川芎嗪哌嗪衍生物的合成与表征
川芎嗪-杂环衍生物的设计、合成及其抗肿瘤活性研究
川芎嗪-杂环衍生物的设计、合成及其抗肿瘤活性研究摘要：随着肿瘤的高发和难治，寻找新的抗肿瘤药物已成为当今医学研究中的重要方向。
川芎嗪作为一种天然的生物碱类化合物，具有广谱的生物活性与药理学价值。
本文设计并合成了一系列川芎嗪-杂环衍生物，并对其进行了抗肿瘤活性研究。
结果表明，所合成的川芎嗪-杂环衍生物具有明显的抗肿瘤活性，其中部分化合物甚至优于当今临床上常用的抗肿瘤药物。
本研究对于寻找新的抗肿瘤药物具有一定的参考价值。
关键词：川芎嗪、杂环衍生物、合成、抗肿瘤活性一、引言川芎嗪是基于天然产物缬草醛分离得到的一种生物碱类化合物，被广泛应用于中医药领域。
近年来，川芎嗪除了被用作中药外，对于它的生物活性和药理学价值的研究也日益受到关注。
川芎嗪具有抗菌、抗炎、抗氧化等多种活性，尤其在肿瘤治疗领域中具有广阔的应用前景。
杂环化合物的合成与研究是有机化学中的重要方向之一。
杂环衍生物的拓宽化合物的化学结构，使其生物活性得到了显著提高。
本文基于川芎嗪的化合物结构，设计并合成了一系列川芎嗪-杂环衍生物，并对其进行了抗肿瘤活性研究。
二、实验方法1.合成方法：川芎嗪与不同的芳香醛类化合物在碱性条件下反应，通过顺反式异构化得到目标化合物。
2. 合成路线：川芎嗪-醛-川芎嗪-杂环化合物。
3. 纯化鉴定：利用熔点测定法、红外光谱法、核磁共振谱法等手段对合成产物进行了鉴定和纯化。
三、实验结果合成了11个川芎嗪-杂环化合物，并进行了抗肿瘤活性研究。
采用MTT法测定化合物对于人肺癌细胞A549的抑制作用，结果表明，所有合成的化合物均具有不同程度的抗肿瘤活性，其中，化合物C5 (川芎嗪-1,2,4-噁唑衍生物)的IC50值为0.90 μM，相较于常用的抗肿瘤药物顺铂（IC50值为5.39 μM），其抗肿瘤活性显著提高。
四、讨论本研究通过川芎嗪作为起始结构，设计了一系列不同结构的川芎嗪-杂环化合物，并通过抗肿瘤活性实验发现，这些化合物具有显著的抗肿瘤活性。
川芎嗪固体脂质纳米粒的制备与表征
川芎嗪固体脂质纳米粒的制备与表征川芎嗪( ligustrazine) 是从伞形科植物川芎和大戟科植物通风麻风树茎中提取的有效成分。
临床研究表明，川芎嗪具有抗血小板聚集、扩张小动脉、改善微循环和脑血流的作用。
从上世纪70年代川芎嗪已经成为国内临床治疗缺血性脑血管病的常用药物。
但由于川芎嗪存在首过效应，普通口服制剂生物利用度仅为10% ～ 30%，很大程度上限制了川芎嗪在临床上的应用。
而注射剂给药不方便，也存在急性毒性和过敏反应等安全方面的问题，难以满足广大患者的治疗需要。
固体脂质纳米粒是20 世纪90 年代初发展起来的新一代亚微粒给药系统，它是以毒性低、生物相容性好、生物可降解的固态天然或合成的类脂为载体，将药物包裹或夹嵌于类脂核中制成的固体胶粒给药系统，粒径通常在10 ～ 1 000 nm 内。
目前研究表明，固体脂质纳米粒具有增加药物生物利用度、提高药物靶向性的作用。
因此，本文作者针对川芎嗪存在首过效应、生物利用度低的问题，利用固体脂质纳米粒的优势，将川芎嗪制备成固体脂质纳米粒，以达到降低川芎嗪首过效应、提高生物利用度目的，为川芎嗪新型口服制剂的研究与开发提供理论依据。
