药动学、药效学

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第七章药理学基础知识

第二节
药效学
• 药物作用是指药物引起机体（病原体）的生理、生化功能或组织形态发生的作用。主要表现为调节机体的功能、抑制或杀灭病原体。 • 药物作用的基本类型：兴奋/抑制 • 药物作用方式：局部/全身，直接/间接 • 药物作用的基本规律：选择性、两重性、构效关系和量效关系
• （一）药物作用的选择性 • 指药物对某些组织器官有作用或作用强而对另外一些组织器官无作用或作用弱.如青霉素G •
基础医学
药剂学
医学
临床医学
药理学
药学
治疗学
（内、外、儿、妇科等）
（药物疗效及不良反应等）
药理学在医学领域中的地位：——桥梁学科，多学科融汇。
3、药理学研究方法
（实验性的学科）
实验药理学方法清醒动物--整体观察
麻醉动物--器官及系统观察离体器官、组织、细胞
实验治疗学方法
病理模型
临床药理学方法
人体实验
药物与血浆蛋白结合率高，则药物的作用起效慢、维持时间短？（ B ）对药物分布无影响的因素是( E ) A.药物理化性质 B.组织器官血流量 C.血浆蛋白结合率 D.组织亲和力 E.药物剂型
三、生物转化（biotransformation，代谢） • 定义化学结构的变化
• 部位肝 • 方式
40
（1）消化道给药
给药方式
口服(per os)
吸收部位
小肠粘膜
舌下(sublingual) 颊粘膜
直肠(per rectum)
直肠粘膜
（2）注射给药
• 静脉注射(intravenous injection, iv) • 静脉滴注(intravenous infusion, iv in drop) • 肌内注射(intramuscular injection, im) • 皮下注射(subcutaneous injection, sc)

药效学+药动学基本理论讲义摘要

一、课程内容：基本理论：第1－2单元：药效学、药动学基本理论。

各论：第3－37单元：常用药物。

按照作用系统、治疗疾病分类，药理作用、作用机制、临床应用、不良反应等。

二、复习方法：1.系统了解复习时要把零碎知识系统化，从整体上把握《药理学》内容。

以章节为线索，将所学内容串联进行学习。

例如：《药理学》章节包括：总论，传出、中枢神经系统药，心血管系统药，消化系统药、呼吸系统药、血液系统药、内分泌系统药、化学治疗药等几个方面。

其中传出神经系统药：拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药、抗肾上腺素药几部分。

拟胆碱药：胆碱受体激动药、抗胆碱酯酶药。

胆碱受体激动药分：M、N受体激动药Ach，M受体激动药毛果芸香碱。

在此基础上，复习Ach和毛果芸香碱。

再如：复习治疗心功能不全药物，该类药物分：强心苷、ACEI和AT1受体拮抗药、利尿药、β受体阻断药、钙拮抗药、非强心苷类正性肌力药、扩血管药等几大类。

首先要系统了解各类药物的作用特点，再将重心放在大纲要求的重点药物强心苷、ACEI药物上。

使复习过程中始终有一个清晰的思路，便于理解与记忆。

2.重点理解对《药理学》的重点，必须深入学习。

《药理学》总论的重点在于基本概念，要理解其要点，不能相互混淆。

各论中各类药的作用、作用机制、临床应用及不良反应，均必须掌握。

对重点内容的复习要注意横向联系比较。

比如：复习传出神经系统药物是要注意归纳具有抗休克作用的药物有哪些？作用机制有什么区别？复习糖皮质激素的抗炎作用时，要与解热镇痛药的抗炎作用相比较。

3.异同比较《药理学》复习时，要注意对同类药物，要找到它们的共同点和差异。

例如：解热镇痛抗炎药，均有解热、镇痛、抗炎作用，这是其共性。

但是苯胺类药物没有抗炎抗风湿作用，阿司匹林有抗血栓作用，这是这两个药物的特点。

4.强化练习复习后期要适当做一些习题，可以达到巩固知识，强化记忆的目的，同时也可检验自己复习的效果和不足。

《药理学》全部采用选择题形式。

药动学-药效学结合模型的研究进展-2

药动学-药效学结合模型的研究进展药动学-药效学结合模型(pharmacokinetic-pharmacodynamic model, PK-PD model)是综合研究体内药物动力学过程与药效量化指标的动力学过程，是将两种不同形式过程复合为统一体，其本质是一种药量与效应之间的转换过程。

PK-PD的研究为各类药物研究开发中阐明药物作用机理、能动设计药物剂型以及临床合理用药提供重要的研究方法和理论依据。

还有助于解决药物临床反应的个体差异，用于探讨机体内外环境因素对药物体内过程的影响以及临床试验的模拟等。

1. PK/PD模型的起源及其基本理论⑴起源：1979年，Sheiner等在经典的药动学模型理论上，提出一个假想的效应室并与血浆室(中央室)相联系，并结合传统的药效学，组合出一种新的药动学/药效学结合模型，并以此模型将药效-血药浓度滞后环转化为药效-药物效应室浓度的正变关系，成功地解释了筒箭毒碱药效滞后于血药浓度的现象，为现代药理学研究开辟了一个崭新视角。

⑵基本理论：按照Sheiner等提出的理论，药效-血药浓度滞后环的出现基于以下条件：①药物在中央室和效应室之间存在一个平衡过程，并假设效应室以一级动力学模式与中央室相连。

