【摘要】新版gmp的实施，对原料药生产车间的现场gmp管理提出了更高的要求，本文根据新版gmp的要求，结合原料药生产实际，简要列举了原料药生产车间在现场gmp管理方面容易出现的问题，为原料药生产车间现场gmp管理水平的不断提高提供参考。
【关键词】原料药；生产车间；现场；gmp管理原料药作为市售药品的活性物质，其质量直接关系到市售药品的有效性和安全性，和人民群众的生命健康息息相关。
原料药生产车间作为药品生产企业的物料集散地、设备设施所在地、生产工艺执行地、管理规定实施地、质量监管目的地、最终销售产品生产地、人员素质体现地，最能直观地反映整个企业gmp执行情况和管理水平的高低，决定着最终产品的质量。
随着中国新版gmp的全面实施，我国的药品生产gmp管理水平与欧美发达国家的cgmp水平已接轨，但在gmp管理细节方面还存在诸多不足或需要进一步完善的地方。
本文将根据本人在原料药生产企业多年的工作经验和对cgmp的认识，从物料和设备两个方面谈谈我国原料药生产车间在gmp管理细节方面容易出现的问题，以供即将接受gmp现场检查的原料药生产企业参考。
一、物料的管理细节物料的管理贯穿原料药生产的始终，是生产车间gmp管理的纲领。
物料的称重和量取装置必须具有与使用目的相适应的精度和量程，比如一个车间每天都会一次性使用20升以上的溶剂，而该车间每天都通过2升的量筒若干次地量取来满足生产的需要，那么这样的配置就是不可取的，也是不可信的。
物料的分装、转运是最容易发生差错、混淆或污染的环节，因此必须要有适当的分装、转运容器，并且严格做到标识清楚，粘贴牢固，物料标识至少应标明物料的名称或代码、批号或流水号、重量或数量、复验期或有效期等信息。
在此，需要特别强调的是从库房分零领取物料时注明复验期和有效期的重要性，一般来说，车间从库房领取的物料是允许暂存一段时间的，车间人员从库房领取物料时可以保证物料是在复验期和有效期内的，但也可能该批物料临近复验期和有效期，如果不在转运容器的物料标识上注明复验期和有效期，极有可能导致车间操作人员在使用时物料已经超出复验期和有效期，这是车间物料管理极易疏漏的一点。
新版GMP生产管理(1)
• 4、交叉污染：不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染 • 5、阶段性生产方式：指在共用生产区内，在一段时间内集
中生产某一产品，再对相应的共用生产区、设施、设备、工 器具等进行彻底清洁，更换生产另一种产品的方式。
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• 第二百零五条 每一包装操作场所或包装生产 线，应当有标识标明包装中的产品名称、规格、 批号和批量的生产状态。
• 第二百零六条 有数条包装线同时进行包装 时，应当采取隔离或其他有效防止污染、交叉污 染或混淆的措施。
• 第二百零七条 待用分装容器在分装前应当保 持清洁，避免容器中有玻璃碎屑、金属颗粒等污 染物。
第十章 质量控制与质量保 证（61条）
第十一章 委托生产与委托 检验（15条)
第十二章 药品发运与召回 (13条)
第十三章 自检（4条）
第十四章 附则（42术语）
第九章 生产管理（8条） 第十章 质量管理（3条）
第十一章 产品销售与收回 （3条）
第十二章 投诉与不良反应 报告（来自条）第十三章 自检（2条） 第十四章 附则（11名词）
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新旧版GMP章节条文对比
新规范（14章，313条） 原规范（１4章，88条）
第一章 第二章 第三章 第四章 第五章 第六章
总则（4条） 质量管理（11条） 机构与人员(22条) 厂房与设施(33条) 设备（31条） 物料与产品（36条）
第七章 确认与验证（12条） 第八章 文件管理（34条）
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• 第一百八十七条 每批产品应当检查产量和物 料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有差异， 必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按照 正常产品处理。