实验仪器岛津LC-30A 高效液相色谱系统( 日本Shimadzu公司) ，马尔文激光粒度仪及电位分析仪( 英国Malvern 公司) ，ATY124 精密电子天平( 万分之一，日本Shimadzu 公司) ， JEM-2010HＲ透射电子显微镜( 日本NEC Electronics 株式会社) ，ＲCZ-6B智能溶出仪(天津天大天发科技有限公司) ，NanoDeBEE30-4( 苏州微流纳米生物技术有限公司) ，DF-101S 磁力搅拌器( 巩义市英峪予华仪器厂) ，3H24ＲI 智能高速冷冻离心机( 湖南赫西仪器装备有限公司) ，透析袋MD120( 截留相对分子量12 000 ～ 14 000，上海新睿生物科技有限公司) 。
实验材料盐酸川芎嗪原料药( 西安力邦制药有限公司，含量质量分数＞ 99. 5%) ，盐酸川芎嗪对照品( 含量质量分数＞ 99. 5%，中国食品药品检定研究院) ，单硬脂酸甘油酯( glyceryl monostearate，巴斯夫中国有限公司) ，大豆磷脂( 上海太伟药业) ，吐温80 ( Tween 80，南京威尔化工有限公司) 。
利用Mitsunobu反应合成川芎嗪衍生物
ｓ ｎ ｂ ｅ ｃ ｉｎ ｆ ｍ ｅｒ ｍｅｈ ｌ ｙ ａ ｉ ｅ ｈ ｔ ｃｕ ｅ ｅ ｅ ｃ ａ ａ ｔ ｒ ｅ ｙ Ｈ ｕ ｏ ｕ ｒ ａ ｔ ｒ ｔｔａ ｔ ｙｐ ｒ ｚｎ ．Ｔ ｅ ｓ ｕ ｔ ｒ ｓ ｗ ｒ ｈ ｒ ｃｅ ｉ ｄ ｂ ｏ ｏ ｒ ｚ ＮＭＲ， Ｃ ＮＭＲ
性和水溶性都较大的代谢产物迅速排出体外 ， 存 在代谢快 、 半衰期短、 物利用度低等缺点【 Ｊ 生 ２ 。 “ 因此 ， 现在多 以１为先导化合物进行结构修饰 ， 以
阻滞或延缓其 甲基的氧化代谢 ， 而延长作用 时 从 间、 相对增加药效。
对于 １的修饰 主要 有 以下 方法 ： 利用 Ｈ Ｏ ：： 氧化 １ 得到对应 的单 氮氧化物 ； 与乙酸酐发生 再 重排反应生成 ２乙酰氧基 甲基－， ，． 甲基 吡 － ３ ５ ６三 嗪（ １ ； １ Ｍ ） Ｍ 在碱性条件下水解制 得 ２羟 甲基 一
２ １ 年第 １ ０１ ９卷
合 成 化 学
Ｃ ｉｅｅＪｕ ａ ｆ ｙ ｔｅｉ ｈ ｍｉｔ ｈｎ ｓ ｏ ｒ ｌｏ ｎｈ ｔ Ｃ ｅ ｓｒ ｎ Ｓ ｃ ｙ
Ｖ０． ９． ０ １ １１ ２ １
Ｎｏ ３， ３ ． ４ ０￣４ ２ ３
第 ３ ， ３ ４２ 期 ４ ０￣ ３
・
制药技术 ・
利用 Ｍｔ ｎｂ ｉｕｏｕ反应合成川芎嗪衍生物 ｓ
等作用。临床上广泛用 于治疗缺血性心、 脑血管 疾病 ， 冠心病及 呼吸系统疾病ｕ２。研究 发现 ， ． Ｊ ｌ 的吡嗪环是的甲基很容易被氧化代谢 ， 而 生成极
甲基 －一 嗪羧 酸 Ｊ ２吡 。或 以 １为 原 料 ， Ｂ Ⅳ 溴 Ｎ Ｓ（ ．
文献标识码 ： Ａ 文章编号 ：１０ －５ １ ２ １ ）３０ ３ －３ ０ ５１ １ （０ １０ － ００ ４ 中图分 类号 ：０ ２ ； ９ ４ ５ ６ ６ Ｒ １．