②效应室的药物浓度极低，与实际给药量相比可忽略不计，其指数不计入药-时曲线的数学方程。

通过对n室乳突模型中各室药物进出药量的计算并带入药效学模型计算公式中，得到给药后任一时间的药物效应，由此建立时间-效应关系。

上述计算结果还提示，效应室的消除速率常数Keo不仅能反映药物在效应室的消除速率，而且反映药物在中央室与效应室之间的平衡速率。

基于此结果，药效滞后于血药浓度的现象在理论上与药物在中央室和效应室的平衡相关，Keo可反映药物滞后效应的强弱，Keo越小，滞后效应越强。

2. PK/PD结合模型的建立方法(从4方面进行分析)①药物浓度与效应之间的联接---直接联接与间接联接直接联接：指中央室与效应室的药物浓度很快平衡，且血药浓度与效应同步。

举例说明老年人药动学与药效学的特点

老年人药动学与药效学的特点1. 老年人是一群特殊的人群，他们在药物治疗中有着与其他芳龄群体不同的特点。

了解老年人药物代谢和药物效果的特点对于保障老年患者的用药安全至关重要。

2. 药动学是指药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律。

老年人的药动力学特点主要表现在以下几个方面。

1) 吸收：随着芳龄增长，老年人的胃肠功能可能受到影响，消化道蠕动减慢，从而影响药物的吸收速度和程度。

2) 分布：老年人的体液含量和蛋白结合率可能发生改变，导致药物在体内的分布也会受到影响，增加药物的分布容积，从而影响药物的疗效和副作用。

3) 代谢：老年人的肝功能可能下降，药物的代谢速度减慢，使药物在体内滞留时间延长。

4) 排泄：肾功能随着芳龄的增长而逐渐减退，药物的排泄速度减慢，从而增加了药物在体内的滞留时间。

3. 药效学是指药物在体内产生治疗效果的规律。

老年人的药效学特点主要表现在以下几个方面。

1) 药效反应：由于老年人的生理功能有所减退，他们对药物的治疗效果和不良反应的敏感性可能会有所增加，需要更小心地选择药物和控制剂量。

2) 药效延迟：老年人由于药物代谢和排泄速度减慢，药效的发挥可能需要更长的时间，需要更加耐心和持续的监测。

3) 药效变化：老年人的组织和器官功能可能发生改变，对药物的作用可能会产生变化，这要求医生在用药时需要更加谨慎和细致地调整用药方案。

4. 老年人药动学和药效学的特点需要我们在临床实践中更加关注和重视。

在给老年患者用药时，我们需要更加仔细地评估他们的生理状况和用药历史，个体化地选择药物和控制剂量，并且定期监测用药效果和不良反应。

只有这样，我们才能更好地保障老年患者的用药安全和治疗效果。

结语：在医学领域，老年人药物治疗一直是一个备受关注的议题。

老年人的生理特点决定了他们对药物的代谢和作用有着独特的规律，对于老年人的药物治疗需要更加谨慎和细致地处理。

相信随着医学研究的不断深入，对老年人药物治疗的理解和应用将会越来越深入和全面，为老年患者的健康保驾护航。

药动学与药效学理论的简介

5.351±0.533 1.084±0.177 65.18±4.96
6.12
—
20.73
12.1±4.1
1.3±0.71
—
9
喹诺酮类抗生素的给药方案
❖ PK/PD疗效预测指标 ▪ Cmax/MIC >8 ▪ AUC0-24/MIC
AUC0-24/MIC
革兰氏阴性菌革兰氏阳性菌＞125～250 ＞30～175
不同给药间隔对不同细菌的T>MIC %
750mg/Q8h
1125mg/Q12h
71.6%
55%
60.5%
40.3%
52.7%
35.2%
2250mg/Qd
33.8% 20.1% 17.6%
17
头孢呋辛的给药方案
❖ 头孢呋辛的两种不同给药方案
以1500mg·d-1持续静脉滴注给药与750mg/Tid静脉注射相比，两种给药方案获得的稳态血药浓度相似，总体治愈率相同，但日均费用有明显差异。 β-内酰胺类抗生素的持续静脉滴注更能体现用药的经济学原则。
5
依据PK/PD理论制定给药方案
浓度依赖性抗生素——氨基糖苷类给药方案的制定合适的给药剂量恰当的给药间隔耳、肾毒性
6
庆大霉素的给药方案
❖ 一日一次大剂量给药
氨基糖苷类临床有效率由Cmax/MIC 决定，当Cmax/MIC>8～12时，临床有效率>90%
❖ 间隔24h给药，减少细菌耐药性
MIC(mg/L)
0.25 1 1
MPC(mg/L)
达稳后Cmax mg/L
达稳后Cmin mg/L
1
5.351±0.533 1.084±0.177

抗菌药物的药动学和药效学研究

500mg 44
1
7~14d
44
2~4
11~22
750mg 103
1
103
2~4 25.6~51.5
5d
赵旭，吴菊芳，任振义，等．左氧氟沙星750 mg注射液5日短程疗法治疗社区获得性肺
炎的多中心临床研究[J]．中国感染与化疗杂志，2014，10(4)：248—257．
23
抗菌药
左氧氟沙星
左氧氟沙星
思考？哌拉西林钠他唑巴坦钠注射液小剂量持续静脉泵入给药方案的可行性？
10
PK/PD研究的意义
新药用药方案的拟定确定给药方案、推测最佳治疗剂量和用药
间隔不良反应最小化避免或减少细菌耐药性
11
时间依赖性抗菌作用（T>MIC）
100
80
60
40
PSSP
PISP-PRSP
20
H. influenzae
Cmax 剂量规程（mg/L）
CS肺炎球菌
CR肺炎球菌
MIC (ug/ml) Cmax/MIC MIC(ug/ml) Cmax/MIC
500mg
5.7
1
5.7
2~4 1.4~2.8
7~14d
750mg
12.4
1
12.4
2~4 3.1~6.2
5d
结论：左氧氟沙星750mg每日一次给药方案对部分耐药菌有效，并可预防细菌耐药性产生。
赵旭，吴菊芳，任振义，等．左氧氟沙星750 mg注射液5日短程疗法治疗社区获得性肺
炎的多中心临床研究[J]．中国感染与化疗杂志，2014，10(4)：248—257．
24
PK/PD理论的临床应用小结

