二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成
二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成
实验十五 二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成一、目的要求1. 了解硝化反应的种类、特点及操作条件。
2. 学习硝化剂的种类和不同应用范围。
3. 学习环合反应的种类、特点及操作条件。
二、实验原理二氢吡啶钙离子拮抗剂具有很强的扩血管作用，适用于冠脉痉挛、高血压、心肌梗死等症。
本品化学名为1,4-二氢-2,6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3,5-二羧酸二乙酯，化学结构式为：N H NO 2CH 3CH 2OOCCOOCH 2CH 3CH 3C H 3本品为黄色无臭无味的结晶粉末，mp.162~164℃，无吸湿性，极易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿，溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于水。
合成路线如下：CHOKNO 24CHO NO 2CH 3COCH 2COOCH 2CH 3NH 4OH N H NO 2CH 3CH 2OOC COOCH 2CH 3CH 3C H 3三、实验方法（一）硝化在装有搅拌棒、温度计和滴液漏斗的250 mL三颈瓶中，将11 g硝酸钾溶于40 mL浓硫酸中。
用冰盐浴冷至0℃以下，在强烈搅拌下，慢慢滴加苯甲醛10 g （在60~90 min左右滴完），滴加过程中控制反应温度在0~2℃之间。
滴加完毕，控制反应温度在0~5℃之间继续反应90 min。
将反应物慢慢倾入约200 mL冰水中，边倒边搅拌，析出黄色固体，抽滤。
滤渣移至乳钵中，研细，加入5 % 碳酸钠溶液20 mL（由1 g碳酸钠加20 mL水配成）研磨5 min，抽滤，用冰水洗涤7~8次，压干，得间硝基苯甲醛，自然干燥，测熔点（mp.56~58℃），称重，计算收率。
（二）环合在装有球型冷凝器100 mL圆底中，依次加入间硝基苯甲醛5 g、乙酰乙酸乙酯9 mL、甲醇氨饱和溶液30 mL及沸石一粒，油浴加热回流5 h，然后改为蒸馏装置，蒸出甲醇至有结晶析出为止，抽滤，结晶用95% 乙醇20 mL洗涤，压干，得黄色结晶性粉末，干燥，称重，计算收率。
新型二氢吡啶类钙拮抗剂化合物的合成与生物活性
2010年第30卷有 机 化 学V ol. 30, 2010 * E-mail: cgh63@·研究论文·新型二氢吡啶类钙拮抗剂化合物的合成与生物活性陈国华*,a 王 丽a 姚秀梅a 张明亮a 吴斐华b(a 中国药科大学药物化学教研室 南京 210009) (b 中国药科大学中药药理教研室 南京 210009)摘要 以1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸单甲酯(1)或双乙烯酮为原料, 设计合成了16个未见文献报道的二氢吡啶类钙拮抗剂化合物4a ～4l 及9a ～9d , 利用IR, 1H NMR, ESI-MS 和元素分析对目标化合物的结构进行表征. 离体大鼠胸主动脉血管环收缩实验表明, 化合物4e , 4g ～4j 对KCl 所致的血管环收缩有明显的舒张作用, 其生物活性均强于阳性对照苯磺酸左旋氨氯地平. 关键词 二氢吡啶类钙拮抗剂; 合成; 生物活性Synthesis and Biological Activity of DihydropyridineCalcium AntagonistsChen, Guohua *,a Wang, Li a Yao, Xiumei a Zhang, Mingliang a Wu, Feihua b(a Department of Medicinal Chemistry , China Pharmaceutical University , Nanjing 210009)(b Department of Pharmacology for Chinese Materia Medica , China Pharmaceutical University , Nanjing 210009)Abstract Sixteen new dihydropyridine calcium antagonists 4a ～4l and 9a ～9d were designed and synthe-sized based on 5-(methoxycarbonyl)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid (1) or diketene. The structures of the target compounds were confirmed by IR,1H NMR, ESI-MS techniques and elemental analysis. The results of preliminary pharmacological test showed that compounds 4e , 4g , 4h , 4i and 4j had obvious relaxation effect on the contraction of vascular ring of aorta induced by KCl, which were better than positive control (levoamlodipine besylate).Keywords dihydropyridine calcium antagonist; synthesis; biological activity钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂, 通过抑制细胞外钙离子内流, 使心肌和血管平滑肌细胞内钙离子浓度减少, 导致心肌收缩力减弱, 心率减慢, 同时血管松弛, 外周血管阻力降低, 血压下降, 减少心肌作功量和耗氧量[1]. 临床上钙拮抗剂主要用于治疗高血压、心绞痛、心律失常、充血性心肌病及缺血性心脏病等, 是一类应用广泛的心血管药物. 随着越来越多的药物上市, 其中尤以二氢吡啶类引人注目, 不但降压疗效确切, 而且副作用小, 价格便宜, 已经成为临床一线药物.为了寻找新的二氢吡啶类药物, 根据其构效关系[2], 我们用芳基、芳烷基或芳氧烷基取代的哌嗪基烷基作为其侧链酯基结构, 合成了16个未见文献报道的二氢吡啶类化合物. 以1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸单甲酯(1)为原料, 与二卤代烷烃在K 2CO 3存在下, 在DMF 中发生酯化反应得到1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯卤代烷基酯(2a ～2c ). 2a ～2c 和1-(2,3-二氯苯基)哌嗪反应, 成盐后得到目标化合物4a ～4c ; 或2a ～2c 先和哌嗪反应, 生成1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯哌嗪基烷基酯(3a ～3c ), 再分别与1-(2-甲氧基苯氧基)-2,3-环氧丙烷、对硝基溴苄、二苯甲基β-氯乙醚反应, 成盐后得到目标化合物4d ～4l , 如Scheme 1所示.998有 机 化 学 V ol. 30, 20102a , 3a , 4a , 4d , 4g , 4j : n ＝2; 2b , 3b , 4b , 4e , 4h , 4k : n ＝3; 2c , 3c , 4c , 4f , 4i , 4l : n ＝4Scheme 1此外通过另一条路线: 以双乙烯酮为原料, 与卤代醇反应得到5a ～5b , 再与间硝基苯甲醛在酸性条件下缩合生成2-乙酰基-3-(3-硝基苯基)-2-丙烯酸氯代烷基酯(6a ～6b ), 6a ～6b 再与3-氨基-2-丁烯酸乙酯缩合成环得到7a ～7b , 7a ～7b 与无水哌嗪作用得到8a ～8b , 最后与2-(溴代烷氧基)苯甲醚在碱性条件下反应得到目标化合物9a ～9d , 如Scheme 2所示. 所有目标化合物的结构经IR, 1H NM R, ESI-M S 和元素分析确证. 对目标化合物进行离体大鼠胸主动脉血管环收缩试验, 结果表明4e , 4g ～4j 对KCl 所致的血管环收缩有明显的舒张作用, 活性均强于阳性对照苯磺酸左旋氨氯地平. 1 实验部分1.1 仪器与试剂天津市分析仪器厂RY-1型熔点仪(温度计未校正); Bruker AV-300型核磁共振仪(TMS 为内标, CDCl 3); Agilent 1100型质谱仪; Nilcolet Impact 410型红外光谱仪(KBr 压片); Elementar Vario ELIII 型元素分析仪; 薄层层析采用GF 254硅胶板(青岛海洋化工厂); 柱层析采用硅胶H(青岛海洋化工厂); 所用溶剂及试剂均为化学纯或分析纯. 