SARS文献综述

抗SARS病毒药物研究及进展

摘要

2002年冬到2003年春有一种冠状病毒肆虐全球，这种严重急性呼吸综合征（Severe Acute Respiratory Syndrome，SARS，传染性非典型肺炎）的元凶就是SARS病毒。严重急性呼吸综合征(SARS)的爆发是对人类健康的严重威胁。在抗SARS冠状病毒(SARS-CoV)的小分子化合物和疫苗尚未面市之前，在已经注册上市的抗病毒药物中寻找对SARS-CoV有效的药物不失为一条捷径。近年来随着对SARS病毒的研究和在动物免疫中的实验，抗SARS病毒药物层出不穷，本文主要对SARS病毒和抗SARS病毒药物状况做一个综述。

关键词

SARS；抗病毒药物；冠状病毒；传染病；

前言

2002年底，中国广东等地出现了多例原因不明的、危机生命的呼吸系统疾病。随后，越南，加拿大和香港等地也先后报道了类似病例。世界卫生组织将此类疾病命名为“严重急性呼吸道综合症”（SARS）。随后世界各国的实验室都致力于发现这种疾病的病原体。曾经有人在对SARS的前期研究中，猜测其为细菌性病原体，最终香港大学于2003年3月22日宣布分离出一种未知的冠状病毒，到此为止才确定了其本质。研究与开发防治SARS的有效药物毫无疑问是对医药界提出的挑战。经过科研工作者的不懈努力，最终合成了若干种抗SARS病毒药物。在临床上此类药物的治疗效果突出，最后，人类宣布战胜SARS病毒。虽然目前此种冠状病毒已经被控制，但是对好多人来说仍然心有余悸。这需要对该病毒不断研究，彻底了解其感染机制，以便研究出更适合此类病毒的药物。相信在不久的将来，会有更多的研究人员会加入到此抗病毒药物研制的行列中，使冠状病毒不在成为人类的威胁。

正文

冠状病毒粒子呈不规则

形状，直径约60-220nm。病毒

粒子外包着脂肪膜，膜表面有

三种糖蛋白：刺突糖蛋白（S，

Spike Protein，是受体结合位点、溶细胞作用和主要抗原位点）；小包膜糖蛋白（E，Envelope Protein，较小，与包膜结合的蛋白）；膜糖蛋白（M，Membrane Protein，负责营养物质的跨膜运输、新生病毒出芽释放与病毒外包膜的形成）。

2002年底，中国广东等地出现了多例原因不明的、危机生命的呼吸系统疾病。随后，越南，加拿大和香港等地也先后报道了类似病例。世界卫生组织将此类疾病命名为“严重急性呼吸道综合症（SARS）”（SARS）。随后世界各国的实验室都致力于发现这种疾病的病原体。香港大学最先于2003年3月22日宣布分离出一种未知的冠状病毒。随后，有多个实验室在NJEM、Lancet等国际知名医学杂志上发表了关于该病原体的研究论文。4

月12日加拿大BC肿瘤研究所基因组科学中心（BC Cancer Agency’s Genome Sciences Center）首先完成了该病毒的全基因组测序。[1]4月16日，WHO 在上述各方面研究成果的基础上，正式宣布一种前所未知的冠状病毒，为导致严重急性呼吸道综合症（SARS）的病原体，并命名为SARS冠状病毒（SARS Coronavirus，SARS-CoV）。

感染SARS病毒的种株、剂量、感染途径、宿主的类型和免疫状态彼此相关。研究发现它的S糖蛋白在病毒的致病机制过程中发挥了关键的作用。S蛋白在致病机制中的重要性在于它介导病毒进入靶细胞和病毒扩散

(viral spread)的功能。同时，S蛋白在诱导机体对病毒产生免疫反应的过程中也发挥了重要作用，例如它是引起宿主细胞免疫的诱导蛋白，又是中和抗体作用的靶点。此外还发现被感染的宿主细胞MHC I类分子等蛋白翻译受到一定程度的抑制，同时一些与炎症有关的因子。包括IL一IB、克隆刺激因子I受体和TNF—a mRNA表达上调。[2]

在确定了SARS的病原体以及感染机制后，研究目标主要集中于抗SARS.CoV的小分子化合物和疫苗。从已上市的药物中发现有效药物是一个非常有效的策略，因为这些药物的药学资料、毒理学资料和相关临床资料都已经比较完备，一旦发现有效的药物，就可以直接应用于临床治疗。

Ⅰ.利巴韦林(ribavirin)

利巴韦林又名利巴韦林、三氮唑核苷、尼斯可等，是广谱强效的抗病毒药物，目前广泛应用于病毒性疾病的防治。它主要通过拮抗单磷酸次黄

嘌呤核苷酸脱氢酶而抑制病毒DNA或RNA的合成，曾用于治疗流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒等RNA病毒引起的肺炎。因为利巴韦林有抗呼吸道多种病毒的作用，因而临床上经验性地用于治疗SARS。

由于利巴韦林对SARS.CoV的抑制作用具有争议，其不良反应除上述提及的静脉注射给药引起的溶血性贫血／骨髓抑制外，其他给药途径如气雾吸入给药还可能引起恶心、头痛、结膜炎，少数可致支气管痉挛。虽然认为每8小时1．2g剂量对某些SARS病例可能有效，但此剂量明显过高，有严重不良反应。我国中华医学会和中华中医药学会制订的《传染性非典型肺炎(SARS)诊疗方案》中明示利巴韦林SARS-CoV无效，不推荐临床应用。

[3]

Ⅱ.黄芩甙(baicalin)

黄芩甙是一种黄酮类化合物，中药黄芩干品含有20％，黄芩口服不良反应很少。在临床上用于传染性肝炎，急性胆道感染，铅中毒，清热解毒，胸闷呕恶，肺热咳嗽，肿瘤疮毒胎动不安等。黄芩甙也能抑制SARS.CoV在Vero-E6细胞株的复制，E为100pg／mL。因此可以用于SARS防治。

Ⅲ. 甘草甜素(glycynhizin)

甘草甜素是从甘草中分离的成分，又称甘草酸(gIycyrrhizic acid)。甘草甜素具有抗炎、抗病毒、抗变态反应、免疫调节等作用。推测甘草甜素可能通过影响细胞的信号通路，比如蛋白激酶C、酪氨酸激酶II、转录因子(如激活蛋白I和核因子KB)而发挥上述作用。不仅如此，甘草甜素及其糖苷配基代谢物可上调吞噬细胞中一氧化氮合酶的表达和促进一氧化氮生成。甘草酸苷抑制5O% 细胞病毒所需药物浓度为51-410mg／L，如达到4000mg／L则可完全阻断该病毒的复制，其机理可能与诱导NO生成有关。近年来，甘草甜素在治疗乙型肝炎、类风湿病、艾滋病等方面已取得进展。有关其抗SARS-CoV的研究显示，其具有良好的抗SARS-CoV效果。

IV.氯喹IchIoroquine)

氯喹是一种4-氨基喹啉类衍生物，已有60多年的临床应用历史，主要用于控制疟疾症状和治疗肠外阿米巴病，之后发现氯喹还具有免疫调节作