抗菌药物的药动学及药效学相关研究的临床意义

抗菌药物的药动学及药效学相关研究的临床意义通过对抗菌药物的药动学(PK)、药效学(PD)的相关研究,发现了抗菌药物不同的PK/PD特性;提出了预测抗菌药物疗效的重要PD参数为AUC0~24/MIC,cmax/MIC,t>MIC和抗生素后效应(PAE)等;而且对评价药物有效性,指导合理用药,提高药物疗效,避免产生耐药性都有指导性的作用。

因此,PK/PD 研究是抗菌药合理应用的基础,在研究、设计和制定抗菌药物治疗方案、制定敏感性临界值以及推荐用药指南等方面都具有重要价值抗菌药;药动学;药效学;参数;合理用药。

近年来抗菌药物的不合理使用导致抗菌药物的耐药已成为全球性的公害。

研究细菌的耐药性趋势、新的抗菌机制以及合理使用抗菌药物是保护人类生存的重要课题,也是全社会关注的问题。

过去,最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)常作为评估抗菌药物活性的指标,而未考虑到抗菌活性的时程因素。

自20世纪70年代后药学专家开始进行抗菌药物活性的时程研究包括杀菌率与增加药物浓度的相关性、抗生素后效应(PAE)等],随着药动学、药效学的研究深入,将药物浓度-时间曲线下面积(AUC0~24)/MIC、药物峰浓度(cmax)/MIC、时间、PAE等作为预测抗菌药物疗效的有意义的药效学参数。

PK/PD的研究不仅有利于早期化合物的筛选,而且对评价药物的有效性、推测最佳治疗剂量和用药间隔,使不良反应最小化,以及避免或减少药物耐药性都有指导性的作用。

因此研究是抗菌药物合理应用的基础,在设计抗菌药物治疗方案中具有重要价值。

根据PK/PD的特性,可将抗感染药物分成两大类:(1)时间依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物。

除此以外,还有一些抗菌药物的杀菌效果有时间依赖性,同时也具有一定的浓度依赖性。

本文通过国外对PK、PD的相关研究,对抗菌药物的PD分类、实用的PK/PD参数、PK/PD的临床意义等3方面作了阐述。

时间依赖性抗菌药物最早在20世纪70年代,日本的临床药学专家加藤博在一项头孢氨苄的体外抗菌实验中(图1)发现,影响头孢氨苄杀菌活性的主要因素是有效药物浓度作用于细菌的时间长短,而与浓度的增加关系不大。

吸入麻醉药的药动学及药效学

橡胶中溶解度大
麻醉机上有橡胶
延长诱导期，苏醒缓慢
二、理化性质与分类
根据吸入麻醉药在常温常压下是挥发性液体还
是气体，分别称之为挥发性吸入麻醉药和气体吸入
麻醉药。
分配系数：指分压相等，即达到动态平衡时，
麻醉药在两相中浓度的比值。
★ 血/气分配系数（溶解度）：
血 / 气分配系数是指在体温（ 37℃ ）条件下，
6
75 4.5
33
18.1 1.09
14.5
5.4 0.32
12.5
1.5 0.08
在紧急手术麻醉时，为加速麻醉诱导，可以让病人吸入一些二氧化碳。因为： ⑴二氧化碳可兴奋呼吸、增加肺通气量、加速动脉血中麻醉药分压的上升；
⑵二氧化碳能扩张脑血管，增加脑血流量，从而加快脑内麻醉药分压的上升速度而加速麻醉诱导。
★ 第二气体效应产生机理：
1.浓缩效应：高浓度气体吸入浓度愈高，由肺泡向血中扩散的速度愈快，肺泡迅速缩小，低浓
度气体在肺泡中浓度迅速升高，即浓缩效应。
2. 增量效应：高浓度气体被大量吸收后，产
生较大负压，使肺通气量增加，吸入的混合气体
也增多，混合气体又可以带来一些低浓度气体，即增量效应。
第二气体：1.66% O2 ： N2 O： 31.66% 66.66%
1.麻醉药在血中的溶解度常以血气分配系数表示。血气分配系数
越大，表示麻醉药在血中的溶解度越大（分
配系数，λ ）。
2.心排血量（Q）
在通气量不变的条件下：
心排血量增加，肺循环血流量增加，血液摄取
药物增加，PA上升缓慢
休克等，心排血量减少，血液摄取药物减少，
PA、Pa、Pbr上升快心排血量对吸入麻醉药的影响与溶解度有关，对易溶性麻醉药影响明显。