1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸单甲酯(1)按文献[3]自制; 1-(2-甲氧基苯氧No. 7陈国华等：新型二氢吡啶类钙拮抗剂化合物的合成与生物活性9995a , 6a , 7a , 8a : p ＝2; 9a : p ＝2, q ＝2; 9b : p ＝3, q ＝2; 5b , 6b , 7b , 8b : p ＝3; 9c : p ＝2, q ＝3; 9d : p ＝3, q ＝3Scheme 2基)-2,3-环氧丙烷按文献[4]自制; 二苯甲基β-氯乙醚按文献[5]自制, 2-(2-溴乙氧基)苯甲醚及2-(3-溴丙氧基)苯甲醚按文献[6]自制.1.2 1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯卤代烷基酯(2a ～2c)的合成以2a 为例[7]. 将2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸单甲酯20 g (60 mmol), 1,2-二氯乙烷15.7 g (180 mmol), 无水碳酸钾4.2 g (30 mmol)和N ,N -二甲基甲酰胺60 mL 加入到100 mL 反应瓶中, 60 ℃搅拌反应3 h, 冷却至室温, 加入二氯甲烷100 mL, 水洗(20 mL ×3), 分出有机层, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 滤液减压浓缩, 粗品经甲醇-丙酮重结晶得到淡黄色固体2a 17.8 g, 产率75%, m.p. 133～135 ℃.1.3 1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯哌嗪基烷基酯(3a ～3c)的合成以3a 为例. 将中间体2a 11.8 g (30 mmol), 无水哌嗪7.8 g (90 mmol)和乙腈60 mL 加入到100 mL 反应瓶中, 搅拌回流3 h, 减压浓缩, 加入二氯甲烷50 mL, 水洗(10 mL ×3), 分出有机层, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 滤液减压浓缩, 粗品经硅胶柱层析[V (乙酸乙酯)∶V (丙 酮)＝31]∶分离得到深黄色油状黏稠物3a 8.7 g, 产率65%.1.4 目标化合物4a ～4c 的合成将中间体2a ～2c (5 mmol), 1-(2,3-二氯苯基)哌嗪(6mmol), 三乙胺2 mL,甲苯20 mL 和0.08 g 碘化钾加入到50 mL 反应瓶中, 搅拌回流2 h, 减压浓缩, 加入二氯甲烷20 mL 和1 mol/L NaOH 溶液5 mL, 搅拌, 静置, 分离出有机层, 水洗至中性, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 滤液减压浓缩, 粗品经硅胶柱层析[V (石油醚)∶V (乙酸乙酯)＝61]∶分离后, 溶于无水乙醚10 mL, 室温下通入干燥HCl 气体至溶液pH ＝1, 抽滤, 干燥得到目标化合物4a ～4c .1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙酯盐酸盐(4a ): 淡黄色粉末, 产率61%, m.p. 165～167 ℃; 1H NM R (CDCl 3, 300 M Hz) δ: 2.36, 2.39 (2×s, 6H, 2-CH 3 and 6-CH 3), 2.60～2.70 (m, 6H, CH 2CH 2N, CH 2NCH 2), 3.00～3.15 (m, 4H, CH 2NCH 2), 3.65 (s, 3H, COOCH 3), 4.11～4.26 (m, 2H, COOCH 2), 5.12 (s, 1H, 4-H), 5.76 (brs, 1H, NH), 6.91～6.95 (m, 1H, dichlorophenyl 5-H), 7.11～7.17 (m, 2H, dichlorophenyl 4-H, 6-H), 7.35～7.41 (m, 1H, nitrophenyl 5-H), 7.67～7.68 (m, 1H, nitrophenyl 6-H), 7.98～8.02 (m, 1H, nitrophenyl 4-H), 8.11～8.12 (m, 1H, nitrophenyl 2-H); IR (KBr) v : 3430, 3085, 2952, 2456, 1702, 1681, 1654, 1624, 1529, 1504, 1440, 1351, 1279, 1213, 1113, 710 cm －1; ESI-MS m /z : 589.2 [M ＋H]＋.Anal. calcd for C 28H 30Cl 2N 4O 6•HCl: C 53.73, H 4.99, N 8.95; found C 53.49, H 5.21, N 8.87.1000有机化学V ol. 30, 2010酸甲酯3-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丙酯盐酸盐(4b): 淡黄色粉末, 产率53%, m.p. 178～180 ℃; 1H NM R (CDCl3, 300 M Hz) δ: 1.85～1.92 (m, 2H, CH2CH2N), 2.36, 2.38 (2×s, 6H, 2-CH3 and 6-CH3), 2.40～2.49 (m, 2H, CH2CH2N), 2.63～2.70 (m, 4H, CH2NCH2), 3.02～3.11 (m, 4H, CH2NCH2), 3.65 (s, 3H, COOCH3),4.08～4.18 (m, 2H, COOCH2),5.10 (s, 1H, 4-H), 5.85 (brs, 1H, NH),6.93～6.96 (m, 1H, dichlorophenyl 5-H),7.10～7.17 (m, 2H, dichlorophenyl 4-H, 6-H), 7.36～7.41 (m, 1H, nitrophenyl 5-H), 7.63～7.65 (m, 1H, nitrophenyl 6-H), 7.99～8.10 (m, 1H, nitrophenyl 4-H), 8.11～8.12 (m, 1H, nitrophenyl 2-H); IR (KBr) v: 3416, 3066, 2950, 2451, 1693, 1623, 1579, 1526, 1489, 1445, 1348, 1384, 1213, 1118, 699 cm－1; ESI-MS m/z: 603.2 [M＋H]＋. Anal. calcd for C29H32Cl2N4O6•HCl: C 54.43, H 5.20, N 8.75; found C 54.16, H 5.43, N 8.54.1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯4-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁酯盐酸盐(4c): 类白色粉末, 产率66%, m.p. 170～173 ℃; 1H NM R (CDCl3, 300 M Hz) δ: 1.45～1.52 (m, 2H, CH2CH2N), 1.60～1.68 (m, 2H, COOCH2CH2), 2.36, 2.38 (2×s, 6H, 2-CH3 and 6-CH3), 2.37～2.41 (m, 2H, CH2CH2N), 2.53～2.60 (m, 4H, CH2NCH2),3.03～3.11 (m, 4H, CH2NCH2),3.65 (s, 3H, COOCH3),4.02～4.12 (m, 2H, COOCH2),5.10 (s, 1H, 4-H), 5.72 (brs, 1H, NH),6.94～6.97 (m, 1H, dichlorophenyl 5-H),7.11～7.16 (m, 2H, dichlorophenyl 4-H, 6-H), 7.35～7.41 (m, 1H, nitrophenyl 5-H), 7.62～7.65 (m, 1H, nitrophenyl 6-H),8.00～8.11 (m, 1H, nitro-phenyl 4-H), 8.11～8.12 (m, 1H, nitrophenyl 2-H); IR (KBr) v: 3363, 3030, 2954, 2460, 1702, 1652, 1579, 1527, 1476, 1348, 1215, 1120, 781, 709 cm－1; ESI-M