主管药师考试辅导专业实践能力讲义-临床药物治疗学—特殊人群用药

临床药物治疗学——特殊人群用药要点1妊娠期妇女用药2哺乳期妇女用药3新生儿用药4儿童用药5老年人用药特殊人群用药一、妊娠妇女用药1.妊娠期药动学特点（1）药物吸收：◆口服吸收延缓：妊娠期间，胃酸分泌减少，胃肠活动减弱，胃排空时间延长，使口服药物的吸收延缓，达峰时间延长且峰值常偏低，但难溶性药物（如地高辛）因药物通过肠道的时间延长而生物利用度提高；早孕呕吐也可导致药物吸收减慢减少；◆吸入性药物吸收增多：妊娠妇女心排出量增加30%，肺通气加大，肺容量增加，这一变化可促进吸入性药物（如麻醉气体）在肺部的吸收。

（2）药物分布：药物分布容积明显增加，血药浓度低于非妊娠妇女，此外，药物还会经胎盘向胎儿分布，则药物需要量应高于非妊娠期妇女。

（3）药物代谢：妊娠期间孕激素浓度增高，引起肝脏微粒体药物羟化酶活性增加，故妊娠期苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮、乙琥胺、卡马西平等药物羟化过程加快；妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁在肝脏内淤积，药物在肝脏的清除速度减慢。

（4）药物排泄：◆妊娠期肾血流量增加25%～50%，肾小球滤过率持续增加50%，多数药物的消除相应加快，尤其是主要经肾排出的药物，如硫酸镁、地高辛、碳酸锂等。

◆在应用抗菌药如氨苄西林、苯唑西林、红霉素、庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星等时，为维持有效的抗菌浓度，必须适当增加用量，◆妊娠晚期仰卧位时，肾血流量减少又使肾排出的药物作用延缓，所以孕妇应采用侧卧位以促进药物排泄。

2.药物通过胎盘的影响因素胎盘药物转运：母体和胎儿体内的药物通过胎盘转运进入对方体内的过程。

胎盘药物转运的主要方式有：被动转运、主动转运、胞饮作用、膜孔或细胞裂隙通过。

（1）胎盘因素1）胎盘的发育和成熟程度2）胎盘的血流量3）胎盘屏障4）胎盘的药物代谢（2）母体因素（3）药物因素1）药物的脂溶性：脂溶性高的药物易经过胎盘。

2）药物分子的大小：小分子量药物比大分子量的扩散速度快，◆水溶性的小分子（分子量250～500）的药物，易通过胎盘屏障；◆较大分子量（500～1000）的药物难以通过，如多肽及蛋白质；◆分子量大于1000的几乎不能通过胎盘。

3）药物的解离程度：离子化程度低的经胎盘渗透较快，如水、尿素及其他未负电荷的小分子物质比Na+、K+及Cl-通过胎盘的速度快。

4）药物与蛋白的结合力：通过胎盘的药量与药物的蛋白结合力成反比，药物与蛋白结合后分子量越大越不易通过胎盘，如甲氧西林和双氯西林蛋白结合率分别为40%和90%，前者通过胎盘快。

3.药物对妊娠期不同阶段胎儿的影响（1）妊娠前期：应防止妇女可能在妊娠前已接触过有致畸危险的药物，甚至父体用药，药物通过精子或精液影响胚胎的正常发育造成后代致畸的可能。

（2）着床前期（受精后2周内）：卵子受精至受精卵着床于子宫内膜前的这段时期。

胚胎发育正处于细胞增殖早期，细胞还没有进行分化，药物损害常导致极早期流产，如只有部分细胞受损，补偿机制可使胚胎继续发育而不发生后遗问题，故如在此期曾短期服用少量药物，不必过分忧虑。

（3）晚期囊胚着床后至12周左右：妊娠12周内是药物致畸最敏感的时期，所以用药要特别慎重。

（4）妊娠12周至分娩：胎儿各器官已分化完成，药物致畸作用明显减弱，但对于尚未分化完全的器官，某些药物还可能对其产生影响，如胎儿牙齿、生殖系统，而神经系统因在整个妊娠期间持续分化发育，药物对神经系统的影响可以一直存在。

（5）分娩期：如产程中镇痛，不宜选用呼吸抑制作用强的鸦片及吗啡类镇痛药，哌替啶是分娩镇痛常用的药物，因其镇痛2～3小时达峰，持续4小时，故让胎儿在用药后1小时内或4小时后娩出为好，让出生时新生儿体内的药物处于低水平。