常春藤皂苷元—吡嗪类衍生物设计、合成及抗肿瘤活性表征
研究内容:本研究拟通过酸裂解常春藤皂苷提取物,基于响应面 法确立常春藤皂苷元的制备工艺,获得天然活性分子常春藤皂苷 元。以常春藤皂苷元为基本母核,通过酯化反应,氧化反应,自由 基取代反应等手段,在常春藤皂苷元C28位羧基处引入吡嗪结构, 获得一系列常春藤皂苷元衍生物。
以人肝癌细胞(HepG2),人肺癌细胞(A549)及人乳腺癌细胞(MCF7)为模型,评价常春藤皂苷元衍生物的体外抗肿瘤效果,以犬肾 上皮细胞(MDCK)及大鼠心肌细胞(H9c2)为模型评价常春藤皂苷 元衍生物的肾脏及心肌毒性,通过偏最小二乘法聚类分析与细胞 毒性数据相结合的方式较为客观直观地评价衍生物构效规律,并 初步筛选出较为优势的常春藤皂苷元衍生物,进一步结合 Giemsa,DAPI染色观察优势化合物对A549细胞形态的影响,利用 流式细胞术及分子对接技术初步考察H9促进A549细胞凋亡,抑制 细胞增殖的机制。研究结果:制得常春藤皂苷元原料10 g以上, 合成新颖的常春藤皂苷元衍生物26个,以上结构均通过1H-NMR、 13C-NMR以及HRMS进行了确认。
常春藤皂苷元—吡嗪类衍生物齐墩果烷型五环三萜类化合物, 广泛分布于威灵仙,金银花,白头翁,续断,预知子等药用植物中。 现代研究表明,常春藤皂苷元具有抗肿瘤,抗菌,抗炎,抗抑郁,抗 糖尿病以及保肝等多种生物活性。
该化合物并凭借高效低毒的体内体外抗肿瘤活性以及逆转肿瘤 细胞耐药等特征逐渐引起了药物研究人员的关注。尽管结构优 异,仍存在一些不足,例如生物活性相对较弱,价格昂贵,原料获 取困难,溶解性较差,生物利用度低等,这一系列问题限制了常春 藤皂苷元的进一步开发与应用。
通过MTT法评价了衍生物的体外抗肿瘤活性,并通过偏最小二乘 法聚类分析与细胞毒性数据相结合的方式较为客观直观地评价 了药物构效关系,初步筛选出活性优异的常春藤皂苷元衍生物H9, 该化合物对HepG2细胞,A549细胞及MCF-7细胞均表现出较好的抑 制活性,对A549细胞的IC50值达3.45士0.59μ μ M,与顺铂(IC50 为3.85士0.63μ M)类似,呈现出色的抗肿瘤活性,同时该衍生物 的肾脏以及心肌毒性低于顺铂,展现出中药天然化合物安全低毒 的药用优势。结合Giemsa,DAPI染色以及流式细胞术技术,发现 H9能增强A549细胞膜通透性,促进钙离子内流,降低线粒体膜电 位诱发A549细胞凋亡,同时将A549细胞有丝分裂阻滞在S期,笔者 以Pharm Mapper为平台对常春藤皂苷元及优势化合物在抗肿瘤
川芎嗪衍生物的合成及其抗自由基活性研究
川芎嗪衍生物的合成及其抗自由基活性研究
杨杰;段玉峰;韩果萍;黄新炜
【期刊名称】《陕西师范大学学报（自然科学版）》
【年(卷),期】2003(031)004
【摘要】为了改善川芎嗪的水溶性,且寻找到生物活性更好的川芎嗪衍生类化合物,对川芎嗪进行了化学修饰,合成了6种川芎嗪衍生物,其中5种未见文献报道.采用比色法测试了6种川芎嗪衍生物的抗自由基活性,并与川芎嗪进行了比较,结果表明,化合物Ⅵ对O2的清除作用优于川芎嗪, 所合成的6种川芎嗪衍生物对·OH的清除作用均优于川芎嗪.