S m/z: 617.3 [M＋H]＋. Anal. calcd for C30H34Cl2N4O6•HCl: C 55.10, H 5.39, N 8.57; found C 55.39, H 5.22, N 8.71.1.5 目标化合物4d～4f的合成将中间体3a～3c (3 mmol), 1-(2-甲氧基苯氧基)-2,3-环氧丙烷(4.5 mmol)和甲苯10 mL加入到25 mL 反应瓶中, 搅拌, 滴加6 mol/L NaOH溶液0.5 mL, 滴加完毕后, 60 ℃下反应1 h, 反应液减压浓缩, 加入二氯甲烷10 mL和水5 mL, 搅拌, 静置, 分离出有机层, 水洗, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 滤液减压浓缩, 残留物经硅胶柱层析[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝81]∶分离后, 溶于无水乙醚5 mL, 室温下通入干燥HCl气体至溶液pH＝1, 抽滤, 干燥得到目标化合物4d～4f.1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧基}乙酯盐酸盐(4d): 淡黄色粉末, 产率56%, m.p. 175～177 ℃; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 2.36, 2.37 (2×s, 6H, 2-CH3 and 6-CH3), 2.48～2.62 (m, 13H, 2×CH2NCH2, CH2CH2N, NCH2CH), 3.65 (s, 3H, COOCH3),3.85 (s, 3H, OCH3),4.03 (d, J＝4.8 Hz, 2H, CH2O),4.11～4.19 (m, 3H, COOCH2, OH),5.10 (s, 1H, 4-H), 5.75 (brs, 1H, NH),6.88～6.96 (m, 4H, methoxyphenyl-H),7.36～7.39 (m, 1H, nitrophenyl 5-H), 7.64～7.66 (m, 1H, nitrophenyl 6-H),8.00～8.01 (m, 1H, nitrophenyl 4-H), 8.09 (s, 1H, nitrophenyl 2-H); IR (KBr)v: 3349, 3074, 2950, 2440, 1692, 1594, 1527, 1503, 1455, 1349, 1254, 1214, 1121, 747 cm－1; ESI-MS m/z: 625.3 [M＋H]＋. Anal. calcd for C32H40N4O9•2HCl: C 55.10, H 6.07, N 8.03; found C 55.27, H 5.98, N 8.12.1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯3-{4-[3-(2-甲氧基苯氧基)-2-羟基丙基]哌嗪-1-基}丙酯盐酸盐(4e): 淡黄色粉末, 产率52%, m.p. 168～171 ℃; 1H NM R (CDCl3, 300 M Hz) δ: 1.75～1.80 (m, 2H, CH2CH2N), 2.36, 2.37 (2×s, 6H, 2-CH3 and 6-CH3), 2.27～2.64 (m, 13H, 2×CH2NCH2, CH2CH2N and NCH2CH), 3.65 (s, 3H, COOCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 4.01～4.16 (m, 6H, CH2O, COOCH2, OH), 5.08 (s, 1H, 4-H), 5.71 (brs, 1H, NH), 6.87～6.97 (m, 4H, methoxy-phenyl-H), 7.35～740 (m, 1H, nitrophenyl 5-H), 7.60～7.64 (m, 1H, nitrophenyl 6-H), 7.98～8.02 (m, 1H, nitro-phenyl 4-H), 8.10 (s, 1H, nitrophenyl 2-H); IR (KBr)v: 3389, 3078, 2950, 2439, 1689, 1594, 1530, 1506, 1459, 1346, 1256, 1216, 1128, 748 cm－1; ESI-M S m/z: 639.3 [M＋H]＋. Anal. calcd for C33H42N4O9•2HCl: C 55.70, H 6.23, N 7.87; found C 55.47, H 6.48, N 8.12.1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯4-{4-[3-(2-甲氧基苯氧基)-2-羟基丙基]哌嗪-1-基}丁酯盐酸盐(4f): 淡黄色粉末, 产率49%, m.p. 142～145 ℃; 1H NM R (CDCl3, 300 M Hz) δ: 1.35～1.40 (m, 2H, CH2CH2N), 1.51～1.56 (m, 2H, COOCH2CH2), 2.21～2.60 (m, 13H, CH2CH2N, 2×CH2NCH2, NCH2CH), 2.29, 2.30 (2×s, 6H, 2-CH3 and 6-CH3), 3.57 (s, 3H, COOCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.93～4.10 (m, 5H, CH2O, COOCH2, OH), 5.02 (s, 1H, 4-H), 5.89 (brs, 1H, NH), 6.80～6.89 (m, 4H, methoxyphenyl-H), 7.28～7.31 (m, 1H, nitrophenyl 5-H), 7.55～7.56 (m, 1H, nitrophenyl 6-H), 7.91～7.93 (m, 1H, nitrophenyl 4-H), 8.02 (s, 1H, nitrophenyl 2-H); IR (KBr)v: 3341, 3073, 2949, 2456, 1692, 1593, 1527, 1505, 1458, 1348, 1253, 1215, 1122, 746 cm－1; ESI-M S m/z: 653.4 [M＋H]＋. Anal. calcd forNo. 7 陈国华等：新型二氢吡啶类钙拮抗剂化合物的合成与生物活性1001C34H44N4O9•2HCl: C 56.28, H 6.39, N 7.72; found C 56.47, H 6.64, N 7.88.1.6 目标化合物4g～4i的合成将中间体3a～3c (3 mmol), 对硝基溴苄(4.5 mmol), 甲苯10 mL和KI 0.05 g加入到25 mL反应瓶中, 搅拌, 滴加6 mol/L NaOH溶液0.5 mL, 滴加完毕后, 加热回流1 h, 反应液减压浓缩, 加入二氯甲烷10 mL和4 mL 水, 搅拌, 静置, 分离出有机层, 水洗, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 滤液减压浓缩, 残留物经硅胶柱层析[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝81]∶分离后, 溶于无水乙醚5 mL, 室温下通入干燥HCl气体至溶液pH＝1, 抽滤, 干燥得到目标化合物4g～4i.1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯2-[4-(4-硝基苄基)哌嗪-1-基]乙酯盐酸盐(4g): 淡黄色粉末, 产率52%, m.p. 182～185 ℃; 1H NM R (CDCl3, 300 M Hz) δ: 2.37, 2.39 (2×s, 6H, 2-CH3 and 6-CH3), 2.42～2.60 (m, 10H, piperazidine, CH2CH2N),3.58 (s, 2H, CH2-p-nitrophenyl), 3.65 (s, 3H, COOCH3),4.12～4.19 (m, 2H, COOCH2CH2),5.11 (s, 1H, 4-H), 5.73 (brs, 1H, NH), 7.35～7.38 (m, 1H, m-nitrophenyl 5-H), 7.50 (d, J＝8.5 Hz, 2H, p-nitrophenyl 2-H and 6-H), 7.64～7.66 (m, 1H, m-nitrophenyl 6-H), 7.97～8.00 (m, 1H, m-nitrophenyl 4-H), 8.10～8.11 (m, 1H, m-nitrophenyl 2-H), 8.17 (d, J＝8.5 