药效学药动学

最小中毒量 minimal toxic dose
致死量
lethal dose
作用
常用量
0
无效量
最小有效量
极量
最小中毒量
最小致死量
剂量
剂量与药物作用的关系示意图
举例
• 治疗感冒发烧口服百服宁片和VC银翘片，可造成共有成分对乙酰氨基酚超出安全剂量，引发肝脏受损。
作用强度无效
是哪种不良反应？
化疗严重脱发
治疗量下出现的与用药不相关的反应
是哪种不良反应？
剂量过大，用药时间长——耳聋
真痛苦,我听不到!!!
1990年我国有耳聋儿童 180余万人,其中60%为药物性.
药物剂量与效应关系
量效关系(dose-response relationshi）药理效应与剂量在一定范围内成比例
舌下含化、口服（per os, po）、直肠给药
口腔
胃肠直肠
首关消除
肝脏
消化道
血液循环
首过消除
(First pass eliminaiton)
上腔静脉药物经肝静脉入全身循环
药物在通过肠粘膜和肝脏时，因经过灭活代谢而进
入体循环的药量减
药物经肝门静脉入肝脏
少现象。
小肠吸收药物
（二）分布 (Distribution)
影响因素
1、蛋白结合率 2、体内屏障（1）血脑屏障（2）胎盘屏障（3）血眼屏障 3、其他
血浆蛋白
药物与血浆蛋白结合可发生置换现象
华法林
华法林
华法林
华法林
保泰松保泰松
华法林
华法林
华法林
保泰松华法林保泰松

药理学：药效学、药动学习题与答案

一、单选题1、长期用药后引起的心理或生理上对药物的依赖称为（）。

A.抗药性B.耐受性C.依赖性D.低敏性正确答案：C2、受体拮抗药的特点是（）。

A.对受体有亲和力，有内在活性B.对受体无亲和力，无内在活性C.对受体有亲和力，无内在活性D.有较弱亲和力和较弱的内在活性正确答案：C3、完全激动剂的特点是（）。

A.与受体亲和力低，内在活性大B.与受体无亲和力，内在活性大C.与受体亲和力低，内在活性小D.与受体亲和力高，内在活性大正确答案：D4、女，26岁。

夏天街摊吃夜宵后腹痛1天，呕吐2次，腹泻3次，诊断为急性胃肠炎。

肌注阿托品0.5 mg后症状缓解，但又出现视力模糊、口干、排尿困难。

这些表现是药物的（）。

A.变态反应B.治疗作用C.副作用D.后效应正确答案：C5、肌内注射阿片受体完全激动剂哌替丁100 mg缓解。

为了加强效果50分钟后再肌内注射阿片受体部分激动剂喷他佐辛30 mg，结果疼痛不但没有减轻，反而比注射喷他佐辛前更明显了。

其原因可能是（）。

A.哌替丁拮抗了喷他佐辛的作用B.喷他佐辛拮抗了哌替丁的作用C.喷他佐辛结合了哌替丁D.哌替丁快速消除药效减弱正确答案：B6、吸收是指药物自给药部位进入（）。

A.作用部位的过程B.体循环的过程C.胃肠道的过程D.细胞内的过程正确答案：B7、大多数药物通过细胞膜的方式是（）。

A.膜动转运B.简单扩散C.易化扩散D.滤过正确答案：B8、消除半衰期2.5小时的药物，恒速静脉滴注，达到稳态血药浓度约需（）。

A.一天B.3小时C.半天D.三天正确答案：C9、弱酸性药物中毒后碱化尿液，其在碱性尿中（）。

A.解离多，再吸收多，排泄慢B.解离少，再吸收多，排泄慢C.解离少，再吸收少，排泄快D.解离多，再吸收少，排泄快正确答案：D10、女，15岁。

急性胃肠炎，感染性休克。

需恒速静脉滴注消除半衰期为4.5小时的药物，到达稳态浓度需要的时间大约是（）。

A.1.5天B.1天C.半天D.2天正确答案：B。

药物相互作用对药动学及药效学的影响

必考点之药物相互作用对药动学及药效学的影响
本文由润德教育整理
药物相互作用是指两种或两种以上的药物合并或先后序贯使用时，所引起的药物作用和效应的变化，即一种药受另一种药的影响。

当两种或两种以上的药物合用时，会产生什么样的效果呢？有的人会说作用增强，也有的人会说毒性增强。

药物相互作用是双向的，既可能产生对患者有益的结果，使疗效协同或毒性降低；也可能产生对患者有害的结果，使疗效降低和毒性增强。

一、药物相互作用对药效的影响
2.减少药品不良反应
④普萘洛尔+阿托品：后者消除前者所致心动过缓，前者消除后者所致心动过速
3.敏感化作用
①排钾利尿药（氢氯唾嗪）与强心苷类：排钾利尿剂可使血浆钾离子浓度降低，使心脏对强心苷类药敏感化，容易发生心律失常
②利血平或胍乙啶+拟肾上腺素药：肾上腺素受体发生类似去神经性超敏感现象，使拟肾上
腺素的升压作用增强
4.拮抗作用
5.增加毒性或药品不良反应
【小试牛刀】配伍选择题
[1 〜3]
A.叶酸
B.苄丝肼
C.克拉维酸钾
D.奥美拉唑
E.维生素C
1.与硫酸亚铁合用，可减少铁吸收的是
2.与左旋多巴合用，可提高疗效的是
3.与阿莫西林配伍，可提高治疗的是
二、药物相互作用对药动学的影响
【小试牛刀】配伍选择题
[4 〜6]
A.维生素B6
B.铝碳酸镁
C.伏立康唑
D.阿司匹林
E.利福平
4.与阿米卡星合用会影响其排泄导致急性肾损害的药物是
5.与地西泮合用会影响其代谢导致镇静催眠作用增强的药物是
6.与米诺环素合用会影响其吸收导致抗菌作用减弱的药物是上一期小试牛刀答案：1.D 2.D。