【总页数】4页(P67-70)
【作者】杨杰;段玉峰;韩果萍;黄新炜
【作者单位】陕西师范大学化学与材料科学学院,陕西,西安,710062;陕西师范大学化学与材料科学学院,陕西,西安,710062;陕西师范大学化学与材料科学学院,陕西,西安,710062;陕西师范大学化学与材料科学学院,陕西,西安,710062
【正文语种】中文
【中图分类】R914.5
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川芎嗪代谢物糖酯衍生物的合成及生物活性
川芎嗪代谢物糖酯衍生物的合成及生物活性王颖;李蕾;王兴达;李颖晨;韩泳平【期刊名称】《化学研究与应用》【年(卷),期】2018(030)001【摘要】To the question of easy metabolism in vivo and short effect time of ligustrazine,the active metabolite 3,5,6-trimeth-ylpyrazine formic acid was prepared by the method of oxidizing Ligustrazine by KMnO4 ,and its glycosyl ester derivatives were syn-thesized by condensation of 3,5,6-trimethylpyrazine formic acid with 5 kinds of brominated sugar. The structures of the intermedi-ates and the target compounds were identifided by IR,1 HNMR and MS. The activity of anticoagulant and anti-acute hypoxia for the five glycosyl ester derivatives were investigated. The result showed that the gap of effect of anticoagulant and anti-acute hypoxia of li-gustrazine and its glycosyl ester derivatives was small in1h,but after 3h,the activities of glycosyl esters derivatives were still better than ligustrazine,which also showed that the new glycolipid derivatives of ligustrazine were effective in slowing the metabolism and prolonging the time of action in vivo.%针对川芎嗪在体内易代谢、作用时间过短等问题,通过KMnO 4氧化川芎嗪法制备了其活性代谢物3,5,6-三甲基吡嗪甲酸,并与5种溴代糖缩合合成了不同的糖酯,有关中间体和目标化合物的结构均经过IR、1 HNMR和MS确证;在此基础上考察了5种糖酯衍生物的抗凝血和抗急性缺氧活性,结果表明,给药1h后川芎嗪和糖酯衍生物抗凝血和抗急性缺氧效果差距不大,但给药3h后的糖酯衍生物仍有较好的抗凝血和抗急性缺氧活性能力,这也表明新合成的几种川芎嗪糖酯类衍生物有效地减缓了川芎嗪在体内的代谢速度、延长了体内作用时间.【总页数】5页(P41-45)【作者】王颖;李蕾;王兴达;李颖晨;韩泳平【作者单位】西南民族大学药学院,四川成都610041;西南民族大学药学院,四川成都610041;西南民族大学药学院,四川成都610041;西南民族大学药学院,四川成都610041;西南民族大学药学院,四川成都610041【正文语种】中文【中图分类】O629.11【相关文献】1.取代苯甲酸葡萄糖酯的合成及生物活性 [J], 戴志群;王文清2.3-N-苄氧羰基-β-氨基丁酸糖酯的合成及生物活性 [J], 臧洪俊;李正名;范志金;刘秀峰;王素华3.水杨酸类糖酯化合物的合成及其生物活性 [J], 臧洪俊;李正名;倪长春;沈宙;范志金;刘秀峰4.3-N-苄氧羰基-β-氨基丁酸糖酯的合成及生物活性 [J], 张慧丽;吴晓东;杨迦5.氨基巯三唑衍生物的合成及其生物活性研究 I.3-呋喃-4,5-二取代均三唑衍生物的合成与抗菌活性 [J], 刘新泳;徐文方;侯宁;李朝武;李忠因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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化学试剂,2006,28(9),513～514;569研究报告与简报川芎嗪哌嗪衍生物的合成与表征薛鹏,吕国凯,程先超,刘新泳3(山东大学药学院,山东济南 250012)摘要:以川芎嗪三水合物为原料,经氧化、酰化、水解、卤代和烃化反应合成了4个川芎嗪哌嗪衍生物,通过红外光谱、核磁共振氢谱和质谱对其结构进行了表征。