Hz, 2H, p-nitrophenyl 3-H and 5-H); IR (KBr)v: 3373, 3000, 2956, 2874, 2815, 2773, 1698, 1528, 1513, 1340, 1210, 1094, 1010, 742, 709 cm－1; ESI-MS m/z: 580.3 [M＋H]＋. Anal. calcd for C29H33N5- O8•2HCl: C 53.38, H 5.41, N 10.73; found C 53.63, H 5.20, N 10.49.1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯3-[4-(4-硝基苄基)哌嗪-1-基]丙酯盐酸盐(4h): 淡黄色粉末, 产率42%, m.p. 170～171 ℃; 1H NM R (CDCl3, 300 M Hz)δ: 1.77～1.81 (m, 2H, COOCH2CH2- CH2), 2.36, 2.38 (2×s, 6H, 2-CH3 and 6-CH3), 2.31～2.47 (m, 10H, COOCH2CH2CH2 and piperazidine), 3.58 (s, 2H, CH2-p-nitrophenyl), 3.65 (s, 3H, COOCH3), 4.05～4.13 (m, 2H, COOCH2CH2CH2), 5.09 (s, 1H, 4-H), 5.85 (brs, 1H, NH), 7.36～7.39 (m, 1H, m-nitrophenyl 5-H), 7.49 (d, J＝8.7 Hz, 2H, p-nitrophenyl 2-H and 6-H), 7.62～7.64 (m, 1H, m-nitrophenyl 6-H), 7.99～8.00 (m, 1H, m-nitro- phenyl 4-H), 8.10 (t, J＝8.1 Hz, 1H, m-nitrophenyl 2-H), 8.16 (d, J＝8.7 Hz, 2H, p-nitrophenyl 3-H and 5-H); IR (KBr) v: 3424, 3000, 2954, 2541, 1690, 1525, 1487, 1349, 1215, 1119, 1098, 807, 742, 703 cm－1; ESI-MS m/z: 594.3 ＋＋2HCl: C 54.06, H 5.59, N 10.51; found C 53.83, H 5.85, N 10.29.1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯4-[4-(4-硝基苄基)哌嗪-1-基]丁酯盐酸盐(4i): 淡黄色粉末, 产率48%, m.p. 168～172 ℃; 1H NMR (CDCl3, 300 M Hz) δ: 1.40～1.54 (m, 2H, CH2CH2N), 1.59～1.70 (m, 2H, COOCH2CH2), 2.35, 2.37 (2×s, 6H, 2-CH3 and 6-CH3), 2.33～2.52 (m, 10H, CO2CH2CH2CH2 and piperazidine), 3.57 (s, 2H, CH2-p-nitrophenyl ), 3.66 (s, 3H, COOCH3), 4.06～4.15 (m, 2H, COOCH2CH2), 5.09 (s, 1H, 4-H), 5.88 (brs, 1H, NH), 7.35～7.36 (m, 1H, m-nitrophenyl 5-H), 7.49 (d, J＝8.6 Hz, 2H, p-nitrophenyl 2-H and 6-H), 7.60～7.61 (m, 1H, m-nitrophenyl 6-H), 7.99～8.00 (m, 1H, m-nitrophenyl 4-H), 8.07 (t, J＝8.6 Hz, 1H, m-nitrophenyl 2-H), 8.09 (d, J＝8.6 Hz, 2H, p-nitrophenyl 3-H and 5-H); IR (KBr) v: 3339, 3000, 2950, 2878, 2546, 1693, 1531, 1486, 1350, 1220, 1120, 1098, 810, 710 cm－1; ESI-MS m/z: 608.3 [M＋H]＋. Anal. calcd for C31H37N5O8•2HCl: C 54.71, H 5.78, N 10.29; found C 54.42, H 5.99, N 10.40.1.7 目标化合物4j～4i的合成参照目标化合物4g～4i的合成方法, 由中间体3a～3c和二苯甲基β-氯乙醚制得.1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯2-{4-[2-(二苯甲氧基)乙基]哌嗪-1-基}乙酯盐酸盐(4j): 淡黄色粉末, 产率51%, m.p. 170～173 ℃; 1H NM R (CDCl3, 300 M Hz) δ: 2.36 (s, 6H, 2-CH3 and 6-CH3), 2.48～2.68 (m, 12H, CH2CH2N, piperazidine and NCH2CH2O), 3.58 (t, J＝6.0 Hz, 2H, CH2O), 3.63 (s, 3H, COOCH3), 4.01～4.18 (m, 2H, COOCH2), 5.09 (s, 1H, 4-H), 5.37 (s, 1H, CHO), 5.70 (brs, 1H, NH), 7.20～7.37 (m, 11H, m-nitrophenyl 5-H and diphenylmethyl-H), 7.63～7.66 (m, 1H, m-nitrophenyl 6-H), 7.95～7.99 (m, 1H, m-nitrophenyl 4-H), 8.08～8.09 (m, 1H, m-nitrophenyl 2-H); IR (KBr)v: 3402, 3063, 3029, 2949, 2422, 1694, 1622, 1526, 1490, 1452, 1348, 1213, 1116, 703 cm－1; ESI- MS m/z: 655.3 [M＋H]＋. Anal. calcd for C37H42N4O7• 2HCl: C 61.07, H 6.09, N 7.70; found C 60.88, H 6.32, N 7.45.1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯3-{4-[2-(二苯甲氧基)乙基]哌嗪-1-基}丙酯盐酸盐(4k): 淡黄色粉末, 产率48%, m.p. 159～162 ℃; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.77～1.84 (m, 2H, CH2CH2- N), 2.35, 2.36 (2×s, 6H, 2-CH3 and 6-CH3), 2.30～2.621002有机化学V ol. 30, 2010NCH2CH2O), 3.59 (t, J＝6.0 Hz, 2H, CH2O), 3.64 (s, 3H, COOCH3), 4.05～4.11 (m, 2H, COOCH2), 5.08 (s, 1H, 4-H), 5.37 (s, 1H, CHO), 5.82 (brs, 1H, NH), 7.20～7.39 (m, 11H, m-nitrophenyl 5-H and diphenylmethyl-H), 7.61～7.63 (m, 1H, m-nitrophenyl 6-H), 7.98～7.99 (m, 1H, m-nitrophenyl 4-H), 8.09～8.10 (m, 1H, m-nitrophenyl 2-H); IR (KBr)v: 3408, 3064, 3029, 2949, 2442, 1692, 1623, 1526, 1491, 1452, 1348, 1214, 1118, 704 cm－1; ESI-MS m/z: 669.3 [M＋H]＋. Anal. calcd for C38H44N4- O7•2HCl: C 61.54, H 6.25, N 7.55; found C 61.75, H 6.00, N 7.24.1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲酯4-{4-[2-(二苯甲氧基)乙基]哌嗪-1-基}丁酯盐酸盐(4l): 淡黄色粉末, 产率47%, m.p. 174～177 ℃; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.53～1.58 (m, 2H, CH2CH2- N), 1.65～1.79 (m, 2H, COOCH2CH2), 2.35, 2.36 (2×s, 