新版GMP及附录完整版
《药品生产质量管理规范（2010年修订）》发布2011年02月12日发布历经5年修订、两次公开征求意见的《药品生产质量管理规范（2010年修订）》(以下简称新版药品GMP)今天对外发布，将于2011年3月1日起施行。
《药品生产质量管理规范》(以下简称药品GMP)是药品生产和质量管理的基本准则。
我国自1988年第一次颁布药品GMP至今已有20多年，其间经历1992年和1998年两次修订，截至2004年6月30日，实现了所有原料药和制剂均在符合药品GMP的条件下生产的目标。
新版药品GMP共14章、313条，相对于1998年修订的药品GMP，篇幅大量增加。
新版药品GMP吸收国际先进经验，结合我国国情，按照“软件硬件并重”的原则，贯彻质量风险管理和药品生产全过程管理的理念，更加注重科学性，强调指导性和可操作性，达到了与世界卫生组织药品GMP的一致性。
药品GMP的修订是药监部门贯彻落实科学发展观和医疗卫生体制改革要求，进一步关注民生、全力保障公众用药安全的又一重大举措，它的实施将进一步有利于从源头上把好药品质量安全关。
1998年修订的药品GMP的实施，在提升我国药品质量、确保公众用药安全方面发挥了重要的作用，取得了良好的社会效益和经济效益。
随着经济的发展和社会的进步，世界卫生组织及欧美等国家和地区药品GMP的技术标准得到很大的提升，新的理念和要求不断更新和涌现，我国现行药品GMP需要与时俱进，以适应国际药品GMP发展趋势，也是药品安全自身的要求。
我国现有药品生产企业在整体上呈现多、小、散、低的格局，生产集中度较低，自主创新能力不足。
实施新版药品GMP，是顺应国家战略性新兴产业发展和转变经济发展方式的要求。
有利于促进医药行业资源向优势企业集中，淘汰落后生产力；有利于调整医药经济结构，以促进产业升级；有利于培育具有国际竞争力的企业，加快医药产品进入国际市场。
新版药品GMP修订的主要特点：一是加强了药品生产质量管理体系建设，大幅提高对企业质量管理软件方面的要求。
新版GMP附录-2-原料药
附录2:原料药第一章范围第一条本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。
第二条原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。
第二章厂房与设施第三条非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设路。
第四条质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项U的，厂房的设计•应当特别注意防止微生物污染，根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。
第五条质量控制实验室通常应当与生产区分开。
当生产操作不影响检验结果的准确性，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。
第三章设备第六条设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等，应当避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。
当任何偏离上述要求的情况发生时，应当进行评估和恰当处理，保证对产品的质量和用途无不良影响。
第七条生产宜使用密闭设备;密闭设备、管道可以安路于室外。
使用敞口设备或打开设备操作时，应当有避免污染的措施。
第八条使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应当说明设备可以共用的合理性,并有防止交义污染的措施。
第九条难以清洁的设备或部件应当专用。
第十条设备的清洁应当符合以下要求：1（-）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间对设备进行清洁，防止污染物（如降解产物、微生物）的累积。
