阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗在TIA和缺血性卒中患者中的应用-0922 终版

荟萃分析结果不同的原因分析
荟萃分析纳入人群不同 荟萃分析 2013荟萃分析-1 2013荟萃分析-2 纳入人群 缺血性卒中/TIA患者接受1年以上 双抗或单抗治疗 缺血性卒中/TIA患者发病3天内接 受双抗或单抗治疗 阿司匹林+氯吡格 雷双抗 vs. 单抗 无显著差异 获益更多
缺血性卒中/TIA患者在急性期给予双抗治疗，可能获益更多； 在非急性期给予双抗治疗或是治疗时间过长，可能是双抗治疗未能获益的原因之一
1. Stroke. 2014;45:492-503; 2. N Engl J Med 2006;354:1706-17.
目录
双抗治疗可能是预防卒中复发的一个有效手段
循证研究回顾：双抗治疗阴性研究结果与分析
循证研究回顾：双抗治疗可能获益的 TIA/IS人群
然而， CHARISMA研究未能证实 氯吡格雷＋阿司匹林双抗治疗较单药阿司匹林会获益更多
次要终点：对高危TIA/轻型卒中患者事件发生24h内尽早给予双抗治疗， 较阿司匹林单药显著降低3个月新发血管事件31%
主要终点: 3个月新发血管事件发生风险 氯吡格雷+阿司匹林 vs. 阿司匹林
HR:0.69 (95%CI 0.58-0.82)，P<0.001
100% 无新发血管事件生存率
95%
氯吡格雷+阿司匹林
主要终点事件累积发生率（%）
主要终点事件：缺血性卒中、心梗、血管性死 亡（包括出血导致的死亡）、急性缺血性事件 （包括不稳定心绞痛、外周动脉疾病加重需要 干预治疗或急性血运重建或TIA）导致再入院事 件的复合终点
氯吡格雷组 （N=3,802） 氯吡格雷+阿司匹林 双抗组（N=3,797）
但MATCH研究提示：起病7天内氯吡格雷＋ 阿司匹林双重抗血小板治疗趋向获益 P=0.244
给药方案
双抗组： 氯吡格雷（起始负荷剂 量300mg+之后75mg）+阿 司匹林 90天 单用阿司匹林组 双抗组：
Day 1：氯吡格雷负荷剂量 300mg+阿司匹林75-300mg
CHANCE 研究2
发病24h内的高危 TIA/轻型卒中患者
Day 2-21：氯吡格雷75mg+ 阿司匹林75mg
脉的血栓性阻塞导致的，所以，抗血小板 治疗是预防卒中再发治疗的基石。 氯吡格雷单药治疗较阿司匹林更优，显著 降低卒中、心梗或血管性死亡事件的发生 风险。
Stroke 2014;45:492-503
阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗可能是 预防卒中复发的一个有效手段
阿司匹林单药在很多情况下可能并不能足够有效降低缺血性事件发生风险。
Lancet Neurol 2007;6:961969
FASTER研究: TIA/轻型卒中患者发生卒中24h内 接受氯吡格雷+阿司匹林治疗并未增加颅内出血风险
N(%) 未用氯吡格雷 （N=194） 颅内出血 颅外出血 重度 中度 轻度 0 0 0 0 氯吡格雷 （N=198） 2 (1.0%) 1 (0.5%) 2 (1.0%) 1 (0.5%) 风险差异(95%CI) 1% (-0.4 to 2.4) 0.5% (-0.5 to 1.5) 1% (-0.4 to 2.4) 0.5% (-0.5 to 1.5) P 0.5 1.0 0.5 1.0
随访时间（月） 一项前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照注册试验，总计纳入32个国家既往有冠心病、卒中、外周动脉疾病或合 并多项危险因素的高危患者，分别给予阿司匹林75-162mg+氯吡格雷75mg或阿司匹林75-162mg治疗，平均随访28个月。 主要终点事件发生率为双抗治疗组6.8%，阿司匹林组7.3%，两组无统计学差异。
阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗
在TIA/缺血性卒中患者中的应用
2014.09
目录
双抗治疗可能是预防卒中复发的一个有效手段
循证研究回顾：双抗治疗阴性研究结果与分析
循证研究回顾：双抗治疗可能获益的 TIA/IS人群
抗血小板治疗是TIA/缺血性卒中 急性期或长期二级预防治疗的基石
由于大部分TIA和缺血性卒中是由于大脑动
90%
32%
31% 31%
85% 0%
阿司匹林
单位：天
0
30
60
90
新发临床血管事件：缺血性卒中、出血性卒中、心梗或血管性死亡
N Engl J Med. 2013 ;369(1):11-9.