6H, 2-CH3 and 6-CH3), 2.32～2.64 (m, 10H, CH2CH2N and piperazidine), 2.70 (m, 2H, NCH2CH2O), 3.60 (t, J＝5.8 Hz, 2H, CH2O), 3.64 (s, 3H, COOCH3), 4.03～4.11 (m, 2H, COOCH2), 5.05 (s, 1H, 4-H), 5.34 (s, 1H, CHO), 5.81 (brs, 1H, NH), 7.21～7.36 (m, 11H, m-nitrophenyl 5-H and diphenylmethyl-H), 7.64～7.65 (m, 1H, m-nitro-phenyl 6-H), 7.95～7.97 (m, 1H, m-nitrophenyl 4-H), 8.09～8.11 (m, 1H, m-nitrophenyl 2-H); IR (KBr) v: 3400, 3044, 3015, 2928, 2453, 1693, 1620, 1525, 1494, 1450, 1345, 1210, 1109, 708 cm－1; ESI-MS m/z: 683.3 [M＋H]＋. Anal. calcd for C39H46N4O7•2HCl: C 61.98, H 6.40, N 7.41; found C 61.69, H 6.59, N 7.63.1.8 乙酰乙酸氯代烷基酯(5a～5b)的合成以5a为例[7]. 将2-氯乙醇24.2 g (300 mmol)加入100 mL反应瓶中, 搅拌, 在70 ℃下缓慢滴加双乙烯酮26.5 g (315 mmol), 滴加完毕, 100 ℃反应3 h. 冷却至室温, 减压蒸馏, 收集94～97 ℃/667 Pa无色馏分5a 42.0 g, 产率85%.1.9 2-乙酰基-3-(3-硝基苯基)-2-丙烯酸氯代烷基酯(6a～6b)的合成以6a为例[7]. 将甲苯150 mL加入250 mL反应瓶中, 在0～5 ℃下通入干燥HCl气体至饱和, 加入中间休5a 28.0 g (170 mmol), 3-硝基苯甲醛25.7 g (170 mmol), 室温反应48 h, 通入氮气排除多余的HCl气体, 反应液减压浓缩, 残留物溶于二氯甲烷150 mL中, 水洗至中性, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 滤液减压浓缩, 残留物用异丙醇重结晶得类白色固体6a 50.0 g, 产率80%, m.p. 92～94 ℃. 1.10 1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸乙酯氯代烷基酯(7a～7b)的合成以7a为例[7]. 将中间体6a 22.3 g (75 mmol)、3-氨基巴豆酸乙酯9.7 g (75 mmol)和异丙醇60 mL加入到250 mL反应瓶中, 回流7 h, 减压浓缩, 残留物经硅胶柱层析[V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝21]∶分离得到黄色固体7a 20.2 g, 产率66%, m.p. 158～161 ℃.1.11 1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸乙酯哌嗪基烷基酯(8a～8b)的合成以8a为例. 将中间体7a 11.4 g (30 mmol), 无水哌嗪7.5 g (90 mmol)和乙腈60 mL加入到100 mL反应瓶中, 搅拌, 回流3 h, 减压浓缩, 加入二氯甲烷50 mL, 水洗(10 mL×3), 无水硫酸钠干燥, 过滤, 滤液减压浓缩, 粗品经硅胶柱层析[V(乙酸乙酯)∶V(丙酮)＝31]∶分离得到深黄色油状黏稠物8a 8.4 g, 产率61%.1.12 目标化合物9a～9d的合成以9a为例. 将中间体8a 2.3 g (5 mmol), 2-(2-溴乙氧基)苯甲醚1.5 g (6 mmol), 氢氧化钠0.3 g (7.5 mmol)和甲苯15 mL加入50 mL反应瓶中, 60 ℃搅拌反应1 h, 减压浓缩, 残留物经硅胶柱层析[V(乙酸乙酯)∶V(丙酮)＝81∶]分离得到目标化合物1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸乙酯2-{4-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪-1-基}乙酯(9a): 黄色油状物, 产率58%. 1H NM R (CDCl3, 300 M Hz) δ: 1.22 (t, J＝7.1 Hz, 3H, COOCH2CH3), 2.35, 2.37 (2×s, 6H, 2-CH3 and 6-CH3), 2.51～2.65 (m, 10H, COOCH2CH2N and piperazidine), 2.83～2.87 (m, 2H, NCH2CH2OAr), 3.85 (s, 3H, OCH3), 4.08 (q, J＝7.1 Hz, 2H, COOCH2CH3), 4.13～4.17 (m, 4H, COOCH2 and CH2OAr),5.09 (s, 1H, 4-H),5.81 (brs, 1H, NH),6.87～6.93 (m, 4H, methoxyphenyl),7.35～7.37 (m, 1H, nitrophenyl 5-H), 7.64～7.66 (m, 1H, nitrophenyl 6-H), 7.98 (m, 1H, nitrophenyl 4-H),8.10～8.11 (m, 1H, nitrophenyl 2-H); IR (KBr)v: 3344, 3068, 2939, 1697, 1649, 1528, 1504, 1455, 1348, 1252, 1212, 1022, 960, 742 cm－1; ESI-MS m/z: 609.3 [M＋H]＋, 631.3 [M＋Na]＋. Anal. calcd for C32H40N4O8: C 63.14, H 6.62, N 9.20; found C 62.86, H 6.89, N 9.04.1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸乙酯3-{4-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]哌嗪-1-基}丙酯(9b): 黄色油状物, 产率50%. 1H NM R (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.23 (t, J＝7.1 Hz, 3H, COOCH2CH3), 1.73～1.79 (m, 2H, COOCH2CH2CH2N), 2.28～2.39 (m, 2H, COOCH2CH2CH2N), 2.35, 2.37 (2×s, 6H, 2-CH3 and 6-CH3), 2.63～2.68 (m, 8H, piperazidine), 2.81～2.87 (m,No. 7 陈国华等：新型二氢吡啶类钙拮抗剂化合物的合成与生物活性10032H, NCH2CH2OAr), 3.86 (s, 3H, OCH3), 4.07～4.16 (m, 6H, COOCH2CH3, COOCH2 and CH2OAr), 5.08 (s, 1H, 4-H), 5.92 (brs, 1H, NH), 6.82～6.93 (m, 4H, methoxy-phenyl), 7.34～7.39 (m, 1H, nitrophenyl 5-H), 7.62～7.65 (m, 1H, nitrophenyl 6-H), 7.98～8.01 (m, 1H, nitrophenyl 4-H), 8.10～8.11 (m, 1H, nitrophenyl 2-H); IR (KBr)v: 3343, 3082, 2945, 2818, 1697, 1649, 1528, 1504, 1348, 1253, 1211, 1121, 1096, 1021, 804, 742 cm－1; ESI-M S m/z: 623.4 [M＋H]＋, 645.3 [M＋Na]＋. Anal. calcd for C33H42N4O8: C 63.65, H 6.80, N 9.00; found C 63.90, H 6.63, N 9.21.1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸乙酯2-{4-[3-(2-甲氧基苯基)丙基]哌嗪-1-基}乙酯(9c): 黄色油状物, 产率53%. 