22章 生物技术药物制剂

鼻腔给药常用吸收促进剂有：
(1)胆酸盐类：甘胆酸盐、胆酸盐、去氧胆 酸盐、牛磺胆酸盐、葡萄糖胆酸盐、鹅去 氧胆酸盐、乌索去氧胆酸盐等。
(2)脂肪酸及其酯类：癸酸酯、辛酸酯、月 桂酸酯等。
(3)其它：十二烷基硫酸钠、柠檬烯、牛磺 双氢褐霉素钠、壳聚糖等。
(二)口服给药系统 蛋白质类口服给药主要存在的问题： (1)在胃内酸催化降解； (2)在胃肠道内的酶水解； (3)对胃肠道粘膜的透过性差； (4)在肝的首过效应。
(五)经皮给药系统
皮肤的穿透性低是多肽和蛋白质药物经 皮吸收的主要障碍，但皮肤的水解酶活 性相当低，为多肽和蛋白质药物经皮吸 收创造了有利条件。
(六)肺部给药系统
目前肺部给药系统存在的主要问题： (1)长期给药后安全性评估； (2)肺吸收分子大小的限制； (3)促进吸收的措施； (4)稳定的蛋白质药物的处方设计等。
生物技术产品多为多肽和蛋白质类，性 质很不稳定，极易变质；这类药物对酶 敏感又不易穿透胃肠粘膜，故只能注射 给药，使用很不方便。
运用制剂手段将这类药物制成口服制剂 或通过其他途径给药，以提高药物的稳 定性和患者使用的顺应性。
三、生物技术药物的结构特点与理化性质
（一）蛋白质的结构特点
1.蛋白质的组成和一般结构
蛋白质类口服给药主要剂型： (1)微乳制剂； (2)纳米囊； (3)肠溶软胶囊； (4)微球制剂； (5)脂质体等。
(三)直肠给药系统
直肠内水解酶活性比胃肠道低，pH接近中性， 且药物吸收后可基本上避免肝的首过效应。
直肠给药常用吸收促进剂有： 水杨酸、5-甲氧 基水杨酸、去氧胆酸钠、DL-苯基苯胺乙醚乙酸 乙酯(DL-phenylalanine ethyl acetoacetate)、聚 氧乙烯(PEO-9-月桂基醚)、烯胺类(enamine)衍 生物如D-甘氨酸钠、 D-亮氨酸钠、 D-苯丙氨酸 钠等。
吸收促进剂作用机制：
(1)增强药物的热力学运动，使药物不易 聚集，溶解性增加，易于吸收；
(2)改变上皮细胞的体积，使细胞间转运 更易进行；
(3)增加生物膜的流动性，使药物容易穿 过，或引起膜磷酯排列的混乱或是促 进膜中蛋白的沥滤；
(4)抑制药物的水解。
(一)鼻腔给药系统
鼻腔给药对多肽蛋白质药物在非注射剂型中是一 个较有希望的给药途经。由于鼻腔粘膜中动静脉 和毛细淋巴管分布十分丰富，鼻腔呼吸区细胞表 面具有大量微小绒毛，鼻腔粘膜的穿透性较高而 酶相对较少，对蛋白质类药物的分解作用比胃肠 道粘膜为低，因而有利于药物的吸收并直接进入 体内血液循环。 为了提高蛋白质类药物鼻腔给药 的生物利用度，可采用吸收促进剂。
（一）控释微球制剂
为了达到蛋白质类药物控制释放，可将 其制成生物可降解的微球制剂，目前已 经实际应用的生物可降解材料有聚乳酸 （PLA）或聚丙交酯-乙交酯（PLGA，聚 乳酸乙醇共聚物），改变丙交酯与乙交 酯的比例或分子量，可得到不同时间生 物降解性质的材料。
常用于制备多肽、蛋白质等生物大分子 药物微球的方法： 1、喷雾干燥法 2、复乳液干燥法 3、低温喷雾干燥法 4、超临界萃取法
第四节 蛋白质类药物制剂的评价
1、制剂中药物的含量测定； 2、制剂中药物的活性测定； 3、制剂中药物的体外释药速率测定； 4、制剂的稳定性研究（物理和化学稳定性）； 5、体内药动学研究； 6、刺激性和生物相容性研究。
二是考虑辅料对冷冻干燥过程一些参数 的影响，如最高与最低干燥温度，干燥 时间，冷冻干燥产品的外观等。
（二）喷雾干燥蛋白质药物制剂
喷雾干燥的特点是所得产品可以控制颗粒 大小与形状，生产出流动性很好的球状颗 粒。此项工艺对制备蛋白质类药物的控释 制剂特别是发展新的给药系统是很有用的。 在喷雾干燥过程中也可加入稳定剂。 喷 雾干燥的缺点是操作过程中损失大，特别 是小规模生产，水分含量高。
非共价的静电力，氢键，疏水键的相互作 用以及蛋白质的水化，可以因温度与pH 而发生改变。
（三）蛋白质类药物的评价方法
1.液相色谱法 2.光谱法 3.电泳 4.生物活性测定与免疫测定
第二节 蛋白质类药物制剂的处方与工艺
一、 蛋白质类药物的一般处方组成 目前临床上应用的蛋白质类药物注射剂，
一为溶液型注射剂，另一种是冷冻干燥 型注射剂。溶液型使用方便，但需在低 温（2~8°C）下保存。冷冻干燥型比较 稳定，但工艺较为复杂。
生物技术药物是指采用现代生物技术， 借助某些微生物、植物或动物来生产所 需的药品。采用DNA重组技术或其他生 物技术研制的蛋白质或核酸类药物，也 称为生物技术药物。
