第十章分子对接
分子对接步骤范文
分子对接步骤范文
一、分子对接介绍
分子对接是一种计算生物学的研究方法，它模拟并计算了分子相互间的结合作用，从而帮助科学家了解分子的结构及其相互作用过程。
为了确定分子间的结合作用，分子对接技术利用了物理化学理论，建立了计算模型，以计算不同的分子在不同环境下的相互作用能量。
由于不同分子间的作用力的复杂性，分子对接技术必须采用机器学习技术来提高计算效率。
通过对接和分析，可以发现可能的分子和结合体，并研究其结构和性质。
二、步骤
（1）首先选取分子对接技术以及对接用的分子，选定对接参数，形成分子对接设置，如果分子对接技术支持，还要给出其他对接参数，其它可配置参数以及用户定义参数；
（2）建立空间，为了确保结果准确有效，先要对分子结构，以及分子的相互作用能量进行；
（3）选择策略，有多种策略可以选择，根据任务，选择其中一种最适合的策略进行；
（4）进行实际的对接计算，此步骤可以根据用户的要求和性能等参数可以进行设置，以保证计算速度和准确率；
（5）计算完成之后，分析对接数据，根据对接数据。
分子对接的原理及应用
分子对接的原理及应用1. 原理分子对接是一种计算方法，用于研究分子之间的相互作用。
它可以预测两个分子结合的方式和结合能，从而为药物设计和生物化学研究提供重要信息。
分子对接的原理基于两个基本假设： 1. 分子之间的相互作用主要由非共价相互作用决定，包括范德华力、静电力和氢键等； 2. 分子可以在三维空间中灵活地运动，通过优化分子的构象来优化其相互作用能。
基于以上假设，分子对接通过以下步骤来模拟、预测两个分子的结合方式和结合能： 1. 确定基于分子结构的候选配体和靶标蛋白； 2. 预处理分子结构，包括对其进行能量最小化和构象搜索等； 3. 定义搜索空间，即确定配体在靶标蛋白中的结合位置和方向； 4. 利用评分函数对配体和靶标蛋白的相互作用进行评价； 5. 通过搜索算法搜索最佳的结合模式，即找到能够最大化相互作用能的配体结合方式；6. 评估和筛选结合模式，选择能够最有可能实际发生结合的结构。
2. 应用2.1 药物设计分子对接在药物设计中发挥重要作用。
通过预测药物候选分子与靶标蛋白的结合方式和结合能，可以筛选出具有较好活性和选择性的药物分子。
分子对接还可以辅助药物优化，即在已有的药物分子基础上进行结构修饰，以改善其结合能和药物性质。
2.2 酶底物和酶抑制剂研究分子对接在酶底物和酶抑制剂研究中也具有广泛应用。
通过预测底物与酶的结合方式，可以揭示底物转化的机制和参数。
同时，分子对接还可以帮助研究开发酶抑制剂，通过模拟药物小分子与酶的相互作用，设计出具有较高抑制活性和选择性的分子。
2.3 蛋白质-蛋白质相互作用研究除了药物设计和酶底物研究，分子对接还被广泛应用于研究蛋白质-蛋白质相互作用。
蛋白质-蛋白质相互作用是生物学中的重要研究课题，分子对接可以帮助预测蛋白质复合物的结构和稳定性，从而揭示其功能和调控机制。
2.4 杂质分子和代谢物筛选分子对接还可以用于杂质分子和代谢物的筛选。
在药物研发中，杂质和代谢物的筛选对于药物的合成和生物利用度评估至关重要。
分子对接
分子对接的基本原理
药物与受体的结合强度取决于结合的自由能变化
∆G结合 = ∆H结合 - T∆S结合 = -RT ln Ki
大部分的分子对接法忽略了全部的熵效应，而在焓 效应也只考虑配体与受体的相互作用能，即：
Einteraction= Evdw + Eelectrostatic + Eh-bond
（2）基于几何哈希技术“geometric hashing”的方法
第一部分中，几何哈希表从被对接的一个配体或一系 列配体中构建 。哈希矩阵含有配体名字和能调整配体在空 间方向的参考框架。
第二部分即识别阶段，蛋白质的特征用来识别哈希矩阵， 每一次匹配表示蛋白质的特征与哈希矩阵中已定义好方位的 配体相匹配，具有大量匹配信息的哈希矩阵代表着具有几个 吻合特征的配体和方位
分子对接的基本方法
（一） 刚性的分子对接方法
这种方法是最初的分子对接的方法，在对接中，小 分子和蛋白质两种都保持刚性。
（1）基于最大团搜索的方法 （Clique-Search Based Approaches）
对接两个刚性分子可以理解为分子在空间的匹配问 题，这种匹配可以是一种形状上的互补或相互作用。 如氢键受体与氢键给体的互补。搜索在三维空间中有 效的条件下的最大匹配