4.药物妊娠毒性分级（1）分级标准：美国食品药品管理局（FDA）根据药物对胎儿的致畸情况，将药物对妊娠妇女的治疗获益和胎儿的潜在危险进行评估，将药物分为A、B、C、D、X五个级别。

A级：对孕妇安全；B级：对孕妇相对安全；C级：对孕妇权衡利弊后慎用；D级：对孕妇肯定有利时才可使用；X级：绝对禁止使用；A级：经临床对照研究，未见药物在妊娠早期与中晚期对胎儿有危害作用。

最安全包括：VitA、VitB2、VitC、VitD、VitE、左甲状腺素钠、叶酸、泛酸、KCl。

B级：经动物实验研究，未见对胎儿有危害，无临床对照实验。

或动物研究实验中表现有副作用，但是这些副作用并未在临床研究中得到证实。

相对安全C级：动物实验表明，对胎儿有不良影响且没有临床对照实验。

或没有进行动物和临床研究。

D级：临床对照或观察实验有足够证据证明对胎儿有危害。

但治疗获益可能超过潜在危害。

X级：各种实验证实会导致胎儿异常，禁用于妊娠或即将妊娠的妇女。

以上分类是在药物常用剂量下评价妊娠期妇女用药对胎儿的危害性，药物作用有剂量的差异，当A类药物大剂量时则可能产生C类药或X类药的危害。

这一分类系统，是评估药物对妊娠妇女的治疗获益和对胎儿的潜在危险，并不反映药物的真正毒性大。

例如：口服避孕药毒副反应小，但标记为X类，只是因为妊娠期间没有必要使用该类药物。

5.妊娠期间用药原则◆妊娠期用药需有明确指征，应采用疗效肯定，不良反应小且已清楚的老药；◆注意用药时间、疗程和剂量的个体化，必要时需测定血药浓度以及时调整剂量；◆对尚未搞清是否有致畸危险的新药，尽量避免使用；◆小剂量有效的避免用大剂量；◆单药有效的避免联合用药（对致病菌不明的重症感染患者使用抗菌药时例外）；◆用药时需清楚地了解妊娠周数，在妊娠头3个月是胚胎器官形成期，应尽量避免使用药物；◆一些疾病，如糖尿病、癫痫的惊厥发作、子宫内感染（如梅毒）等也有致畸的可能，若病情急需，应用肯定对胎儿有危害的药物，则应先终止妊娠后再用药。

二、哺乳期妇女用药1.药物的乳汁分泌（1）药物的脂溶性：乳汁中的脂肪含量高于血浆，因此，脂溶性较高的药物易穿透生物膜进入乳汁。

（2）药物分子的大小：药物的分子量越小越容易转运，当分子量小于200D时，乳汁中的药物浓度接近乳母的血药浓度。

（3）母体的游离药物浓度：乳母体内的游离药物浓度越高，则药物分子向低浓度区域的被动扩散就越容易。

（4）乳母服药的剂量大小和疗程长短。

（5）血浆与乳汁的pH差：正常乳汁的pH低于血浆，分子量小、脂溶性高而又呈弱碱性的药物，在乳汁中含量较高。

一般来说，哺乳期妇女服用的药物是以被动扩散的方式从母血通过乳腺转运到乳汁中。

大部分药物可以从乳汁中分泌出来，浓度也比较低，其乳汁排出的药量不超过日摄取量的1%。

只有红霉素、磺胺甲噁唑、异烟肼、卡马西平、苯巴比妥、地西泮等分子量较小或脂溶性较高的药物，从乳汁排出量较大，可使得新生儿体内血药浓度达到或接近母体血药浓度。

“本地一红黄马”以下所列“从乳汁排出量较大”的药物中，不正确的是D.氨苄西林E.磺胺甲噁唑『正确答案』D『答案解析』红霉素、磺胺甲噁唑、异烟肼、卡马西平、苯巴比妥、地西泮等分子量较小或脂溶性较高的药物，从乳汁排出量较大。

2.哺乳期合理用药原则◆如果不得不需要治疗用药时，应该选用乳汁排出少、相对比较安全的药物；◆服药时间应该在哺乳后30分钟至下一次哺乳前3～4小时；◆最安全的办法，是在服药期间暂时不哺乳或少哺乳。

◆哺乳期禁用和慎用的药物见下表。

哺乳期禁用和慎用的药物哺乳期乳儿用药可能出现镇静，戒断痉挛，高铁血红蛋白血症的是D.苯巴比妥E.溴化物『正确答案』D『答案解析』选项A抑制乳儿甲状腺功能，B使婴儿牙齿黄染，C影响乳儿血小板功能、皮疹，E使乳儿嗜睡、皮疹。