药动学、药效学

※不是实际的体液间隔大小多数药物的Vd＞血浆容积
21
表观分布容积
◇Vd值是由药物的理化性质决定的常数，它代表药物透膜转运和分布到体内各部位的特性。
◇根据Vd可推算体内药物总量、血药浓度、达到某血药浓度所需药物剂量、药物的排泄速度
药物代谢动力学重要参数
生物利用度的药理学意义：
1.评价药物吸收率、药物制剂质量或生物等效性的一个重要指标 2.绝对生物利用度可评价同一药物不同给药途径的吸收程度 3.相对生物利用度可反映不同厂家同一制剂和同一厂家的不同批号药品的吸收情况 4.同一药物的不同制剂AUC相等，吸收快的血药浓度达峰时间短且峰值高
16
三药物代谢动力学重要参数
药物代谢动力学重要参数
（一）生物利用度（bioavailability)
概念：指非血管给药时，药物实际吸收进入血液循环的
药量占所给总药量的百分率.用F表示：
F=A/D×100%
绝对生物利用度（%）=
口服等量药物AUC 静注定量药物AUC
×100%
相对生物利用度（%）=
7
◎药物动力学的基本模型
一室模型
一室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中依度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡
二室模型
二室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室
8
药物转运的速度方程
19
三个药厂生产的地高辛
20
（二）表观分布容积
指假设体内药物均匀分布时，由血药浓度推算得到的药物分布体液容积，单位常用L／kg，也有用L。常指静脉注射一定量药物待分布平衡后，按测得的血浆药物浓度计算该药应占有的血浆容积。静脉注射药物后未待分布平衡实际上已有部分药物自尿排泄或经肝脏转化而消除。故需多次测定Cp作时量图，将稳定消除段向0时延升Y轴交点求得理论上静脉注射药量在体内分布平衡时的血浆药物浓度C0 Vd=A/C0