（3） 遗传算法和进化规划
遗传算法开始应用到分子对接技术，其特点为 ：
第一步，一个称为染色体的线性表示符能够描述构型的所有 自由度，找到这个染色体描述符是算法中最困难的一步。第 二步，确定一个一个类似如打分函数的目标函数。
著名的GOLD软件包括了这种算法
（4）基于分子模拟的方法
模拟退火的方法，Autodock程序就采用了这种方法
（二）柔性对接的方法
分子对接-PPT精品
（3） 遗传算法和进化规划
遗传算法开始应用到分子对接技术，其特点为 ：
第一步，一个称为染色体的线性表示符能够描述构型的所有 自由度，找到这个染色体描述符是算法中最困难的一步。第 二步，确定一个一个类似如打分函数的目标函数。
著名的GOLD软件包括了这种算法
（4）基于分子模拟的方法
模拟退火的方法，Autodock程序就采用了这种方法
Eili1grje1cA riaijj
Bij ribj
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（2） 基于经验的打分函数
基于经验的打分函数用多元回归的方法拟合各种物 理参数对结合自由能的贡献，如FlexX程序中采用下列函 数，所采用的方程包括，配体旋转键的个数、氢键、离 子键，疏水和芳香环的堆积作用，以及亲水作用。这 种方法能快速直接地估算结合自由能，
受体的活性位点
配体
有效匹配的距离图集
受体－配体的示意图，字母代表特征部分如氢键等，相 应的有效匹配的图集如右，三个环性顶点组织的三角形为 这个图集的一个最大团(clique)
Dock对接程序中刚性对接的算法就是基于这种思想 Dock利用球集来表示受体活性位点和配体的形状
一系列的球集填充在受体活性位点的表面，这些球集代表 能被配体占据的体积。配体可以用球集表示或者用自己的原子 表示，在Dock程序中，四个有效匹配的对应点被考虑，先考虑配 体中第一个球集与活性位点的球集的匹配，第二个点则满足∆d ≤ ε，其中∆d为第二个匹配点中配体和受体的球心与第一个点 球心的距离，第三个点又必需满足与前两个球心的距离限制， 以上过程一直进行到找不到更多匹配点为止。
分子对接的基本方法
（一） 刚性的分子对接方法
这种方法是最初的分子对接的方法，在对接中，小 分子和蛋白质两种都保持刚性。
结构分子生物学的技术之分子对接
结构分子生物学的技术之分子对接分子生物学可在分子水平上研究生命现象和生命本质的科学，是生命科学研究中较为先进和前沿的技术。
分子对接是结构分子生物学中的关键技术，近年来在计算机辅助药物设计中发挥着越来越重要的作用。
分子对接技术是一种基于计算机的分析，可应用数学、生物和计算机模型来预测小分子对特定受体亲和力。
分子对接技术可以根据化学结构预测新化学实体（NCEs）或药物的结合亲和力。
在创新药物研究领域，将计算机技术，优化方法与药物设计三者融合而成的计算机辅助药物设计技术发挥着重要的作用。
药物分子对接方法研究是计算机辅助药物分子设计的重要环节和步骤。
分子对接是指通过计算机模拟将小分子（配体）放置于大分子靶点（受体）的结合位点，根据空间构象和相互作用在结合位点内不断定位并寻找最佳匹配状态。
新药的发现常常需要耗费大量的人力和物力，是一个极具挑战的过程。
分子对接常用于药物筛选，研究发现结构不同的靶点和配体的对接能是不同的。
这是因为，靶点的结构不同，改变了多种影响对接过程的因素，从而导致对接结果发生改变。
研究显示，虽然靶点结构不同，靶点与各配体之间对接能的大小顺序相同。
随着科学技术的发展，越来越多的蛋白质晶体结构得到解析，给利用用分子对接技术进行化合物筛选提供了大量靶点。
通过分子对接技术进行模拟分析可以得出候选化合物与蛋白的对接结果及其功能区域的相互作用关系，从而预测药物的作用靶点，为探索化合物的作用机制奠定了基础，也为以该先导化合物开发新型药物提供了理论基础。
计算机辅助药物设计技术以其经济、快速、高效的优势在药物研发中的作用越来越大。
美迪西的结构生物实验室配备有分子克隆室及基于蛋白质晶体学的药物发现与筛选平台，支持基于结构基础的药物开发，从新靶点的确认到最终的结构确认。
美迪西结构生物学平台是中国较早建立的结构生物平台之一，已被上海市政府认定为重要新药研发平台。
分子对接作为计算机辅助药物设计的关键技术，已经药物研发中的一种重要的方法。