CHANCE研究： TIA /轻型卒中患者早期服用短期 氯吡格雷+阿司匹林并未增加出血风险
安全性终点
重度 中度 பைடு நூலகம்度
FASTER研究因入组过于缓慢而提前终止， 但提示对于轻型卒中/TIA患者双抗治疗较单药治疗可能获益，且出血风险不高。
Lancet Neurol 2007;6:961969
CHANCE研究：对高危TIA/轻型卒中患者事件发生24h内尽早给予双抗治 疗，较阿司匹林单药可显著降低新发卒中风险达32%
高危TIA/轻型
症状性颅内动脉狭
发病机制是动脉源 性栓塞的IS患者
卒中患者
窄（sICAS）患者
主动脉弓源性 的IS患者
支架植入（裸支 架）的 IS患者
合并ACS的
IS患者
FASTER 和 CHANCE 研究为高危TIA和轻型 卒中患者早期使用双抗治疗提供了证据
入选标准 FASTER 研究1
发病24h内的TIA/轻 型卒中患者
主要终点: 3个月新发卒中(缺血性/出血性)风险 氯吡格雷+阿司匹林 vs. 阿司匹林
HR：0.68 (95%CI: 0.57-0.81)，P<0.001
100% 无卒中复发生存率
95%
氯吡格雷+阿司匹林
90%
阿司匹林
85% 0% 0 30 60 90
单位：天
一项大规模针对TIA/轻型卒中患者的多中心、随机、双盲、双模拟、安慰剂对照临床研究；纳入人群为发病在24小时之内的高危TIA患者（ABCD2 ≥4） 和轻型卒中患者（NIHSS≤3），发病后在24h内随机给予阿司匹林或阿司匹林+氯吡格雷；阿司匹林组的给药方案是首日75-300mg，Day2-90阿司匹林 75mg;阿司匹林+氯吡格雷组，首日阿司匹林75-300mg+氯吡格雷300mg,Day2-21给予阿司匹林75mg+氯吡格雷75mg,Day 22-90给予氯吡格雷75mg. N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.
阿司匹林 12% 90天卒中再发风险 10% 8% 6% 4% 2% 0% 阿司匹林 阿司匹林+氯吡格雷 10.80% 阿司匹林+氯吡格雷
P=0.19
3.8%
7.10%
一项共纳入392例TIA/轻型卒中患者的随机对照、多因素分析研究，在患者卒中发生24h内分别给予氯吡格雷（起始负 荷剂量300mg+之后75mg）+阿司匹林或单用阿司匹林；给予辛伐他汀或安慰剂，随访90天。
Day 22-90：氯吡格雷 75mg
单用阿司匹林组：首日
75-300mg，随后75mg
1.Lancet Neurol 2007;6:961969; 2. N Engl J Med. 2013 ;369(1):11-9
FASTER研究：TIA/轻型卒中患者发生卒中24h内接受氯吡 格雷+阿司匹林治疗有降低卒中再发风险的趋势
Ann Intern Med.2013;159:463-470.
2013荟萃分析-1还提示：与双抗组相比，阿司匹林组与其颅 内出血风险相当，但氯吡格雷组颅内出血风险更低
7项研究的荟萃分析：缺血性卒中/TIA患者颅内出血风险 双抗治疗 vs. 单抗（N=39,574）
Ann Intern Med.2013;159:463-470.