哺乳期用药会导致乳儿眼球震颤的是A.可卡因B.异烟肼C.麦角胺D.苯妥英E.泼尼松『正确答案』D『答案解析』A引起乳儿可卡因中毒；B乳儿中毒性肝炎；C乳儿呕吐、腹泻、痉挛；D苯妥英口服过量出现的急性中毒症状为眼球震颤，复视，共济失调及昏睡昏迷状态；E可抑制乳儿肾上腺皮质功能。

三、新生儿用药1.新生儿药动学（1）吸收：吸收速率取决于给药方式及药物的性质。

1）经胃肠道给药：很难估计新生儿口服给药的吸收量。

有的新生儿由于存在胃-食管反流或不同的喂养方式（如持续胃管滴注等）均可影响药物的吸收和改变药物的生物利用度。

直肠给药亦不可能达到预期的吸收效果，对新生儿的治疗作用有限。

2）胃肠道外给药：新生儿肌肉组织和皮下脂肪少、局部血流灌注不足而影响药物的吸收，尤其低体温、缺氧或休克时，肌内注射药物的吸收量更少，如给早产儿肌内注射易形成局部硬结或脓肿。

此外，由于药物吸收缓慢，可在局部逐渐蓄积而产生“储库效应（depot effect）”，使血药浓度在较长一段时间内缓慢升高。

因此，应尽量避免给新生儿尤其是早产儿肌内或皮下注射。

静脉给药可直接进入血液循环，对危重新生儿是较可靠的给药途径。

新生儿体表面积相对较大，皮肤角化层薄，经皮给药吸收迅速广泛，甚至有的药物，如碘酊、硼酸、类固醇激素等经吸收过多可发生中毒反应，所以经皮给药应用很有限。

（2）分布：◆小儿体液比重大，排出慢◆血浆蛋白浓度低，结合差◆脂肪含量相对少，游离多◆血脑屏障不完善，核黄疸（3）代谢：新生儿药物代谢有关酶活性低使药物代谢减慢，但同时存在的低血浆蛋白结合使血浆游离药物浓度升高，趋向于加速其代谢，故要全面考虑，综合分析，给药浓度需按照治疗血药浓度监测值进行调整。

此外，新生儿有些药物代谢途径和产物也与成人不同，如在新生儿有相当量的茶碱转化为咖啡因，而在成人并不产生这种变化，所以早产儿呼吸停止采用枸橼酸咖啡因比茶碱安全。

（4）排泄：未改变和已经代谢的两种药物形式均可排泄，大多数药物经肾排泄，少部分通过胆道、肠道及肺排出。

新生儿肾小球滤过率低和肾小管分泌功能发育不全，药物消除能力极差。

2.药物对新生儿的不良反应（1）对药物有超敏反应：◆用吗啡可引起呼吸抑制；◆常规剂量的洋地黄即可出现中毒；◆对酸、碱和水、电解质平衡的调节能力差，过量的水杨酸可致酸中毒；◆应用氯丙嗪易诱发麻痹性肠梗阻；◆使用糖皮质激素时间长即可诱发胰腺炎。

（2）溶血、黄疸和核黄疸：◆磺胺药、地西泮、阿司匹林和合成的维生素K等---可将已与血浆蛋白结合的胆红素竞争性置换出来，增加的游离型胆红素可透过血脑屏障引起脑核黄疸，故出生一周内的新生儿应禁用上述药物。

◆红细胞6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏的新生儿发生溶血的几率高，此类新生儿应用维生素K、维生素C、阿司匹林、磺胺类、萘啶酸、呋喃唑酮、抗疟药、砜类抗麻风药、氯丙嗪和噻嗪类利尿药后导致溶血性贫血，而加重黄疸。

◆肝细胞膜上特异受体摄取未结合的胆红素，在葡萄糖醛酸转移酶催化下与葡萄糖醛酸结合成结合型胆红素，而利福平竞争肝细胞膜特异受体，新生霉素有抑制葡萄糖醛酸转移酶的作用，两者均可使游离胆红素增高。

（3）高铁血红蛋白血症：新生儿若服用具有氧化作用的药物，有诱发高铁血红蛋白症的可能，应慎重，如对氨基水杨酸、氯丙嗪、非那西丁、长效磺胺、亚甲蓝、苯佐卡因、硝基化合物、硝酸盐、次硝酸铋、苯胺或氯苯胺化合物（经皮吸收）等。