第十章+分子对接
5
Protein-Protein Docking
6
Protein-Ligand Docking
Identify interacting sites between a protein with known (rigid) structure and a flexible ligand (usually small molecule) EXTREMELY large search space Many possible binding sites for potential interactions
Protein-Ligand Docking
Gbinding = Gcomplex – Gprotein – Gligand
Task Structure Enrichment Specificity Compares Pose1 vs. Pose2 Ligand1 vs. Ligand2 Different ligands in different proteins Constant terms Gprotein, Gligand Gprotein None
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Scoring Function
We would like to have a function which: - given a configuration of protein and the ligand
- returns a number representing "goodness" or "energy" of the configuration.
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Docking
Dock ligand into pseudointercalation site
分子对接简明教程
分子对接(Molecular Docking)理论所谓分子对接就是两个或多个分子之间通过几何匹配和能量匹配相互识别找到最佳匹配模式的过程。
分子对接对酶学研究和药物设计中有重要的应用意义。
分子对接计算是在受体活性位点区域通过空间结构互补和能量最小化原则来搜寻配体与受体是否能产生相互作用以及它们之间的最佳结合模式。
分子对接的思想起源于Fisher E的”钥匙和锁模型”，主要强调的是空间形状的匹配。
但配体和受体的识别要比这个模型更加复杂。
首先，配体和受体在对接过程中会由于相互适应而产生构象的变化。
其次，分子对接还要求能量匹配，对接过程中结合自由能的变化决定了两个分子是否能够结合以及结合的强度。
1958年D.E.Koshland提出分子识别过程中的诱导契合概念，受体分子活性中心的结构原本并非与底物完全吻合，但其是柔软和可塑的。
当配体与受体相遇时，可诱导受体构象发生相应的变化，从而便于他们的结合进而引起相应的反应。
分子对接方法根据不同的简化程度分为三类：刚性对接、半柔性对接和柔性对接。
刚性对接指在对接过程中，受体和配体的构象不发生变化，适合研究比较大的体系如蛋白-蛋白之间以及蛋白-核酸之间，计算简单，主要考虑对象之间的契合程度。
半柔性对接常用于小分子和大分子的对接，在对接过程中，小分子的构象可以在一定范围内变化，但大分子是刚性的。
这样既可以在一定程度上考察柔性的影响，又能保持较高的计算效率。
在药物设计和虚拟筛选过程中一般采用半柔性的分子对接方法。
柔性对接方法一般用于精确研究分子之间的识别情况，由于允许对接体系的构象变化，可以提高对接准确性但耗时较长。
分子对接的目的是找到底物分子和受体分子最佳结合位置及其结合强度，最终可以获得配体和受体的结合构象，但这样的构象可以有很多，一般认为自由能最小的构象存在的概率最高。
搜寻最佳构象就要用到构象搜索方法，常用的有系统搜索法和非系统搜索法。
系统搜索法通过改变每个扭转角评估所有可能的结合构象，进而选取能量最低的。
分子对接
大分子准备
黄嘌呤氧化酶蛋白质晶体结构下载于 RCBS蛋白质数据库，PDB代码为 3NVY。 将3NVY晶体中的水分子保留,加上氢 原子后,再采用Tripos力场分子进行 结构优化。
分子对接