二、生物技术药物的研究概况
生物技术药物产品，目前国内外已批准 上市的约40多种，正在研究的数百种之 多，这些药物均属肽类与蛋白质类药物。
第三节 蛋白质类药物新的给药系统
一、新型注射（植入）给药系统
要延长蛋白质药物在体内血浆半衰期就需要改变 蛋白质的体内药物动力学性质，可以对蛋白质的 分子进行化学修饰以抑制其药理清除，或通过控 制蛋白质进入血流的释放速度，从而达到延长蛋 白质类药物血浆半衰期的目的。这方面的研究有 控释微球制剂与脉冲式给药系统。
三级结构是指一条螺旋肽链，即已折叠 的肽链在分子中的空间构型，即分子中 的三维空间排列或组合的方式，系一条 多肽链中所有原子的空间排部。
四级结构是指具有三级结构的蛋白质的 各亚基聚合而成的大分子蛋白质。
蛋白质高级结构示意图
（二）蛋白质的理化性质
1. 蛋白质的一般理化性质 （1）旋光性 （2）紫外吸收 （3）蛋白质两性本质与电学性质
(四)口腔粘膜给药系统
口腔粘膜较鼻腔粘膜厚，但无角质层， 面颊部血管丰富，药物吸收后可经颈静 脉、上腔静脉直接进入全身，可胃肠消 化液降解和肝的首过效应。 口腔粘膜吸 收主要改进药物的膜穿透性和抑制药物 的代谢。
口腔粘膜给药常用吸收促进剂有： 甘胆 酸钠、去氧胆酸钠、梭链孢酸钠、聚氧 乙烯(9)月桂基醚、聚氧乙烯(9)辛基醚、 十二烷基硫酸钠、磷脂酰肌醇等。
(二)脉冲式给药系统
肝炎、破伤风、白喉等疾病所用预防药物即疫苗或 类毒素均为抗原蛋白，其中乙肝疫苗已能用生物技 术制造。使用这些疫苗全程免疫至少进行三次接种， 才能确证免疫效果，由于种种原因，全世界不能完 成全程免疫接种而发生辍种率达70%，因此为了提 高免疫接种的覆盖率，减少一些重大疾病的死亡率， 世界卫生组织疫苗发展规化主要目标之一，就是将 多剂疫苗发展为单剂疫苗，其中之一就是研制成脉 冲式给药系统。此项研究，目前正在研究中。
第十九章 生物技术药物制剂
第一节 概 述
一、生物技术的基本概念
生物技术（Biotechnology）是应用生 物体（包括微生物、动物细胞、植物细 胞）或其组成部分（细胞器和酶），在 最适条件下，生产有价值的产物或进行 有益过程的技术。现代生物技术主要包 括：基因工程、细胞工程、酶工程，此 外还有发酵工程、生化工程、蛋白质工 程、 抗体工程等。
二、非注射途径新的给药系统
蛋白质和多肽类药物非注射途径包括鼻腔、 口服、直肠、口腔、透皮、眼内和肺部给 药，其中鼻腔似乎最有前景，然而口服给 药是目前最受欢迎的给药途经。 蛋白质类 药物非注射途经系统存在的主要问题是药 物穿透粘膜能力差，易受酶的降解，以至 生物利用度很低。
为了提高这类药物制剂的生物利用度，一 般采用以下方法： (1) 对药物进行化学修饰或制成前体药物； (2) 应用吸收促进剂； (3) 使用酶抑制剂； (4) 采用离子电渗法皮肤给药。
三、固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺
在一些蛋白质药物不能采用溶液型制剂 时，往往用冷冻干燥与喷雾干燥的工艺 解决这类制剂的稳定性问题，这两种工 艺均可用于热敏感药物的脱水以延缓溶 液中常见的分解作用。
(一)冷冻干燥蛋白质药物制剂
冷冻干燥制备蛋白质类药物制剂主要考 虑两个问题：
一是选择适宜的辅料，优化蛋白质药物 在干燥状态下的长期稳定性。
二、液体剂中蛋白质药物的稳定化方法分为两类： ①改造其结构；②加入适宜辅料。
蛋白类药物的稳定剂有以下几类：
1. 缓冲液
2. 表面活性剂 6. 大分子化合物
3. 糖和多元醇 7. 组氨酸、甘氨酸、
4. 盐类
谷氨酸和赖氨酸的盐酸盐等
5. 聚乙二醇
8. 金属离子
蛋白质结构可分为一、二、三、四级结 构： 一级结构为初级结构，指蛋白质多 肽链中的氨基酸排列顺序，包括肽链数 目和二硫键位置。 二、三、四级结构为 高级结构或空间结构，高级结构和二硫 键与蛋白质的生物活性有重要关系。
2.蛋白质的高级结构
蛋白质的高级结构包括二级，三级与四 级结构：
二级结构指蛋白质分子中多肽链骨架的 折叠方式，即肽链主链有规律的空间排 布，一般有α螺旋结构与β折叠形式。
2.蛋白质的不稳定性 （1）由于共价键引起的不稳定性
1）蛋白质的水解 2）蛋白质的氧化 3）外消旋作用（racemization） 4）二硫键断裂及其交换
（2）由非共价键引起的不稳定性
引起蛋白质不可逆失活作用的主要类型即 聚集（aggregation)，宏观沉淀，和表面 吸附与蛋白质变性，这些都是由于与空间 构象有关的非共价键引起。