药动学-药效学结合模型及其在兽用抗菌药物中的应用

药动学-药效学结合模型及其在兽用抗菌药物中的应用摘要:药动学-药效学(PK-PD)结合模型,综合研究体内药物浓度的动态过程与其药效消长之间关系,被广泛用于优化抗菌药物的给药方案｡简要介绍了抗菌药物PK-PD模型的基本概念､研究方法等,综述了氟喹诺酮类､β-内酰胺类及其他抗菌药的PK-PD结合模型研究应用进展,以期为兽用抗菌药物的研究开发及临床合理应用提供帮助｡关键词:药动学-药效学结合模型;突变选择窗;氟喹诺酮类药物;β-内酰胺类抗生素Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Models and Its Applications in Veterinary Antimicrobial DrugsAbstract: Pharmacokinetic-pharmacodynamic (PK-PD) model, which was capable to research the relationship between the dynamic change of drug concentration in body and the growth-and-decline law of its efficacy integratedly,was widely used to optimize dosage regimens of antibacterial. In this paper, the concepts and research methods of PK-PD model in antibacterial were introduced. In order to provide some assistance for the research and development of veterinary antibacterial and its clinical application, the progress of PK-PD model in fluoroquinolones, β-lactam antibiotics and other antibacterial were summarized in this review.Key words: pharmacokinetic-pharmacodynamic models; mutant selection window; fluoroquinolones; β-lactam antibiotics药效学(Pharmacodynamics,PD)和药动学(Pharmacokinetics,PK)是在体内同步进行着的两个密切相关的动力学过程｡但在相当长的一段时间内对PK与PD多是分割看待,两者之间的内在联系被忽视,使得PK和PD的研究存在一定的局限性｡随着对PK和PD研究地不断深入,人们逐渐认识到这一问题,进而提出了药动学-药效学(PK-PD)结合模型,综合研究药物在体内的动态变化过程与其药效消长之间的关系,它借助数学方法定量表述浓度(或剂量)､时间和效应三者之间的内在关系,有助于更为全面和准确地了解药物的效应随剂量(或浓度)及时间而变化的规律,对药物的研究开发[1,2]及合理使用[3,4],特别是抗菌药物的应用及降低耐药性产生与传播,具有普遍的指导意义｡使用PK-PD结合模型优化兽用抗菌药物的给药方案,可以有效避免抗菌药物在兽医临床使用过程中过量或剂量不足的现象｡本文就PK-PD结合模型及其在兽用抗菌药物领域的研究进行了介绍｡1抗菌药物PK-PD模型的基本概念1.1浓度依赖性药物和时间依赖性药物根据PK与PD的相关性,可以将抗菌药物分为如下3类(表1[5],图1[6])｡①浓度依赖性药物,其特点是药物的抗菌活性表现为浓度依赖性,浓度越高,抗菌活性越强｡药物的杀菌作用取决于峰浓度(Maximum concentration of drug in plasma,Cmax),而与作用时间关系不密切,氨基糖苷类､氟喹诺酮类以及具有抗厌氧菌活性的甲硝唑等,均属于这一类药物｡用于评价其杀菌作用的PK-PD参数主要有Cmax与最小抑菌浓度(Minimum inhibitory concentration,MIC)的比值Cmax / MIC,血药浓度-时间曲线下的面积(Area under curve,AUC)与MIC的比值AUC/MIC,即AUIC｡②时间依赖性药物,其特点是抗菌活性与药物同细菌接触的时间密切相关,而与Cmax关系较小｡其代表药物有大多数的β-内酰胺类､大环内酯类､林可霉素､万古霉素等｡评价该类药物杀菌作用的PK-PD参数主要有血药浓度大于MIC的时间(T>MIC)和MIC值以上的AUC部分(AUC>MIC)｡③浓度-时间依赖性药物[7],在治疗一些特殊病原菌的感染中(如耐药菌､厌氧菌等),以及由于治疗维持时间和治疗终点判断的不同,一些抗菌药物会同时表现出浓度依赖和时间依赖的属性｡1.2PK-PD与细菌耐药研究发现[8,9],抗菌药物存在一个可以对耐药突变菌株选择性放大的浓度窗,即突变选择窗(Mutant selection window,MSW),窗的上界为防突变浓度(Mutant prevention concentration,MPC),即可抑制突变耐药细菌生长的抗菌药物浓度,下界为细菌的MIC,如图2[5]｡如果药物浓度高于MPC,不仅可以使治疗成功,且不会出现耐药突变;药物浓度低于MIC,则不能达到预期的临床效果,但也不会导致细菌的耐药突变;如果药物浓度介于MPC和MIC之间,即处于MSW中,优势的敏感菌株被消灭,但不能抑制耐药突变菌生长,临床治疗可能会取得短暂效果,但耐药菌也出现繁殖｡一些新型氟喹诺酮类药物对于肺炎链球菌MPC和MIC十分接近或相等,即MSW很窄,其临床效果就明显优于一些以往的氟喹诺酮类药物｡所以,关闭或消除这个窗口对抑制细菌的耐药性的产生具有重要意义｡从临床抗菌药物使用上看,要尽量减少药物在这一窗口的停留时间,除选择更理想药物､调整剂量方案外,联合用药也可能是一种途径[10,11]｡从图2中可以看出,突变选择窗的大小与药物的PK､PD特性有关,如图中实线和虚线所示｡1.3PK-PD模型理论的研究方法目前,研究PK-PD结合模型理论的方法主要有体外模型､动物感染模型和间接体内法等｡体外模型研究常采用体外房室模型法,模型装置包括1个无菌容器,内有适量培养基,外接3个通道｡从一个通道给予药物和细菌悬液,一个通道由泵与新鲜培养基连接,并以一定速率流入模型内,由另一通道以同样速率将液体泵出,进入废液瓶｡模型内可均匀搅拌,有恒温装置｡通过调节泵流速,模拟药物在体内的Cmax､tmax､t1/2β,定时从模型内取出液体,进行药物浓度和细菌数量测定｡动物感染模型是先制作动物疾病模型,然后使用不同的给药剂量和给药间隔进行治疗,不同时间剖杀动物,对感染部位进行细菌计数,将PK､PD参数同时进行考虑得到合理的PK-PD参数｡尽管使用这些模型研究药效比体外模型更接近临床实际,但是这些研究的大部分都不能准确获得抗菌药物在感染部位的浓度和细菌的生长曲线｡间接体内法(ex vivo)不同于体外(in vitro)研究,多在动物皮下埋植组织笼,获得组织渗出液;通过向组织笼内注射角叉菜胶､脂多糖等制造感染模型,获得病理组织渗出液｡在动物给药后,定时从组织笼中抽取组织液,进行药物浓度和ex vivo杀菌活力测定,然后将PK-PD参数与ex vivo杀菌活力相关联,通过PK-PD模型分析确定PK-PD参数临界点的值,以此预测给药剂量｡间接体内法实现了抗菌药物PK 和PD研究的同步,可作为一种新的确定给药剂量的方法｡2兽用抗菌药物PK-PD模型研究概况目前,在兽医学领域,抗菌药PK-PD结合模型研究集中在氟喹诺酮类和β-内酰胺类,其他种类抗菌药的相关研究较少｡