选用SYBYL-X1.3软件中的surflexDock程式。 采用柔性分子对接, 所有的参数都是Surflex-Dock的设定 值如探针分子户限为0.5，探针分子 膨胀为0.0。
结果与讨论
虎杖的阿斯特酚苷是 本研究中打分函数 （12.77）得第二高的 化合物 阿斯特酚苷的冲击效 应较低,能较容易进入 XO的活性部位中。 结构有7个羟基、2个 氧分子,有较强的极性, 能与XO产生多个相互 作用
结果与讨论
另一化合物虎杖甙亦是虎杖的成分， 打分函数（11.51） 是在本研究的63种 中草药成分中排第 三位。
分子对接的重要原则
互补性：包括空间结构的互补性和电学性 质的互补性。 ——决定识别过程的选择性 预组织性：受体和底物分子在识别之前将 受体中容纳底物的环境组织的愈好，其溶 剂化能力就越低，则它们的识别效果愈佳， 形成的复合物越稳定。 ——决定识别过程的结合能力
分子对接的种类
刚体对接：指在对接过程中，研究体 系的构象不发生变化。 半柔性对接：指在对接过程中，研究 体系尤其是配体的构象允许在一定的 范围内变化。 柔性对接：指在对接过程中，研究体 系的构象基本上可以自由变化的。
结论
花旗松素-3-O-a-L-鼠李糖苷、阿斯 特酚苷和虎杖甙有最好的潜在药物特 性,可做相关的生物活体和临床研究 以了解其确切功效,有机会成为治疗 高尿酸血症和痛风的药物。
谢谢！
实验过程
小分子准备 大分子准备 分子对接 预测ADMET
小分子准备
选取5种被证实能有效抑制黄嘌呤氧 化酶的中草药中的65个活性成份进 行研究，这5种草药是肉桂、野菊花、 花曲柳、土茯苓和虎杖。 65个已知成份的分子结构于台湾中 医药资料库下载,采用chemBioOffice 2008绘制并利用MM2力场分子力学 进行结构优化以确保结构的稳定性
第十章分子对接
a. 锚优先搜寻
1) 对接锚片段 2) 加一个刚性片段，先内后外 先大后小 3）构象搜寻，得到NcNt个构象 4）根据构象能量差异按照一定 标准，选取Nc个构象 5）回到第2步，不断加锚，直到 所有的锚片段都对接过，跳过 5，得到对接构象。
b. 同时搜寻 先进行构象搜寻，然后将搜寻得到的构 象分别对接到受体的结合位点中。 根据参数设置不同，可以进行系统搜寻 或随机搜寻。
第十章 药物设计的基本方法 ——分子对接
内容
分子对接简介
分子对接法的基本原理
分子对接软件
Dock
AutoDock
CADD基于结构方法分类
10.1 引言
分子对接就是两个或多个分子之间通过 几何匹配和能量匹配而相互识别的过程。 分子对接在酶学研究以及药物设计中具有 十分重要的意义。
在酶激活剂、酶抑制剂与酶相互作用以及药物分 子产生药理反应的过程中，小分子（通常意义上的 Ligand）与靶酶（通常意义上的Receptor）相互互结合， 首先就需要两个分子充分接近，采取合适的取向，使 两者在必要的部位相互契合，发生相互作用，继而通 过适当的构象调整，得到一个稳定的复合物构象。 通过分子对接确定复合物中两个分子正确的相对 位置和取向，研究两个分子的构象，特别是底物构象 在形成复合物过程中的变化，是确定酶激活剂、抑制 剂作用机制以及药物作用机制，设计新药的基础。
分子对接方法根据不同的简化程度可以大致分 为以下三类： （1）刚性对接；研究体系的构象不发生变化 （2）半柔性对接；研究体系尤其是配体的构象 允许在一定的范围内变化 （3）柔性对接；研究体系的构象基本上是可以 自由变化的
刚性对接适合考察比较大的体系，比如蛋白质和蛋白质以 及蛋白质和核酸之间的相互作用，他计算较为简单，原理 也相对简单，主要是考虑构象之间的契合程度。 半柔性对接适合于处理小分子和大分子之间的对接。在对 接过程中，小分子的构象一般是可以变化的，但大分子则 是刚性的。由于小分子相对较小，因此在一定程度考察柔 性的基础上，还可以保持较高的计算效率，在药物设计尤 其在基于分子数据库的虚拟筛选过程中，一般采用半柔性 的分子对接方法。 柔性对接方法一般用于精确考察分子之间的识别情况，由 于在计算过程中体系的构象是可以变化的，因此柔性对接 在提高了对接准确性的同时却需要耗费较长的计算时间。
分子对接互作
分子对接互作分子对接互作是指两个分子之间的相互作用，通过相互结合形成稳定的复合物。
在生物学和药物研发领域，分子对接互作被广泛应用于药物设计、分子识别和酶催化等方面。
本文将从分子对接的原理、应用和发展前景等方面进行探讨。