如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。
（二）非专用设备更换品种生产前，必须对设备（特别是从粗品精制开始的非专用设备）进行彻底的清洁，防止交义污染。
（三）对残留物的可接受标准、清洁操作规程和清洁剂的选择，应当有明确规定并说明理由。
第十一条非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量标准。
第四章物料第十二条进厂物料应当有正确标识，经取样（或检验合格）后，可与现有的库存（如储槽中的溶剂或物料）混合，经放行后混合物料方可使用。
应当有防止将物料错放到现有库存中的操作规程。
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XXXXXX有限公司XXXXX批生产记录产品名称：批号：生产日期：车间主任：生产技术部：质量保证部：上海迪冉郸城制药有限公司生产指令单编号生产指令号第号指令下达时间年月日时限定指令完成时间年月日时产品名称替比培南酯批号批量代码生产车间合成车间发放部门生产技术部制表人审核人批准人物料配料单代码物料名称进厂批号包装规格生产厂家含量理论用量批准用量6－MAP侧链二异丙基乙胺乙腈10%钯炭正丁醇异丙醇丙酮乙酸乙酯DMAP特戊酸碘甲酯碳酸钾DMF（水分＜0.2%）活性炭标签热封塑料袋备料核料单编号生产指令号产品名称替比陪南批号批量代码物料名称进厂批号生产厂家理论用量实际领料量操作人复核人6－MAP侧链二异丙基乙胺乙腈10%钯炭乙酸乙酯DMAP特戊酸碘甲酯碳酸钾DMF（水分＜0.2%）活性炭标签药用低密度聚乙烯袋操作方法： 1、检查物料的包装情况，包装完好□包装不完好□2、核对物料的品名、规格、批号、数量及检验合格证情况3、按原辅料预处理标准操作规程中有关操作执行，将领料单附本记录上。
4、在“净皮室”去皮的物料，须在“备注”栏注明皮重.工序负责人： QA检查员：开工前现场检查表检查日期：年月日原生产产品批号待生产产品批号检查情况(打“√)检查项目合格不合格门窗清洁、明亮□□天花板清洁、无剥落物□□墙面清洁、无剥落物□□地面清洁、无剥落物□□台面清洁□□物料外包装清洁□□清洁状态标志□□清洁场合格证□□设备清洁、光亮□□操作工人着装符合要求□□按净化程序进行净化□□无上次生产遗留物□□经检查符合生产要求，同意开工。
□检查结果不符合生产要求，请按“检查项目”要求重新整理。
□备注工序负责人： QA检查员：替比培南酯中间体1的制备生产记录本工序开始时间：___年___月___日___时___分备料1、复查清场是否合格，房间挂有“清场合格证”，设备挂有“完好清洁”标识，检查衡器按置零键置零;是否在校验合格期内。
2、复查原辅料外观质量，有否异常。
5、按生产指令备料，复核。
备料人: 年月日复核人: 年月日称量物料名称批号标准量投料量操作人复核人6－MAP侧链二异丙基乙胺乙腈异丙醇纯化水计算人：复核人：车间审核：年月日QA审核：年月日备注：工序负责人： QA检查员：规格生产日期替比培南酯中间体1的制备生产记录操作步骤工艺参数操作记录操作人复核人检查环境干净无异物日时分结果：检查反应罐洁净完好__日 __时 __分结果：____ 设备编号：向100L反应罐加入乙腈、MAP、侧链乙腈35L、MAP3.5kg、侧链1.36kg__日 __时 __分加入乙腈___L__日__时__分加入MAP___kg__日 __时 __分加入侧链___kg启动搅拌降温降温≤-10℃__日 __时 __分启动搅拌__日 __时 __分降温__日 __时 __分温度__℃__日 __时 __分温度__℃滴加二异丙基乙胺二异丙基乙胺2.28kg，温度≤-10℃__日 __时 __分温度__℃开始滴加二异丙基乙胺__日 __时 __分温度__℃滴加完毕保温反应1h，TLC检测反应（展开剂：氯仿:甲醇=5:1）≤-10℃__日 __时 __分温度__℃__日 __时 __分温度__℃__日 __时 __分温度__℃TLC检测反应。