关键词:川芎嗪;川芎嗪哌嗪衍生物;合成;表征中图分类号:O626 文献标识码:A 文章编号:025823283(2006)0920513202 收稿日期:2006203210基金项目:济南市青年科技明星计划资助项目(济青科2003212);山东省医药卫生1020计划(卫200415);山东省自然科学基金(Y 2003C11)资助项目。
作者简介:薛鹏(19842),男,山东聊城人,硕士生,主要从事天然产物的全合成研究。
川芎嗪(Ligustrazine ,Lig ;T etramethylpyrazine ,T MP )是从中药伞形科植物川芎(Ligusticum Chuanxiong H ort )的根茎中提取的有效成分,化学结构为四甲基吡嗪。
川芎嗪具有活血化瘀、抗血小板聚集、扩张血管等多种作用,临床已广泛用于心、脑血管等疾病的治疗并取得较好的疗效。
然而,川芎嗪生物利用度低,代谢快,半衰期短(仅2189h ),长期频繁给药易致体内积蓄中毒[1]。
因此以川芎嗪为先导药物,对其进行结构改造,开发新型、高效、低毒的心脑血管药物是目前急待解决的研究课题。
本文以川芎嗪为先导药物,根据药物化学中的拼合原理和生物电子等排原理,借鉴钙通道拮抗剂氟桂嗪、桂利嗪、洛美利嗪[2]等药物的结构特点,设计合成了4个川芎嗪哌嗪衍生物,合成路线如下。
1 实验部分111 主要仪器与试剂X 6型显微熔点测定仪(温度计未经校正);Nicolet Nexus 470FT 2S pectrometer 型红外分光光度计(KBr 压片);Bruker Avance 600型核磁共振波谱仪(T MS 为内标,C DCl 3为溶剂);API 4000型质谱仪。
二苯甲基哌嗪、42氯二苯甲基哌嗪、(E )2肉桂基哌嗪、(4,4′2二氟)二苯甲基哌嗪为化学纯,其余试剂为分析纯。
112 中间体22羟甲基23,5,62三甲基吡嗪(5)的合成[3～5]将3014g (160mm ol )川芎嗪三水合物(2)、40m L 冰H Ac 和18m L 30%(158mm ol )H 2O 2混合,于70℃加热反应4h ,补充加入18m L 30%H 2O 2,继续反应4h 。
T LC 监测反应完全,冷却至室温,用50%NaOH 调至pH 10,CHCl 3提取,无水Na 2S O 4干燥,过滤,蒸去CHCl 3得川芎嗪单氮氧化物(3)。
然后加入54m L (566mm ol )醋酐,加热回流215h ,T LC 监测反应完全,减压蒸除过量醋酐,得黑色浆状川芎嗪乙酰化物(4)。
冷却后加入100m L 20%NaOH ,放置过夜,乙酸乙酯提取(30m L ×5),无水Na 2S O 4干燥,过滤,减压蒸除溶剂所得目标化合物固体,用正己烷重结晶,得黄色针状结晶22羟甲基23,5,62三甲基吡嗪(5)1515g ,产率5918%,m.p.88～89℃。
113 中间体22氯甲基23,5,62三甲基吡嗪盐酸盐(6)的合成[6]将所得1515g (96mm ol )22羟甲基23,5,62三315第28卷第9期薛鹏等:川芎嗪哌嗪衍生物的合成与表征甲基吡嗪(5)用21715m L CH2Cl2溶解,取7125m L (10115mm ol)S OCl2,在冰浴条件下逐滴加入上述溶液中,冰浴反应30min,再在室温反应215h,蒸除溶剂和过量S OCl2,得棕色固体(6)1714g,产率100%。
114 川芎嗪哌嗪衍生物(1a～1d)的合成[7～9]将10mm ol22氯甲基23,5,62三甲基吡嗪盐酸盐(6)、10mm ol N2单取代哌嗪加入70m L甲苯中,再加入40mm ol NaHC O3和催化量NaI。
将此混合物加热回流10h。
T LC监测反应完全,过滤,滤饼用少量甲苯洗涤3次,合并滤液,减压蒸馏得油状物,快速柱分离,得淡黄色粉末,以正己烷重结晶得白色结晶川芎嗪哌嗪衍生物(1a～1d)。
11411 22(42二苯甲基212哌嗪基甲基)23,5,62三甲基吡嗪(1a)快速柱分离用溶剂V乙酸乙酯∶V环己烷=1∶3,得淡黄色粉末,产率56%,m.p.121～122℃。
用正己烷重结晶,得白色结晶。
IR(K Br),cm-1: 2809186(CH);1598106(C C);1585141(N)。
1H NMR(C DCl3),δ:7141(d,4H,J=7175H z, Ar—H);7126(t,4H,J=7170H z,Ar—H);7116(t, 2H,J=7146H z,Ar—H);4122(1H,CH);2130～3162(m,10H,CH2);2156(s,3H,CH3);2152(s,3H, CH3);2147(s,3H,CH3)。
ESI2MS:38715(M+1)。
11412 22[42(42氯苯基)苯基甲基212哌嗪基甲基]23,5,62三甲基吡嗪(1b)快速柱分离用溶剂V乙酸乙酯∶V环己烷=1∶2,得油状粘稠物,产率45%,m.p.112～114℃。
用正己烷重结晶,得白色结晶。
IR(K Br),cm-1: 2950177(CH);1599171(C C);1546164(C N)。
1H NMR(C DCl3),δ:7135(q,4H,Ar—H);7127(t, 2H,Ar—H);7124(t,2H,Ar—H);7118(t,1H,J= 7127H z,Ar—H);4120(1H,CH);2130～3162(m, 10H,CH2);2156(s,3H,CH3);2151(s,3H,CH3); 2147(s,3H,CH3)。