一、分子对接的原理分子对接是基于分子间相互作用的原理进行的。
在分子对接过程中，通常有一个受体分子和一个配体分子，受体分子通常是蛋白质或其他生物大分子，而配体分子则是潜在的药物分子。
分子对接的目标是通过计算方法预测受体和配体之间的相互作用，以确定最佳的结合模式和结合能力。
分子对接的过程主要包括以下几个步骤：分子的几何构建、柔性对接、评分函数计算和结合模式优化。
在分子对接的过程中，需要考虑分子间的相互作用力，如静电作用、范德华力、氢键等。
通过计算和模拟，可以预测受体和配体之间的相互作用，从而为药物设计和分子识别提供理论依据。
二、分子对接的应用分子对接在药物研发中起着重要的作用。
通过分子对接技术，可以快速筛选出具有潜在药物活性的化合物，从而加速新药的研发过程。
同时，分子对接还可以帮助研究人员理解药物与受体之间的相互作用机制，为药物设计提供指导。
除了药物研发，分子对接在农药设计、材料科学和环境科学等领域也有广泛应用。
例如，在农药设计中，分子对接可以帮助研究人员预测化合物与靶标蛋白之间的相互作用，从而设计出具有高效杀虫活性的农药。
在材料科学中，分子对接可以帮助研究人员预测材料的性能和稳定性，为新材料的设计提供指导。
三、分子对接的发展前景随着计算机技术和生物信息学的不断发展，分子对接技术也在不断完善和发展。
目前，分子对接技术已经成为药物研发过程中不可或缺的一部分，能够为研究人员提供重要的信息和指导。
未来，随着计算机技术的进一步发展，分子对接技术将更加精确和高效。
分子对接技术还可以与其他技术相结合，如机器学习、人工智能等，从而提高预测的准确性和效率。
通过结合不同的方法和技术，可以更好地模拟和预测分子间的相互作用，为药物研发和分子识别提供更好的解决方案。
分子对接指南
分子对接指南分子对接是指两个或多个分子（通常是蛋白质和核酸）之间通过某些相互作用力（如氢键、静电相互作用、范德华力等）结合形成复合物的过程。
在药物设计、生物物理学、生物化学等领域中，分子对接是一种重要的研究方法。
下面是分子对接的一些基本步骤：1. 准备分子模型：确定参与对接的分子，并构建其三维模型。
2. 选择对接算法：常用的对接算法包括刚性对接和柔性对接。
3. 生成构象：为目标分子生成大量的可能构象。
4. 计算相互作用能：计算目标分子与受体分子之间的相互作用能，以评估其结合能力。
5. 筛选最佳构象：根据相互作用能等因素筛选出最佳的对接构象。
6. 分析结果：对最佳构象进行分析，以了解其结合模式和作用机制。
在进行分子对接时，需要注意以下几点：1. 选择合适的对接算法和参数：根据具体情况选择合适的对接算法和参数，以获得准确的对接结果。
2. 考虑分子的柔性：分子通常具有一定的柔性，因此在对接时需要考虑分子的柔性。
3. 处理大分子体系：对于较大的分子体系，需要使用合适的算法和硬件设备来加速计算。
4. 分析对接结果的可靠性：对接结果需要经过仔细的分析和验证，以确保其可靠性。
分子对接是一项复杂的任务，需要综合运用多种技术和方法。
分子对接的结果可以用于多种用途，以下是一些常见的应用：1. 药物设计：分子对接可以帮助研究人员发现新的药物靶点，并设计出能够与靶点结合的候选药物分子。
2. 生物分子相互作用研究：分子对接可以用来研究生物分子之间的相互作用，例如蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-DNA 相互作用等。
3. 药物筛选：通过分子对接，可以筛选出能够与特定靶点结合的化合物，从而为药物研发提供候选化合物。
4. 蛋白质结构预测：分子对接可以用来预测蛋白质的三维结构，特别是在没有晶体结构的情况下。
5. 分子机制研究：分子对接可以帮助研究人员了解分子之间的相互作用机制，从而深入理解生物过程和疾病发生的机制。
总之，分子对接是一种重要的计算方法，在药物设计、生物分子相互作用研究、药物筛选、蛋白质结构预测和分子机制研究等领域都有广泛的应用。
分子对接的原理方法和应用
分子对接的原理方法和应用1. 分子对接的概述分子对接是一种计算化学方法，旨在研究分子之间的相互作用和结合模式。
通过分子对接，可以预测小分子药物与靶点蛋白之间的相互作用，从而为药物设计和发现提供重要参考。
2. 分子对接的原理方法2.1 空间和矢量评分分子对接的基本原理是利用计算方法预测小分子药物与靶点蛋白的结合模式。