1H NM R (CDCl3, 300 M Hz) δ: 1.23 (t, J＝7.0 Hz, 3H, COOCH2CH3), 2.04 (m, 2H, NCH2CH2CH2OAr), 2.28 (m, 2H, COOCH2CH2N), 2.36, 2.38 (2×s, 6H, 2-CH3 and 6-CH3), 2.52～2.62 (m, 10H, piperazidine and NCH2CH2CH2OAr), 3.86 (s, 3H, OCH3), 4.06～4.18 (m, 6H, COOCH2CH3, COOCH2 and CH2OAr), 5.10 (s, 1H, 4-H), 5.73 (brs, 1H, NH), 6.88～6.93 (m, 4H, methoxyphenyl), 7.34～7.39 (m, 1H, nitro-phenyl 5-H), 7.65～7.67 (m, 1H, nitrophenyl 6-H), 7.98～8.01 (m, 1H, nitrophenyl 4-H), 8.11～8.12 (m, 1H, nitro-phenyl 2-H); IR (KBr)v: 3343, 3071, 2963, 2927, 1689, 1528, 1504, 1348, 1261, 1209, 1096, 1020, 801 cm－1; ESI-MS m/z: 623.4 [M＋H]＋, 645.3 [M＋Na]＋. Anal. calcd for C33H42N4O8: C 63.65, H 6.80, N 9.00; found C 63.36, H 6.66, N 9.25.1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸乙酯3-{4-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]哌嗪-1-基}丙酯(9d): 黄色油状物, 产率49%. 1H NM R (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.19 (t, J＝7.2 Hz, 3H, COOCH2CH3), 1.75～1.77 (m, 2H, COOCH2CH2CH2N), 1.97～2.02 (m, 2H, NCH2CH2CH2OAr), 2.26～2.30 (m, 2H, COOCH2CH2- CH2N), 2.32, 2.34 (2×s, 6H, 2-CH3 and 6-CH3), 2.42～2.50 (m, 10H, piperazidine and NCH2CH2CH2OAr), 3.83 (s, 3H, OCH3), 4.03～4.09 (m, 6H, COOCH2CH3, COO- CH2 and CH2OAr), 5.03 (s, 1H, 4-H), 5.75 (brs, 1H, NH), 6.83～6.89 (m, 4H, methoxyphenyl), 7.31～7.37 (m, 1H, nitrophenyl 5-H), 7.58～7.62 (m, 1H, nitrophenyl 6-H), 7.96～7.99 (m, 1H, nitrophenyl 4-H), 8.08～8.09 (m, 1H, nitrophenyl 2-H); IR (KBr)v: 3342, 3069, 2963, 2814, 1698, 1649, 1528, 1504, 1348, 1261, 1094, 1020, 800, 742, 703 cm－1; ESI-MS m/z: 637.3 [M＋H]＋, 659.3 [M＋Na]＋. Anal. calcd for C34H44N4O8: C 64.14, H 6.96, N 8.80; found C 64.40, H 6.68, N 8.66.2 结果与讨论2.1 合成部分合成目标化合物9a, 作者在实验过程中曾采用过两种方法: 方法一利用2-(2-溴乙氧基)苯甲醚与哌嗪反应得到1-[(2-甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪[8], 再与7a反应得目标化合物9a; 方法二即本文所报道的. 实验结果表明, 方法一中两步总产率为15%, 而方法二两步总产率为35%, 因此选择方法二合成目标化合物9a～9d.2.2波谱性质目标化合物的IR光谱中, 二氢吡啶环上的N—H伸缩振动发生在3500～3300 cm－1, 酯基的C＝O伸缩振动发生在1702～1689 cm－1, 其中化合物4d～4f中3300 cm－1左右的宽峰为O—H的特征峰, 与其结构中的N—H伸缩振动峰重叠. 1H NMR光谱中, 二氢吡啶环上的N—H在δ 5.70～5.89出现宽的单峰. 质谱结果显示化合物的分子离子峰与对应分子量相符.2.3 生物活性离体大鼠胸主动脉环收缩试验: 雄性SD大鼠(240～260 g)击头致昏, 迅速取胸主动脉, 置于通以95% O2＋5% CO2混合气体的Krebs-Henseleit (K-H)液(NaCl: 118.3 mmol/L, KCl: 4.7 mmol/L, CaCl2: 2.5 mmol/ L, MgSO4•7H2O: 1.2 mmol/L, KH2PO4: 1.2 mmol/L, Na-HCO3: 25 mmol/L, glucose: 11.1 mmol/L)中, 小心去除周围结缔组织后将血管剪成长度约3 mm的血管环, 避免过度牵拉, 以防损伤内皮. 将血管环悬挂于含30 mL K-H液的浴槽内, 持续通以95% O2＋5% CO2的混合气体, 保持温度(37±0.5) ℃, 将静息张力调至2.0 g. 平衡2 h, 期间每15 min换液1次.检验血管内皮活性: 待动脉环稳定后, 换液1次, 浴槽中加入1 µmol/L的去甲肾上腺素(NA), 收缩达峰值15 min后, 加入1 µmol/L的乙酰胆碱(Ach), 若加Ach 后使NA预收缩的血管舒张大于60%, 则认为内皮完整. 反之, 则认为内皮被破坏.选择内皮完整的胸主动脉环进行实验, 换液稳定后, 加80 mmol/L KCl诱发最大收缩幅度后依次累计给药使药物浓度分别达到0.05, 0.1, 0.5, 1, 2, 4, 10 µmol/L, 记录张力变化. 对血管舒张程度以抑制率表示, 即KCl 诱发收缩最大张力与加入不同浓度药物后的血管张力之间的差值, 该差值与KCl诱发最大收缩幅度的比值反映血管舒张程度[9]. 各药物组的动脉环标本数为6例, 即实验重复6次. 实验结果见表1.1004有机化学V ol. 30, 2010表1目标化合物对KCl所致的离体大鼠主动脉环收缩的影响Table 1 Effect of compounds on contraction in isolated aorta rings of rat induced by KCl (x±s)Inhibition rate/%Compd.0.05 µmol/L 0.1 µmol/L0.5 µmol/L 1 µmol/L 2 µmol/L 4 µmol/L 10 µmol/LIC50/ (µmol•L－1)Levoam-lodipine besylate 4.5±0.618.4±2.637.7±3.646.8±4.169.0±5.9 84.6±6.1 4.1 4a16.1±2.74b19.6±2.44c 10.4±1.84d13.8±1.84e11.0±1.532.2±3.050.7±5.765.2±4.293.4±3.1 101.2±3.2 0.824f 18.5±2.24g 17.4±1.4 26.7±3.653.5±6.270.1±3.285.2±4.192.6±3.50.344h 6.1±1.812.0±3.224.5±2.749.9±3.552.1±4.3 64.7±4.5 3.74i14.6±3.137.2±3.955.9±4.364.8±3.982.2±3.6 99.6±3.3 0.784j9.3±1.020.5±2.533.7±2.449.7±3.566.9±3.6 79.0±4.5 1.94k 8.9±1.64l10.8±3.09a 12.5±2.39b 23.6±1.99c 16.1±3.69d 12.6±2.5由实验数据可以得到如下结论: 化合物4e, 4g～4j 对KCl所致的完整内皮血管环收缩有抑制作用, 且IC50值均小于对照品苯磺酸左旋氨氯地平, 可见4e, 4g～4j 的活性均强于对照品苯磺酸左旋氨氯地平, 其中4g和4i活性最强; 而化合物4a～4d, 4f, 4k, 4l, 9a～9d (10 µmol/L), 对KCl所致的完整内皮血管环收缩无明显影响.References1 Zhang, W. S.; Li, A. L. Medicinal Chemistry, Higher Edu-cation Press, Beijing, 1999, p. 292 (in Chinese).