2.1氟喹诺酮类药物研究表明AUC/MIC是预测氟喹诺酮类疗效的最佳PK-PD参数｡Scaglione[12]在小鼠中性粒细胞减少的肺炎模型中进行了左氧氟沙星和环丙沙星3种不同给药方案的对比试验,其目的是在增加AUC/MIC的同时而不改变Cmax/MIC,反之亦然｡结果表明,AUC/MIC与菌落形成单位(CFU)之间的关系稍微优于Cmax/MIC 和CFU之间的关系,而T>MIC和疗效之间则没有明确的相关性(R2<0.1)｡Sarasola[13]以人工感染溶血性巴氏杆菌的方法,造小牛肺炎模型后,分别单剂量快速静注和36 h内滴注0.738 mg/kg的单诺沙星｡支气管分泌物细菌计数表明,单剂量快速静注的疗效优于静脉滴注(P<0.05),且前者的直肠温度低于后者｡结果表明单诺沙星在治疗由溶血性巴氏杆菌引起的呼吸道疾病时,具有浓度依赖的抗菌活性,兽医临床实践中推荐使用单剂量快速静注的给药方法｡在传统的PK/PD研究中,Cmax/MIC､AUC/MIC和T>MIC更多地用于预测临床疗效,并没有考虑到限制耐药突变株的选择｡自引入MSW和MPC概念后,学者们也将与MPC和MSW相关的一些新的PK-PD参数与耐药性的关系做了研究,试图找出预防耐药发生的PK-PD参数｡对于氟喹诺酮类药物,当AUC/MIC≥100和/或Cmax/MIC>8时可获得良好的临床疗效｡但这些传统PK-PD参数并没有考虑到限制细菌耐药突变体的选择,虽然有些病人/患病动物临床症状改善或消失,但体内却出现了耐药突变体,为耐药菌株的产生与传播奠定了基础｡而近年来提出的新PK-PD参数,MPC和MSW,在着眼于控制感染的同时,也考虑到药物限制耐药突变体选择的能力｡崔俊昌[14]建立了兔组织笼金黄色葡萄球菌感染模型,给予不同剂量的左氧氟沙星以灌胃治疗｡抽取组织笼内组织液进行PK测定,计算PK-PD参数,同时监测组织笼内细菌药物敏感性变化｡结果表明,PK/PD参数AUC/MIC､AUC/MPC､Cmax/MIC､Cmax/MPC､T>MPC和Tmsw与耐药发生相关,T>MIC与耐药的发生无相关性｡当AUC/MIC在20~150时,容易发生耐药;保持药物AUC/MPC>25可以限制耐药发生｡体内MSW的上､下限分别为AUC/MPC 25和AUC/MIC 20｡从而认为AUC/MPC､Cmax/MPC和T>MPC可能是预测耐药发生的独立参数｡2.2β-内酰胺类抗生素杨东[15]以体外一室模型的方法,研究了阿莫西林对金黄色葡萄球菌的PK-PD 关系｡结果表明,T>MIC是反映阿莫西林对金黄色葡菌球菌疗效的关键指标,当其浓度超过MIC时,初始浓度在0.4~3.2 μg/mL的范围内对杀灭金黄色葡菌球菌的药效没有影响;而Cmax/MIC不是影响阿莫西林对金黄色葡菌球菌药效的关键指标,疗效维持的时间主要和T>MIC有关｡时间依赖性抗菌药物的杀菌效应取决于血药浓度高于MIC的时间｡当然并不需要抗菌药物血药浓度在24 h内均高于MIC,只要血药浓度高于MIC的时间超过给药间隔一定比例的临界值,就能够获得可靠的临床疗效｡一般情况下,实现抑菌或杀菌效应,抗菌药物血药浓度高于MIC时间百分数临界值为40%,40%~50%可达到满意的杀菌效果;但当抗菌药物的血药浓度高于MIC的时间约60%时,再延长药物浓度高于MIC的时间并不能相应增加杀菌率｡但是也有研究表明,由于试验所用菌株的差异,以及治疗维持时间和治疗终点判断的不同等,Cmax/MIC和AUC/MIC也可能成为反映β-内酰胺类抗生素疗效的最为相关的PK-PD参数｡Gustafsson[16]通过建立体外PK模型,研究了头孢噻肟和阿莫西林对化脓性链球菌和大肠杆菌的PK-PD关系｡模型中药物的消除率不同,使24 h内T>MIC处于给药间隔的20%~100%范围内,同时保持AUC和/或Cmax(即体外PK模型中的药物初始浓度)不变｡受试菌株24 h内最大抗菌效应(maximal antimicrobial effect,Emax)出现在T>MIC分别为给药间隔50%和80%的时候｡对青霉素敏感的肺炎双球菌(MIC,0.03 mg/L)和对青霉素中度敏感的菌株(MIC,0.25 mg/L),阿莫西林在T>MIC为给药间隔50%时表现出最大抗菌活性｡对于MIC为2 mg/L的菌株,需要增加Cmax方可以达到Emax｡在Cmax是10倍MIC的条件下,T>MIC为给药间隔60%时获得Emax,提示除T>MIC之外,Cmax也是反映中度耐青霉素的肺炎双球菌抗菌疗效的重要参数｡对于MIC为 4 mg/L的菌株,尽管初始浓度(Cmax)10倍于MIC,但是使细菌计数从-0.4变化到-3.6 lgCFU/mL则需要T>MIC 为给药间隔的100%｡Bakker-Woudenberg[17]以人工感染肺炎克雷伯菌的方法建立小鼠肺部感染模型,研究了头孢他啶对其治疗效果相关的PK-PD参数｡结果表明,在治疗维持期为48 h的试验组中,T>MIC与感染小鼠的肺部细菌计数最为相关,当T>MIC为给药间隔的60%~70%时达到Emax;然而在治疗维持期为18 d的试验组中,以动物的存活率代替细菌计数作为治疗终点,AUC/MIC则成为与疗效最为相关的PK-PD参数,小鼠的存活率为50%时对于注射频率为6､12､24 h的各试验组的AUC/MIC分别为18.0､20.2和27.9,当AUC/MIC>100时存活率为100%｡因而推断,与治疗效果最相关的PK-PD参数取决于治疗维持期的长短和/或治疗结果的判断｡2.3其他抗菌药物Marina[18]研究发现,在考虑到氨基糖苷类药物的PK-PD参数后,阿米卡星日剂量单次给药的方案要明显优于日剂量两次给药的方案｡氨基糖苷类药物日剂量单次给药可降低适应性耐药和耳､肾毒性的发生率,同时可获得较高的Cmax/MIC,取得更好的临床和细菌学疗效｡杨雨辉[19]采用体内药动学和体外药效学联合的方法,研究氟苯尼考在猪半体内抗大肠杆菌的活性｡由于大肠杆菌对氟苯尼考的敏感性较差和氟苯尼考肌注药动学特征的限制,应用氟苯尼考,按照常规方案治疗猪大肠杆菌病,可能导致治疗失败｡Renard[20]以PK-PD模型预测螺旋霉素对金黄色葡萄球菌所致乳房炎的体内和体外疗效｡推荐对于金黄色葡萄球菌引起的乳房炎,螺旋霉素的最佳治疗方案为每日20 000 IU/kg,连用3 d｡3结语抗菌药物PK-PD结合模型综合考虑了机体､病原体和药物之间的关系,在科研开发中可使抗菌药物及其制剂的开发更为科学合理;应用于兽医临床实践,能够优化给药剂量､给药间隔等,减少药物毒副反应的发生率,有效降低耐药风险,降低动物性食品中药物残留等｡然而对于兽医临床这方面的研究在国内外也才处于起步阶段,且相关研究主要集中在氟喹诺酮类药物和β-内酰胺类抗生素,其他抗菌药的相关报道则较少｡因此,可以预见应用PK-PD结合模型的研究方法,确定畜禽抗菌药物最佳给药方案,将成为兽医临床用药研究的热点｡参考文献:[1] 柳晓泉,陈渊成,郝琨,等.药动学-药效学结合模型的研究进展及在新药研发中的应用[J].中国药科大学学报,2007,38(6):481-488.[2] 史军.药物动力学和药效动力学在抗菌药物新药开发和临床治疗上的应用[J].中国临床药理学与治疗学,2007,12(2):121-133.[3] TOUTAIN P L, LEES P.Integration and modelling of pharmacokinetic and pharmacodynamic data to optimize dosage regimens in veterinary medicine[J].J 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药理学知识点大总结