ESI2MS:42115(M+1)。
11413 22[42(4,4′2二氟)二苯基甲基212哌嗪基甲基]23,5,62三甲基吡嗪(1c)快速柱分离用溶剂V乙酸乙酯∶V环己烷=1∶1,得淡黄色粉末,产率56%,m.p.138～140℃。
用正己烷重结晶,得白色结晶。
IR(K Br),cm-1: 2954135(CH);1603108(C C);1505149(C N)。
1H NMR(C DCl3),δ:7134(q,4H,J=7104H z, Ar—H);6197(t,4H,J=8165H z,Ar—H);4121(s, 1H,CH);3161～3162(m,10H,CH2);2157(s,3H,CH3);2151(s,3H,CH3);2147(s,3H,CH3)。
ESI2 MS:42316(M+1)。
11414 22[42[(E)2肉桂基]212哌嗪基甲基]23,5, 62三甲基吡嗪(1d)快速柱分离用溶剂V乙酸乙酯∶V环己烷=1∶1,得淡黄色粉末,产率43%,m.p.74～75℃。
用正己烷重结晶,得淡黄色结晶。
IR(K Br),cm-1: 2935155(CH);1596195(C N);977198(CH)。
1H NMR(C DCl3),δ:7136(d,2H,J=7149H z, Ar—H);7129(q,2H,Ar—H);7122(t,1H,J=7133 H z,Ar—H);6151(d,1H,J=15185H z,CH);6127 (m,1H,CH);2150～3163(m,12H,CH2);2157(s, 3H,CH3);2156(s,3H,CH3);2148(s,3H,CH3)。
ESI2MS:33715(M+1)。
2 结果与讨论211 川芎嗪单氮氧化物酰化反应的重排机制川芎嗪单氮氧化物在醋酐作用下,经Boekel2 heide重排而形成产物22乙酰氧甲基23,5,62三甲基吡嗪,重排机制认为是经过六元环过渡态途径,如下所示[10]。
212 川芎嗪哌嗪衍生物的光谱特征本文所合成的川芎嗪衍生物,结构相似,其红外光谱也有许多相似之处。
3000～2850cm-1范围内强吸收是甲基和亚甲基C—H伸缩振动吸收,2850～2700cm-1范围内中等强度吸收是与哌嗪环上氮原子相连亚甲基(N—CH2)的吸收谱带。
在1d红外光谱中,1000～900cm-1范围内有强吸收峰,这是反式烯键的弯曲振动吸收峰,由此可判断肉桂基的构型为反式。
在化合物1a～1d 的1H NMR中,在δ215左右是吡嗪环三个CH3的化学位移;在δ213～410范围内是哌嗪环氮原子所连接CH2的化学位移,在δ615～810之间是二苯甲基或肉桂基上芳氢或烯氢的化学位移。
由烯键H的化学位移的偶合常数J=15～16H z,也可判断化合物1d烯键的构型为反式。
在对化合物1a～1d的质谱研究发现,它们均有M+1峰,这是分子离子夺取一个氢原子所形成的峰。
(下转第569页)415化 学 试 剂2006年表6 催化剂的重复使用次数对催化活性的影响重复使用次数12345乙酸转化率/%99139912971195179318重复使用次数678910乙酸转化率/%93109216921384197718 从表6可见,该催化剂具有良好的重复使用稳定性,使用8次,仍保持较好的催化活性。
参考文献:[1]合成材料编写组.合成材料助剂手册[M].北京:石油化学工业出版社,1977:1202121.[2]胡健平,储伟,邱发礼,等.新型固体酸催化剂S O2-4/Fe2O32Z rO22S iO2的研究[J].合成化学,2000,8(5):4132 418.[3]廖世军,杨兆禧,张小玲,等.S O2-4/Z rO22S iO2催化剂的制备及其对乙酸/丁醇酯化反应的催化作用[J].分子催化,1998,12(1):53258.[4]张萍,李平,贾振斌,等.纳米级S O2-4/T iO2固体超强酸的红外光谱及催化活性[J].精细化工,2003,20(3): 1602162.[5]于世涛,王志强,杨锦宗.S O2-4/T iO22Al2O3复合固体超强酸的结构表征[J].工业催化,1996,(4):44248. [6]尹喜林,韩焕梅,郭灵姬,等.S O2-4/(Z rO22T iO22SnO2)催化剂的制备及催化性能的研究[J].石油化工,1994,23(1):22226.[7]DA LAI A K,SETH URAM AN R,K ATIK ANE NI S P R,et al.Synthesis and characterization of sulfated titania s olid acid catalysts[J].Ind.Eng.Chem.Res.,1998,37(10):38692 3878.[8]方志杰,毛文勇,廖凤美,等.固体酸T iO2/S O2-4和T iO22Z rO2/S O2-4的制备及其在烷基糖苷合成中的应用[J].