(仉文升, 李安良, 药物化学, 高等教育出版社, 北京, 1999, p. 292.)2 M eguro, K.; Aizawa, M.; Sohda, T.; Kawamatsu, Y.; Na-gaoka, A. Chem. Pharm. Bull. 1985, 35, 37873 Antoncic, L.; Jazbec, I.; Kocjan, D.; Krivec, I. US 4769465,1988 [Chem. Abstr. 1989, 110, 38901]. 4 Li, S. C.; Huang, H. Q.; Li, Z. J. Chin. J. Med. Chem. 2003,13, 283 (in Chinese).(李树春, 黄河清, 李中军, 中国药物化学杂志, 2003, 13, 283.)5 Sugasawa, S.; Fujiwara, K. Org. Synth. 1953, 33, 11.6 Liang, J. C.; Yeh, L. Y.; Wang, C. S.; Liou, S. F.; Tsai, C.H.; Chen, I. J. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 719.7 Leonardi, A.; Motta, G.; Pennini, R.; Testa, R.; Sironi, G.;Catto, A.; Cerri, A.; Zappa, M.; Bianchi, G.; Nardi, D. Eur.J. Med. Chem. 1998, 33, 399.8 Wu, B.; Li, M. Y.; Jiang, Z. Z.; Xia, L. Acta Chim. Sinica2004, 62, 1430 (in Chinese)(吴斌, 李敏勇, 江振洲, 夏霖, 化学学报, 2004, 62, 1430.)9 Zhou, X. M.; Yao, H.; Xia, M. L.; Cao, C. M.; Jiang, H. D.;Xia, Q. J. Zhejiang Univ. (Med. Sci.) 2006, 35, 29 (in Chinese).(周新妹, 姚慧, 夏满莉, 曹春梅, 蒋惠娣, 夏强, 浙江大学学报(医学版), 2006, 35, 29.)(Y0909152 Cheng, F.; Dong, H.)。
二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂 机制
二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂机制下载提示：该文档是本店铺精心编制而成的，希望大家下载后，能够帮助大家解决实际问题。
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硕士论文：二氢吡啶与吡唑啉的合成及芳构化
包含二氢吡啶钙通道拮抗剂的药物组合物及其制备方法[发明专利]
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专利名称：包含二氢吡啶钙通道拮抗剂的药物组合物及其制备方法
专利类型：发明专利
发明人：E·卡拉瓦斯,E·库特瑞斯,I·库特瑞,E·斯塔萨奇
申请号：CN200780100025.7
申请日：20070723
公开号：CN101784260A
公开日：
20100721
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及固体剂型制剂，其包含治疗有效量的二氢吡啶钙通道拮抗剂如乐卡地平或其盐以及用于提高生物利用率和提高溶解性的胶体二氧化硅如Aerosil；以及通过湿法制粒的其制备方法。
申请人：法尔玛赞公司
地址：希腊帕利尼阿提克斯
国籍：GR
代理机构：北京纪凯知识产权代理有限公司
代理人：赵蓉民
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二氢吡啶类钙离子拮抗剂的自微乳化软胶囊及其制备方法[发明专利]
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专利名称：二氢吡啶类钙离子拮抗剂的自微乳化软胶囊及其制备方法
专利类型：发明专利
发明人：何仲贵,殷静,唐星,张天虹
申请号：CN200410021178.0
申请日：20040223
公开号：CN1559407A
公开日：
20050105
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种名称为尼群地平或尼莫地平的二氢吡啶类钙离子拮抗剂的自微乳化软胶囊及其制备方法，它具有水溶性好，溶出度高的优点，口服后可迅速形成微乳，提高了药物生物利用度，降低了不良反应。
它由二氢吡啶类钙离子拮抗剂和药物传递系统组成，尼群地平或尼莫地平、助乳化剂、自乳化剂和油相的组成重量比为1∶1～20∶1～20∶0.5～10。
称取适量的尼群地平或尼莫地平，加入处方量的助乳化剂，乳化剂在40℃100转/分恒温振荡浴中振荡1小时左右使其溶解，再加入处方量的油相，抗氧剂搅拌均匀，待药液降至室温后压制成胶囊。
申请人：沈阳药科大学
地址：110015 辽宁省沈阳市沈河区文化路103号药大科研处
国籍：CN
代理机构：沈阳杰克知识产权代理有限公司
代理人：李宇彤
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二氢吡啶类钙离子拮抗剂的固体自乳化口服给药系统及其制备方法[发明专利]
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专利名称：二氢吡啶类钙离子拮抗剂的固体自乳化口服给药系统及其制备方法
专利类型：发明专利
发明人：何仲贵,王志远,孙进,刘晓红,王永军
申请号：CN200910012090.5
申请日：20090617
公开号：CN101618020A
公开日：
20100106
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及脂溶性二氢吡啶类钙离子拮抗剂的固体自乳化口服给药系统及其制备方法。
它由脂溶性的二氢吡啶类钙离子拮抗剂和固体药物传递系统组成，制备方法如下：取处方量的油相、表面活性剂和助表面活性剂，混合均匀，加入处方量的药物，50℃磁力搅拌使其完全溶解、混匀，形成均一的含药自乳化体系。
该体系室温时若为固态，可加热熔化后制成自乳化半固体骨架胶囊；也可将该含药自乳化体系采用吸附剂固化后，制成各种口服固体剂型；也可选用适宜的骨架材料和包衣技术制备相应的缓、控释固体制剂。
本发明制备方法简便、成本低廉、便于工业化生产，所得固体制剂具有剂型多样、服用方便、生物利用度高、血药浓度平稳、稳定性好、便于贮存和运输。
申请人：沈阳药科大学
地址：110016 辽宁省沈阳市沈河区文化路103号
国籍：CN
代理机构：沈阳杰克知识产权代理有限公司
代理人：李宇彤
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二氢吡啶类钙拮抗剂化合物及其制备方法与医药用途[发明专利]
![二氢吡啶类钙拮抗剂化合物及其制备方法与医药用途[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/f81ac4cd4b35eefdc9d333b6.png)
专利名称：二氢吡啶类钙拮抗剂化合物及其制备方法与医药用途
专利类型：发明专利
发明人：陈国华,王丽
申请号：CN200810018711.6
申请日：20080121
公开号：CN101215258A
公开日：
20080709
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及通式(I)、(II)的化合物及其可药用酸加成盐，其中，R代表取代的或无取代的杂环、芳环或芳烷基，取代基可以是：C－C烷基、C－C烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、硝基、氨基、羟基；R代表C－C烷基；R和R相同或不同，各自独立地代表氢、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、硝基、氨基或C－C烷基、C－C烷氧基、C－C链烯基、C－C炔基；R和R相同或不同，代表C－C烷基；X代表O、S或单键；m＝0－6，n＝1－6，且m和n可相同或不同。
本发明还涉及这些化合物及其药用盐的制备方法和它们在治疗心血管疾病方面的应用。
申请人：中国药科大学
地址：211198 江苏省南京市江宁区龙眠大道639
国籍：CN
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1,4-二氢吡啶类钙拮抗剂的合成法研究 (Ⅰ)尼群地平改进合成工艺
1,4-二氢吡啶类钙拮抗剂的合成法研究(Ⅰ)尼群地平改进合
成工艺
陈芬儿;沈怡;李艳
【期刊名称】《武汉工程大学学报》
【年(卷),期】1993(000)003
【摘要】无
【总页数】4页(P24-27)
【作者】陈芬儿;沈怡;李艳
