1989年诺贝尔生理及医学奖

1989年诺贝尔生理及医学奖

毕晓普与Levintow一起工作时，逆转录酶已被发现，这使毕晓普考虑复制逆转录病毒。在这方面的早期成果，包括描述逆转录酶将RNA拷贝进DNA中；受感染细胞中病毒RNA的鉴定；以及在正常细胞及感染细胞中病毒DNA的识别及描述。毕晓普等将他们对逆转录病毒转导的证据进行整理，将结果归纳为Src位于病毒基因组靠近3'端的一个单一基因以外的逆转录病毒基因；它可帮助弄清何种基因损伤使正常细胞基因转变成癌基因；探讨原癌基因对人类癌症起源的作用；通过数种实验策略增加原癌基因的种类；对正常生物体（有机体）内的原癌基因的生理功能进行研究，以及发现由Src 编码的蛋白激酶。1970年毕晓普同H.E瓦尔默斯合作,着手验证这样一个假说--正常体细胞里也有一些静止的病毒癌基因,一旦被激活,它们可以致癌。用已知可以在鸡中致癌的劳斯肉瘤病毒作为实验材料,他们发现,在健康细胞中也存在一个基因,其结构同病毒中的致癌基因相似.1976年他们发表了他们的发现,声称病毒是由正常细胞得到这个致癌基因.病毒感染细胞并开始复制时,它把这个基因整合到自身的遗传材料中去.以后的研究还表明,这样的基因可通过几种方式致癌.甚至没有病毒的参与,这种基因也可被某些化学致癌物转化,成为造成细胞不受限制地增生的形式.因为毕晓普和瓦慕斯发现的机制似乎为一切癌瘤的发生所共有,所以他们的工作对于癌瘤研究贡献极大.至1989年科学家已在动物中鉴定出40个以上的具有致癌潜能的基因. 从而他们也否定了以前的看法癌基因必然源自病毒。毕晓普因与H.E 瓦尔默斯一起，说明了位于细胞核内的原癌基因正常情况下是不活跃的，不会导致癌症；当受到物理、化学、病毒等因素的刺激后被激活，成为致癌基因，即原癌基因被激活后转化为致癌基因的复制过程，并发现动物的致癌基因不是来自病毒，而是来自动物体内正常细胞内所存在的一种基因──原癌基因，即逆转录病毒癌基因的起源，因而了荣获1989年诺贝尔生理或医学奖。

任何成功都不是随随便便的，成功的机会是赋予那些有准备的人的！逆转录病毒（Retroviruses）归类于逆转录病毒科，包括一大类含有逆转录酶的RNA病毒，分为肿瘤病毒亚科、泡沫病毒亚科和慢病毒亚科，每一亚科又有若干个属。肿瘤病毒亚科大多引起禽类、猫、鼠、猴等动物肿瘤，与人类疾病相关者有人类嗜T细胞病毒（humanT-celllymphotropicvirus,HTLV）；泡沫病毒亚科（spumavirinae）的致病作用尚不清楚；慢病毒亚科（lentivirinae）中的人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus,HIV）则是艾滋病的病原体.

反转录病毒的最基本特征是在生命过程活动中，有一个从RNA到DNA的复制过程，即反转录过程——病毒在反转录酶的作用下，以病毒RNA为模板，合成互补的负链DNA后，形成RNA：DNA中间体。中间体的RNA酶H水解，在DNA聚合酶的作用下，

由DNA复制成双链DNA

逆转录病毒有三个主要基因：gag基因编码病毒结构蛋白，pol基因编码逆转录酶、整合酶，env基因编码病毒包装蛋白

逆转录病毒的复制简单过程:逆转录病毒首先与受体结合，进入胞脱浆脱去衣壳，病毒单链RNA逆转录为双链DNA，并整合到宿主细胞基因组中形成前病毒；而后可处于解止状态，前病毒持续存在；也可由宿主细胞的聚合酶转录出 mRNA翻译成病毒结构成分，与病毒RNA 组装成子代病毒出芽释放.

那么逆转录病毒对正常细胞致癌的可能机制有:

1.逆转录病毒可能从病毒基因组中的致癌基因转录mRNA，翻译癌基因产物（如蛋白激酶），修饰并活化细胞的某些蛋白，导致细胞转化，克隆增殖，形成恶性肿瘤。病毒癌基因产物不参与病毒结构的组成，但在转化的细胞表面出现肿瘤抗原.

2.逆转录病毒随机插入宿主细胞基因组中,如果插入的位置正好是宿主原癌基因中,如信号转导调控相关基因,生长因子基因,生长因子受体基因,转录因子基因,细胞周期蛋白基因等.那么由于逆转录病毒的超感染能力(几乎100%),大量复制的逆转录病毒将很有可能插入到上述基因区域,在病毒两端的长末端重复LTR的强启动子的作用下,上述宿主细胞内的这些与细胞增殖相关的基因将可能发生过度转录和翻译,使宿主细胞生长失控而发生恶性增殖,进而可能会使宿主细胞癌变.

3.逆转录病毒一般只感染分裂期细胞，而不能感染非分裂期细胞,分裂增殖的细胞活性一般较静止期细胞高,细胞内各种生长与信号调控的基因转录活跃,将更有利于逆转录病毒的增殖.

4.逆转录病毒在插入宿主细胞后也可以失活某些抑癌基因的正常表达,从而使许多在细胞周期检验点发挥作用的抑癌基因失去应有作用,这样宿主细胞周期检验点紊乱,使细胞周期失去控制而造成过度增殖,可能会诱发细胞癌变.

5.宿主细胞的癌变是一个复杂的过程,是由多个原癌基因的活化和抑癌基因的失活共同作用的结果,还涉及到细胞外环境作用的影响.是多次打击的结果.因此逆转录病毒可能只在这个转化中发挥了部分作用,不能简单的将细胞癌变归为它的作用.原癌基因

（proto-oncogene）是细胞内与细胞增殖相关的基因，是维持机体正常生命活动所必须的，在进化上高等保守。当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。

肿瘤（Tumor）是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。一般认为，肿瘤细胞是单克隆性的，即一个肿瘤中的所有瘤细胞均是一个突变的细胞的后代。一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。所有的恶性肿瘤总称为癌症（cancer）