药理学总结第一章绪论药理学的研究对象：药物和机体。

药理学研究内容：药物效应动力学（药效学）和药物代谢动力学（药动学）第二章药效学一、药物效应动力学(药效学)：研究药物对机体的作用及作用机制。

二、药物作用的两重性包括防治作用和不良反应。

防治作用，即预防作用和治疗作用，根据治疗目的，又分为对因治疗和对症治疗。

药物的不良反应：与防治作用无关，并给人体带来不适或危害的反应。

1、副作用：在治疗剂量时出现的与治疗无关的不适反应，可以预知但是难以避免。

如阿托品治疗胃肠绞痛引起的口干。

2、毒性反应：药物剂量过大或蓄积过多时机体发生的危害性反应，比较严重，可以预知，可以避免。

如链霉素的耳毒性。

3、变态反应：机体接受药物刺激后发生的不正常的免疫反应，又称过敏反应。

如青霉素、链霉素等导致的过敏反应，甚至发生过敏性休克。

4、后遗效应：停药后机体血药浓度已降至阈值以下量残存的药理效应。

如巴比妥类的宿醉现象。

5、停药反应：突然停药后原有疾病的加剧现象，又称反跳反应。

如普萘洛尔、糖皮质激素。

6、特异质反应：只跟遗传基因有关。

如蚕豆病。

三、药物的作用机制受体：存在于生物膜上，能与配体特异性结合，并产生特定生物学效应的蛋白质大分子。

配体：能与受体特异性结合的物质称为配体，分内源性和外源性。

亲和力：与受体结合的能力。

内在活性：与受体结合后，能够激动受体的能力。

激动药：既有亲和力又有内在活性。

拮抗药：有较强的亲和力，但缺乏内在活性。

分竞争性和非竞争性。

第三章药动学一、药物代谢动力学(药动学)：研究机体对药物的处置，即药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄。

二、跨膜转运大多数药物的转运方式为简单扩散。

解离型药物极性大，脂溶性小，难以扩散；而非解离型药物极性小，脂溶性大，易跨膜扩散。

三、体内过程（一）吸收：药物从给药部位进入血液循环的过程。

静脉注射无吸收过程。

吸收越快，显效越快；吸收越多，药效越强。

主要影响因素--给药途径。

１1.口服给药最常用，但存在首关消除。

执业药师如何进行药物相互作用的评估与管理

执业药师如何进行药物相互作用的评估与管理在临床药学领域中，药物相互作用是指同时或连续使用多种药物时，其中一种药物对另一种药物的药效、药代动力学或安全性产生的影响。

药物相互作用可能导致药物疗效的增强、减弱甚至是药物毒副作用的发生。

因此，执业药师在药物治疗管理中，需要进行药物相互作用的评估与管理，以确保患者用药的安全性和疗效。

一、药物相互作用的分类药物相互作用可分为药动学相互作用和药效学相互作用两种类型。

1. 药动学相互作用：指药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等药动学过程受到其他药物的影响。

常见的药动学相互作用包括吸收、分布、代谢、排泄等方面的改变。

2. 药效学相互作用：指两种或多种药物在靶细胞或靶器官上产生的相互作用引起的效应。

药效学相互作用可分为增效、拮抗和毒副作用的相互作用。

二、药物相互作用的评估方法1. 文献评估：执业药师可以通过查阅药物说明书、专业药物数据库和相关文献，获取药物相互作用的信息。

常见的文献评估方法包括查阅医药文献库、专业杂志、药物参考书籍等。

2. 药物相互作用检测：执业药师可以利用药物相互作用检测系统，通过输入患者的用药信息，获得患者所服用药物之间的相互作用情况。

药物相互作用检测系统可通过计算机软件或在线平台实现。

3. 临床观察：执业药师在患者用药过程中，应密切观察患者的反应和病情变化，并与其他医疗人员进行交流和共享。

通过临床观察，执业药师可以及时发现和评估药物相互作用的情况。

三、药物相互作用的管理策略1. 药物调整：当发现患者正在使用的药物之间存在相互作用时，执业药师可以建议医生适当调整药物剂量或时间间隔，以减少药物相互作用的潜在风险。

2. 药物替换：对于存在严重相互作用的药物，执业药师可以向医生建议替换其他药物，以降低不良反应和药物相互作用的风险。

3. 患者教育：执业药师在患者用药教育过程中，应重点强调药物相互作用的风险和注意事项。

通过向患者提供详细的用药指导和药物相互作用的解释，可以提高患者对药物治疗的依从性和安全性。

药动学、药效学

第七章 药理学基础知识

药效学+药动学基本理论讲义摘要

药动学-药效学结合模型的研究进展-2

举例说明老年人药动学与药效学的特点

药动学与药效学理论的简介

抗菌药物的药动学和药效学研究

抗菌药物的药动学及药效学相关研究的临床意义

吸入麻醉药的药动学及药效学

药效学 药动学

药理学：药效学、药动学习题与答案

药物相互作用对药动学及药效学的影响

药动学、药效学

药动学-药效学结合模型及其在兽用抗菌药物中的应用

药理学知识点大总结

执业药师如何进行药物相互作用的评估与管理

第七章药理学基础知识

药效学药动学