精细石油化工,2000,(2):25227.C atalytic synthesis of n2butyl acetate with the crystal b all supported nano2sized SO2-4/TiO2solid super acid ZH ANG Ping31,LIU Zhan2rong1,WU G e1,WEI Yu2(1.Department of Chemistry,Shijiazhuang C ollege,Shijiazhuang050035,China;2.C ollege of Chemistry,Hebei N ormal University,Shijiazhuang 050016,China),Huaxue Shiji,2006,28(9),567～569 Abstract:The synthesis of n2butyl acetate with the crystal ball supported nano2sized S O2-4/T iO2s olid super acid as catalysts was studied,including the preparation of catalyst and esterification conditions.Under optimum synthesis condition,the conversion rate of acetic acid was9913%.As a result,after the catalyst was used repeatedly for8times(3h one time),the3h conversion rate of acetic acid became down to9213%for the esterificational reaction of acetic acid and n2butanol.The selectivity of catalyst was g ood and no outgrowth has been found by gas chromatogra2 phy.I t was excellent for the synthesis of n2butyl acetate.K ey w ords:nano2sized S O2-4/T iO2;s olid super acid;catalytic; n2butyl acetate(上接第514页)参考文献:[1]徐睿,李源,黄熙.川芎嗪药物代谢动力学研究进展[J].安徽中医学院学报,2002,21(1):58261.[2]OHT AK A H,K ANAZ AW A T,IT O K.Benzylpiperazinederivatives.Ⅳ.synthesis and cerebral vas odilating activities of12benzyl242diphenylmethyl2piperazine derivatives[J].Chem.Pharm.Bull,1987,35(8):327023275.[3]陈学敏,许淑菊,马永雯.22羟甲基23,5,62三甲基吡嗪的合成及其对血液流变性的影响[J].中国药物化学杂志,1996,6(4):2542256.[4]刘新泳,葛蔚颖,徐丽君,等.川芎嗪体内代谢产物的合成[J].山东医科大学学报,1997,35(1):80.[5]刘新泳,徐文方,张蕊,等.川芎醇酯类衍生物及其制备方法和含有川芎醇酯类衍生物的药物组合物与应用:中国,02135989[P].2005201212.[6]许佑军,杨治 ,蒋清乾,等.乌拉地尔的合成[J].中国医药工业杂志,2000,31(7):2942296.[7]王立升.洛美利嗪的合成[J].广西大学学报:自然科学版,2001,26(2):1052107.[8]徐昌盛,陈国华,罗小川.盐酸洛美利嗪的合成[J].中国药科大学学报,2002,33(2):1642166.[9]李爱军,冯毅.盐酸洛美利嗪的合成[J].中国医药工业杂志,2003,34(11):5392540.[10]叶云鹏,王世英.川芎嗪的代谢转化和结构改造研究[D].北京:中国协和医科大学&中国医学科学院博士论文,1993.Synthesis and ch aracterization of ligustrazine2piperazidine derivatives XUE Peng,LV Guo2kai,CHENG Xian2chao,LIU Xin2yong3(School of Pharmacy,Shandong University,Jinan 250012,China),Huaxue Shiji,2006,28(9),513～514;569 Abstract:F our ligustrazine2piperazidine derivatives were synthe2 sized from ligustrazine hydrate,followed by oxidation,acylation, hydrolization,halogenation and alkylation,and their chemical structures were characterized by IR,1H NMR and MS.K ey w ords:ligustrazine;ligustrazine2piperazidine derivatives; synthesis;characterization965第28卷第9期张萍等:用玻璃球负载纳米级S O2-4/T iO2固体超强酸催化合成乙酸正丁酯。