升温升温至0℃__日 __时 __分温度__℃__日 __时 __分温度__℃滴加纯化水纯化水13.6L日时分温度__℃开始滴加纯化水。
__日 __时 __分温度__℃滴加完毕保温搅拌30min 保温0~5℃日时分温度__℃__日 __时 __分温度__℃过滤用乙腈和水混合液打浆1h 乙腈 1.4L/水1.4L__日 __时 __分开始过滤__日 __时 __分过滤完毕__日 __时 __分开始打浆__日 __时 __分打浆结束生产管理员： QA检查员：替比培南酯中间体1的制备生产记录操作步骤工艺参数操作记录操作人复核人过滤用异丙醇打浆30min 异丙醇1.6L日时分开始抽滤__日 __时 __分滤毕__日 __时 __分开始打浆__日 __时 __分打浆结束过滤__日 __时 __分开始抽滤__日 __时 __分滤毕真空干燥3~4h 温度35~40℃P≤-0.85MPa __日 __时 __分收集滤毕__日 __时 __分放入真空干燥箱__日__时__分T=__℃，P=__MPa__日__时__分T=__℃，P=__MPa__日__时__分T=__℃，P=__MPa收料送检__日__时__分T=__℃，P=__MPa 收料称重___kg__日 __时 __分送检本工序结束时间：___年___月___日___时___分异常事件：偏差情况：收率范围：93.4%~96.7%收率核算：生产管理员： QA检查员：替比培南酯中间体2的制备生产记录本工序开始时间：___年___月___日___时___分备料1、复查清场是否合格，房间挂有“清场合格证”，设备挂有“完好清洁”标识，检查衡器按置零键置零;是否在校验合格期内。
2、复查原辅料外观质量，有否异常。
5、按生产指令备料，复核。
备料人: 年月日复核人: 年月日称量物料名称批号标准量投料量操作人复核人TPZ-1纯化水10%钯碳正丁醇DMAP丙酮计算人：复核人：车间审核：年月日QA审核：年月日备注：生产管理员： QA检查员：替比培南酯中间体2的制备生产记录规格生产日期操作步骤工艺参数操作记录操作人复核人检查环境干净无异物日时分结果：检查反应罐洁净完好__日 __时 __分结果：____ 设备编号：向50L高压反应罐加入正丁醇、TPZ-1、DMAP，将10%钯碳加入到水中，并转移至高压反应罐中正丁醇14L、TPZ-1 1.4kg、DMAP 70g、10%钯碳70g、纯化水11.2L__日 __时 __分加入正丁醇___L__日__时__分加入TPZ-1___kg__日__时__分加入DMAP___g__日 __时 __分将10%钯碳__g加入到__L纯化水中__日 __时 __分将钯碳的水溶液加入到高压反应罐中减压排空气，通氮气通氢气置换氮气通5次氢气置换__日 __时 __分减压排空气通氮气__日 __时 __分第一次通氢气置换氮气__日 __时 __分第二次通氢气置换氮气__日 __时 __分第三次通氢气置换氮气__日 __时 __分第四次通氢气置换氮气__日 __时 __分第五次通氢气置换氮气通氢气加压反应反应 1.5~3h（以15min内压力不下降为准）反应温度室温反应压力0.4~1.2MPa__日__时__分T=__℃，P=__MPa，启动搅拌。
__日__时__分T= __℃,P=__MPa__日__时__分T= __℃,P=__MPa__日__时__分T= __℃,P=__MPa 压力15min不下降，结束反应。
用氮气置换氢气__日 __时 __分结束反应，用氮气置换氢气生产管理员： QA检查员：替比培南酯中间体2的制备生产记录规格生产日期操作步骤工艺参数操作记录操作人复核人过滤__日 __时 __分过滤分出水层将水层加入到200L反应罐中，加入一部分丙酮，搅拌降温。