【作者单位】无
【正文语种】中文
【相关文献】
1.1,4-二氢吡啶类钙拮抗剂的合成法研究(Ⅱ)尼莫地平的合成新方法 [J], 陈芬儿;李艳;沈怡
2.二氢吡啶类钙拮抗剂的合成工艺研究 [J], 陈新
3.超声波法合成1,4—二氢吡啶类钙拮抗剂 [J], 骆文博;张三奇
4.二氢吡啶类钙拮抗剂药物基因组学的研究进展 [J], 魏加莉; 周静; 李宁; 赵娣; 陈西敬
5.联合应用二氢吡啶类与非二氢吡啶类钙拮抗剂治疗心血管病 [J], 吴雅芳;林金秀因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
尼蒙尔克素化学合成
尼蒙尔克素化学合成尼蒙尔克素（Nimodipine）是一种二氢吡啶钙离子通道阻滞剂，是一种钙拮抗剂，用于治疗脑血管病相关的症状。
尼蒙尔克素的化学合成方法有多种途径，下面将介绍其中一种常用的合成方法。
尼蒙尔克素的化学名称为（1-methylethyl）3,5-dimethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate。
它的化学式为C21H26N2O7，相对分子质量为418.44 g/mol。
尼蒙尔克素的合成通常从2,6-二甲基苯甲醛出发，经过多步反应进行合成。
首先，将2,6-二甲基苯甲醛与硝酸反应，生成3-硝基-2,6-二甲基苯甲醛。
接着，将3-硝基-2,6-二甲基苯甲醛与丙二酸二甲酯在碱性条件下缩合反应，生成3-硝基-2,6-二甲基苯甲酸二甲酯。
然后，将3-硝基-2,6-二甲基苯甲酸二甲酯与乙酰丙酮在碱性条件下进行缩合反应，生成尼蒙尔克素的前体化合物。
最后，通过对前体化合物的还原反应，得到尼蒙尔克素。
尼蒙尔克素是一种白色结晶性固体，溶于有机溶剂，几乎不溶于水。
它是一种口服给药，通过口服后能迅速吸收，达到最高血浓度。
尼蒙尔克素主要通过竞争性抑制钙离子进入细胞内，从而减少血管平滑肌的收缩，扩张脑血管，增加脑血流量。
这种作用对于脑血管病患者来说非常重要，可以改善患者的症状，减轻脑缺血的程度。
尼蒙尔克素主要用于治疗脑血管病相关的症状，如脑动脉瘤破裂后的出血、蛛网膜下腔出血和脑梗死等。
它可以减轻脑血管病引起的头痛、眩晕、呕吐等症状，提高患者的生活质量。
尼蒙尔克素是一种处方药物，必须在医生的指导下使用。
它的副作用包括低血压、心动过缓、面部潮红、头痛、恶心、便秘等。
在使用过程中，患者需要定期监测血压和心率，以确保药物的安全有效。
尼蒙尔克素是一种用于治疗脑血管病的药物，它通过竞争性抑制钙离子进入细胞内，从而扩张脑血管，增加脑血流量，改善脑缺血的症状。
1,4-二氢吡啶钙拮抗剂氨氯地平的合成
1,4-二氢吡啶钙拮抗剂氨氯地平的合成
佚名
【期刊名称】《精细化工原料及中间体》
【年(卷),期】2012(000)001
【摘要】一、产品和技术简介：氨氯地平是第三代1,4-二氢吡啶钙拮抗剂的典型代表,临床上主要用于高血压和心绞痛的治疗,它的主要优点是副作用少,降压平稳,具有长的血浆半衰期,病人每天仅需服用一次,另外,它不会引起反射性心动过速,非常有希望用于心力衰竭的治疗。
【总页数】1页(P52-52)
【正文语种】中文
【中图分类】TQ460.6
【相关文献】
1.1,4-二氢吡啶类钙拮抗剂的合成法研究(Ⅰ)尼群地平改进合成工艺 [J], 陈芬儿;沈怡;李艳
2.1,4-二氢吡啶类钙拮抗剂的合成法研究(Ⅱ)尼莫地平的合成新方法 [J], 陈芬儿;李艳;沈怡
3.超声波法合成1,4—二氢吡啶类钙拮抗剂 [J], 骆文博;张三奇
4.1，4-二氢吡啶钙拮抗剂氨氯地平的合成 [J],
5.微波辅助溶胶-凝胶法合成MgO纳米粒子及其催化合成Hantzsch1,4-二氢吡啶性能(英文) [J], Hakimeh MIRZAEI;Abolghasem DAVOODNIA
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尼莫地平的合成路线
尼莫地平（Nimodipine）的合成尼莫地平是一种Ca2+通道阻滞剂，属双氢吡啶类钙拮抗剂，容易通过血脑屏障而作用于脑血管及神经细胞。
药理特性是选择性扩张脑血管，而无盗血现象，在增加脑血流量的同时而不影响脑代谢。
可拮抗K+、5-HT、花生四烯酸，过氧化氢、TXA2、DGF2a和蛛网膜下腔出血所致脑血管痉挛。
有向精神性作用即抗抑郁和改善学习、记忆功能。
另有降低红血球脆性，血浆粘稠性和抑制血小板聚集作用。
尼莫地平片临床用于预防和治疗由于蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛引起的缺血性神经损伤以及老年性脑功能损伤、偏头痛、突发性耳聋等。
结构式如下：合成法:第一步：缩合反应将间硝基苯甲醛( 100 g ，0 . 66 mol) ，乙酰乙酸甲氧基乙酯( 112 g ，0 . 70 mol) ，甲苯( 200 ml ) 置于1000 ml 三颈瓶中，控制温度5060 ℃，搅拌下滴入POCl 3( 25 ml ，0 . 37 mol ) ，回流4 h ，回收甲苯，残留物用95 %乙醇重结晶，得白色结晶( 17616g ，91 %) mp 6668 ℃。
经典合成法中，缩合催化剂有氯化氢气体和浓硫酸，在生产上使用氯化氢气体有三个缺点：设备腐蚀严重，氯化氢量不易控制，环境污染严重等。
采用浓硫酸做催化剂虽然没有上述缺点，但由于生产过程中采用了较大量的浓硫酸(又做溶剂) ，造成后处理困难。
鉴于此，我们选用了POCl3 做催化剂，克服了氯化氢和浓硫酸做催化剂的缺点，反应易控制，副产物少，后处理简单且产品质量好。
第二步：环合反应将 2 ( 100 g ，0 . 34 mol) ，β-氨基巴豆酸异丙酯( 50 g ，0 . 35 mol) ，二氧六环( 200 ml ) 置于500 ml三颈瓶中，加热回流1 h 后，回收二氧六环，残留物用无水乙醇重结晶，得淡黄色固体。
另外，查阅文献，得另外合成法，如来自Pharmaceutical Chemistry Journal,46(5), 285-287; 2012、Faming Zhuanli Shenqing, 102174012,07 Sep 2011等的尼莫地平合成法，都因反应时间过长、步骤过于繁琐而没有被本组采纳。
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实验十五 二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成
一、目的要求
1. 了解硝化反应的种类、特点及操作条件。
2. 学习硝化剂的种类和不同应用范围。
3. 学习环合反应的种类、特点及操作条件。
二、实验原理
二氢吡啶钙离子拮抗剂具有很强的扩血管作用，适用于冠脉痉挛、高血压、心肌梗死等症。
本品化学名为1,4-二氢-2,6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3,5-二羧酸二乙酯，化学结构式为：
N H NO 2CH 3CH 2OOC
COOCH 2CH 3CH 3C H 3
本品为黄色无臭无味的结晶粉末，mp.162~164℃，无吸湿性，极易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿，溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于水。
合成路线如下：
CHO
KNO 24CHO NO 2CH 3COCH 2COOCH 2CH 3NH 4OH N H NO 2
CH 3CH 2OOC COOCH 2CH 3CH 3C H 3
三、实验方法
（一）硝化
在装有搅拌棒、温度计和滴液漏斗的250 mL三颈瓶中，将11 g硝酸钾溶于40 mL浓硫酸中。
用冰盐浴冷至0℃以下，在强烈搅拌下，慢慢滴加苯甲醛10 g （在60~90 min左右滴完），滴加过程中控制反应温度在0~2℃之间。
滴加完毕，控制反应温度在0~5℃之间继续反应90 min。
将反应物慢慢倾入约200 mL冰水中，边倒边搅拌，析出黄色固体，抽滤。
滤渣移至乳钵中，研细，加入5 % 碳酸钠溶液20 mL（由1 g碳酸钠加20 mL水配成）研磨5 min，抽滤，用冰水洗涤7~8次，压干，得间硝基苯甲醛，自然干燥，测熔点（mp.56~58℃），称重，计算收率。
（二）环合
在装有球型冷凝器100 mL圆底中，依次加入间硝基苯甲醛5 g、乙酰乙酸乙酯9 mL、甲醇氨饱和溶液30 mL及沸石一粒，油浴加热回流5 h，然后改为蒸馏装置，蒸出甲醇至有结晶析出为止，抽滤，结晶用95% 乙醇20 mL洗涤，压干，得黄色结晶性粉末，干燥，称重，计算收率。
（三）精制
粗品以95% 乙醇（5 mL / g）重结晶，干燥，测熔点，称重，计算收率。
（四）结构确证
1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。
2. 核磁共振光谱法。
注释：
甲醇氨饱和溶液应新鲜配制。