（Ⅱb级推荐，B级证据）
Stroke 2014;45(7):2160-236
《短暂性脑缺血发作与轻型卒中抗血小板治疗中国 专家共识2014 》推荐意见
具有高卒中复发风险（ABCD2评分≥4分）的急性非心源性TIA（根据24 h时间 定义）或轻型卒中（NIHSS评分≤3分）急性期患者（起病24 h内），
随访时间（月） 一项随机、双盲、安慰剂对照试验，总计纳入7599例3个月内发生缺血性卒中/TIA的患者并且至少合并以下一项危险因 素：3年内发生过缺血性卒中、心梗、心绞痛、糖尿病或症状性外周动脉疾病。分别给予阿司匹林75mg+氯吡格雷75mg 或氯吡格雷75mg治疗，平均随访18个月。双抗组与氯吡格雷单药治疗组相比，未能降低终点事件发生率，但威胁生命 的大出血事件发生率显著增加（2.6% vs. 1.3%）
1. Ann Intern Med.2013;159:463-470 2. Circulation. 2013;128:1656-1666
目录
双抗治疗可能是预防卒中复发的一个有效手段
循证研究回顾：双抗治疗阴性研究结果与分析
循证研究回顾：双抗治疗可能获益的 TIA/IS人群
双抗治疗可能获益的 TIA/IS人群
心血管疾病及其高危患者主要终点事件累积发生率1（N=15,603）
主要终点事件累积发生率（%）
主要终点事件：心梗、卒中、 和心血管死亡
阿司匹林单药组 （N=7,801） 氯吡格雷 +阿司 但CHARISMA研究2提示：双联抗血小板治疗在<30 天中有获益趋势 匹林双抗组 （N=7,802）
P=0.22
在AIS双联抗血小板治疗中， 以阿司匹林+氯吡格雷最为有效
共纳入14项研究，9012例患者。所有研究均在患者TIA/缺血性卒中症状发生3天内给予抗血小板治疗，双抗治疗组较单 抗治疗卒中再发风险，复合终点事件风显著降低，大出血风险无显著差异。
Circulation 2013;128:1656-1666.
ASA (N=2,586)
0.2% 0.2% 0.7%
氯吡格雷 +ASA (N=2,584) 0.2% 0.1% 1.2%
风险比 (95%CI)
0.94(0.24-3.79) 0.73(0.16-3.26) 1.57(0.88-2.79)
P值
0.94 0.68 0.12
出血*
任何出血
出血性卒中
*GUSTO定义的出血
1. N Engl J Med 2006;354:1706-17; 2. J Am Coll Cardiol 2007;49:1982–8
MATCH研究同样未能证实氯吡格雷＋ 阿司匹林双重抗血小 板治疗较氯吡格雷单药会增加获益
新近发生的缺血性卒中/TIA 的高危患者主要终点事件累积发生率（N=7,599）
1.6%
0.3%
2.3%
0.3%
1.41(0.95-2.10)
1.01( 0.38-2.70)
0.09
0.98
N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.
2014年美国 AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南推荐
氯吡格雷+ 阿司匹林 双抗二级预防用于： 人群：轻型卒中（缺血性）/ TIA 患者 起始用药时间：发病24h内即可启动 持续用药时间：90天
所以，在阿司匹林基础上加用另一个抗血小板药物可能是进一步降低卒中
高危人群首发卒中和卒中患者再发卒中风险的有效措施1,2。 从作用机制上来讲，阿司匹林仅是阻断了环氧化酶的作用，并不影响二磷 酸腺苷P2Y12受体。氯吡格雷是P2Y12受体拮抗剂，与阿司匹林联用能更显 著地发挥抗血小板作用，这点在ACS患者中已经得到了证实2。
Lancet 2004; 364: 331–337
2013荟萃分析-1也提示：缺血性卒中/TIA患者接受1年以上 双抗 vs. 单抗治疗，并不能降低卒中复发风险
7项研究的荟萃分析：缺血性卒中/TIA患者再发卒中风险 双抗治疗 vs. 单抗（N=39,574）
该荟萃分析总计纳入7项随机、对照研究，双抗治疗组与单抗治疗组相比，再发卒中风险无显著性差异。
应尽早给予氯吡格雷联合阿司匹林治疗21 d（氯吡格雷首日负荷量 300 mg），随后氯吡格雷单药治疗(75 mg/d)，总疗程为90 d。 此后，氯吡格雷、阿司匹林均可作为长期二级预防一线用药（I类、 A级证据）。
中华医学杂志. 2014;94(27):2092-6
但同期发表的另外一篇 针对TIA/缺血性卒中急性期治疗的 荟萃分析却获得了不一样的结果……
2013荟萃分析-2提示：TIA/缺血性卒中急性期（症状发生3天内） 使用双抗治疗vs.单抗治疗获益更多，且不增加出血风险
再发卒中风险 双抗 vs.单抗 卒中/TIA/ACS/死亡风险复合终点 双抗 vs.单抗