其中，空间评分方法主要通过计算小分子药物与蛋白的空间相互作用来评估结合模式的好坏；而矢量评分方法则通过计算小分子药物和靶点蛋白之间的相互作用能、矩阵元素等分子特征进行评估。
2.2 搜索算法为了找到最佳的分子对接结合模式，分子对接需要使用搜索算法进行寻优。
常见的搜索算法包括蒙特卡洛模拟、分子力学模拟、遗传算法等。
这些算法可以从不同的角度对结合模式进行搜索和优化，提高预测结果的准确性。
2.3 能量评估和结构优化分子对接中，通常需要进行能量评估和结构优化。
能量评估是通过计算小分子药物与靶点蛋白之间的相互作用能来评价结合模式的好坏；结构优化则是对分子对接得到的结合模式进行进一步调整，以提高预测的准确性。
3. 分子对接的应用3.1 药物发现与设计分子对接在药物发现与设计中发挥着重要作用。
通过分子对接，可以预测小分子药物与靶点蛋白的结合模式，从而为药物的设计和发现提供重要参考。
分子对接还可以用于筛选化合物库，快速筛选出具有潜在活性的化合物，加快药物研发的速度。
3.2 蛋白质工程与改造分子对接可以用于蛋白质工程与改造。
通过对已知蛋白质与小分子药物的分子对接模拟，可以预测蛋白质的结构与功能变化。
这对于理解蛋白质功能、改造蛋白质以及设计新型蛋白质具有重要意义。
3.3 食品和农药设计分子对接在食品和农药设计中也有广泛的应用。
通过分子对接，可以预测食品添加剂与食物成分之间的相互作用，为食品添加剂的选择和使用提供理论依据。
同时，分子对接还可以用于农药的设计与优化，提高农作物的抗病能力和产量。
4. 总结分子对接作为一种计算化学方法，在药物发现、蛋白质工程、食品和农药设计等领域都有重要应用。
第十章+分子对接
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Solvation Effect
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A B AB Gbind Ggas Gsolv Gsolv Gsolv A B AB H gas T S GPBSA GPBSA GPBSA
式中A和B分别表示受体分子和底物分子， Ggas 为气态下分子对接过程的自由能变 化，约为对接过程的焓变;
Disadvantages
– Only parts of the relevant energies, i.e., potential energies & sometimes enhanced by solvation or entropy terms – Electrostatics often overestimated, leading to systematic problems in ranking complexes
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Types of Scoring Functions
Force field based: non-bonded interaction terms as the
score, sometimes in combination with solvation terms
Empirical: multivariate regression methods to fit coefficients
of physically motivated structural functions by using a training set of ligand-receptor complexes with measured binding affinity
Knowledge-based: statistical atom pair potentials derived
分子对接操作步骤
分子对接操作步骤嘿，咱今儿就来讲讲分子对接这档子事儿的操作步骤哈！你想想看，这分子对接就好比是一场奇妙的相亲会。
首先呢，得有俩“人”，也就是分子和受体，它们要互相看对眼才行。
那怎么让它们能顺利对上呢？第一步，准备工作可得做好咯！就像你去相亲前得把自己收拾得干干净净、利利索索的。
咱得先把分子和受体的结构搞清楚，这就是它们的“模样”。