丙酮22.4L降温至0~5℃__日 __时 __分分出水层__日 __时 __分将水层加入到200L反应罐中__日 __时 __分加入__L丙酮__日 __时 __分 T=__℃__日 __时 __分 T=__℃滴加丙酮丙酮56L __日 __时 __分 T=__℃滴加丙酮__日 __时 __分 T=__℃滴加丙酮__日 __时 __分 T=__℃滴加丙酮完毕降温析晶 0~5℃析晶2h __日 __时 __分 T=__℃__日 __时 __分 T=__℃__日 __时 __分 T=__℃__日 __时 __分 T=__℃结束析晶过滤__日 __时 __分抽滤__日 __时 __分滤毕烘料收料压力P≤-0.85MPaT=35~40℃__日 __时 __分烘料__日__时__分T=__℃P=__MPa__日__时__分T=__℃P=__MPa 收料称重__kg送检本工序结束时间：___年___月___日___时___分异常事件：偏差情况：收率范围：71.5%~79.7%收率核算：生产管理员： QA检查员：替比培南酯中间体2的制备生产记录规格生产日期产品名称批号本工序开始时间：___年___月___日___时___分备料1、复查清场是否合格，房间挂有“清场合格证”，设备挂有“完好清洁”标识，检查衡器按置零键置零;是否在校验合格期内。
2、复查原辅料外观质量，有否异常。
5、按生产指令备料，复核。
备料人: 年月日复核人: 年月日称量物料名称批号标准量投料量操作人复核人TPZ-1纯化水10%钯碳正丁醇DMAP丙酮计算人：复核人：车间审核：年月日QA审核：年月日备注：生产管理员： QA检查员：替比培南酯中间体2的制备生产记录产品名称批号操作步骤工艺参数操作记录操作人复核人检查环境干净无异物日时分结果：检查反应罐洁净完好__日 __时 __分结果：____ 设备编号：向50L高压反应罐加入正丁醇、TPZ-1、DMAP，将10%钯碳加入到水中，并转移至高压反应罐中正丁醇14L、TPZ-1 1.4kg、DMAP 70g、10%钯碳70g、纯化水11.2L__日 __时 __分加入正丁醇___L__日__时__分加入TPZ-1___kg__日__时__分加入DMAP___g__日 __时 __分将10%钯碳__g加入到__L纯化水中__日 __时 __分将钯碳的水溶液加入到高压反应罐中减压排空气，通氮气通氢气置换氮气通5次氢气置换__日 __时 __分减压排空气通氮气__日 __时 __分第一次通氢气置换氮气__日 __时 __分第二次通氢气置换氮气__日 __时 __分第三次通氢气置换氮气__日 __时 __分第四次通氢气置换氮气__日 __时 __分第五次通氢气置换氮气通氢气加压反应反应 1.5~3H（以15min内压力不下降为准）反应温度室温反应压力0.4~1.2MPa__日__时__分T=__℃，P=__MPa，启动搅拌。
__日__时__分T= __℃,P=__MPa__日__时__分T= __℃,P=__MPa__日__时__分T= __℃,P=__MPa 压力15min不下降，结束反应。
用氮气置换氢气__日 __时 __分结束反应，用氮气置换氢气生产管理员： QA检查员：替比培南酯中间体2的制备生产记录产品名称批号操作步骤工艺参数操作记录操作人复核人过滤__日 __时 __分过滤分出水层将水层加入到200L反应罐中，加入丙酮，搅拌降温。
丙酮22.4L降温至0~5℃__日 __时 __分分出水层__日 __时 __分将水层加入到200L反应罐中__日 __时 __分加入__L丙酮__日 __时 __分 T=__℃__日 __时 __分 T=__℃滴加丙酮丙酮56L __日 __时 __分 T=__℃滴加丙酮__日 __时 __分 T=__℃滴加丙酮__日 __时 __分 T=__℃滴加丙酮完毕降温析晶0~5℃析晶2h __日 __时 __分 T=__℃__日 __时 __分 T=__℃__日 __时 __分 T=__℃__日 __时 __分 T=__℃结束析晶过滤__日 __时 __分抽滤__日 __时 __分滤毕烘料收料压力P≤-0.85MPaT=35~40℃__日 __时 __分烘料__日__时__分T=__℃P=__MPa__日__时__分T=__℃P=__MPa 收料称重__kg送检本工序结束时间：___年___月___日___时___分异常事件：偏差情况：收率范围：71.5%~79.7收率核算：生产管理员： QA检查员：替比培南酯的制备生产记录产品名称批号本工序开始时间：___年___月___日___时___分备料1、复查清场是否合格，房间挂有“清场合格证”，设备挂有“完好清洁”标识，检查衡器按置零键置零;是否在校验合格期内。