第二步，这就开始让它们见面啦！把分子和受体放在一块儿，让它们试着去接触，去感受彼此。
这时候可就得细心观察啦，看看它们之间有没有啥吸引力呀。
第三步，调整调整姿势。
就像跳舞一样，得找到最合适的那个位置，让分子和受体能最紧密地结合在一起。
第四步，分析分析它们结合得好不好呀。
这就好比看看相亲后俩人是不是真的合适，有没有火花产生。
要是结合得不太好，那咱就得重新再来一遍，或者换个分子、换个受体试试。
你说这是不是挺有意思的？分子对接就像是在微观世界里导演一场爱情故事。
咱得精心安排，让分子和受体能有个美满的结局。
你再想想，要是没有这些步骤，那分子对接不就乱套啦？就像相亲的时候瞎碰，那能找到合适的吗？肯定不行呀！所以这每一步都很重要呢。
咱在操作的时候可不能马虎，得像个细心的红娘一样，把分子和受体的事儿给安排得妥妥当当的。
要是有一步没做好，那结果可能就差之千里咯！而且啊，这分子对接可不仅仅是好玩，它还有大用处呢！在药物研发、材料科学等好多领域都能派上大用场。
怎么样，听我这么一说，是不是对分子对接的操作步骤有点感觉啦？好好记住这些步骤，说不定哪天你也能成为分子对接的高手呢！。
分子对接实验步骤
分子对接实验步骤嘿，咱今儿就来聊聊分子对接实验步骤这档子事儿！分子对接实验啊，就像是给两个分子牵红线，让它们能对上眼，结合在一起。
首先呢，得准备好你的分子“主角”们，就像给演员选好角色一样。
这可不是随便挑挑就行的，得精心挑选，确保它们是合适的“演员”。
然后呢，要给这些分子搭建一个合适的“舞台”，也就是确定好对接的环境和条件。
这可不能马虎，就好比一场戏得有合适的场景才能精彩呀。
接下来就是让分子们“登台表演”啦！让它们在这个“舞台”上相互靠近，试探彼此。
这个过程就像是跳舞，得找到合适的节奏和步伐。
在对接的过程中，得时刻关注着分子们的“互动”。
它们是怎么靠近的？有没有“来电”的感觉？这可都得仔细观察，不能有一点疏忽。
有时候啊，分子们就像有点害羞的小孩子，不太容易凑到一起。
这时候咱就得想办法啦，调整一下条件，给它们加点“鼓励”，让它们能大胆地去接触。
等分子们终于对接成功了，那感觉就像是看到了一场完美的演出，心里那叫一个美呀！不过可别高兴得太早，还得好好分析分析这个对接的结果呢。
想想看，这分子对接实验不就跟我们找对象似的吗？得先找到合适的人，然后创造机会让他们相处，观察他们的互动，最后看看是不是能修成正果。
要是随随便便就开始，那可不行，得认真对待每一个步骤呀！做分子对接实验，就像是在探索一个神秘的微观世界。
每一次实验都是一次冒险，每一个发现都让人兴奋不已。
咱得带着好奇心和耐心，去揭开这个微观世界的神秘面纱。
所以啊，大家可别小瞧了这分子对接实验步骤，每一步都至关重要呢！要是哪一步出了差错，那可就像是一场戏演砸了，多可惜呀！咱得认真对待，把每一步都做到位，才能让分子们在这个微观的“舞台”上绽放出最耀眼的光芒！怎么样，现在是不是对分子对接实验步骤有更清楚的认识啦？。
第十章分子对接
配体与受体的相互作用：
分子对接计算是把配体分子放在受体活性位点 的位置，然后按照几何互补、能量互补、化学 环境互补的原则来实时评价配体与受体相互作 用的好坏，并找到两个分子之间最佳的结合模 式。
分子对接最初思想起源于Fisher E.的“锁和钥 匙模型”，认为“锁”和“钥匙”的相识别的 首要条件是他们在空间形状上要互相匹配
10.4.1 基本原理
10.4.1.1 形状匹配 受体与配体的原子之间的距离大于其范德 华半径之和； 配体中能形成氢键的原子，都有一个受体 的氮原子或氧原子在其0.35 nm范围之内 所有的配体原子都在受体的结合位点内
Dock利用球形集合来表示受体活性位点以 及配体的形状。
对于受体，程序产生一个球集，使之 填充受体分子表面的口袋。如果配体 与受体匹配较好的话，配体的球集应 该能较好地填充受体的球集。
10.5 AutoDock
AutoDock是The Scripps Research Institute的OIson科研小组使用C语 言开发的分子对接软件包，目前最 新的版本为4.2。 AutoDock是一个软件包，其中主要 包含AutoGrid和AutoDock两个程序。 其中AutoGrid主要负责格点中相关 能量的计算，而AutoDock则负责构 象搜索及评价。
Dock采用分子力学方法，并基于Amber力 场参数。 力场中的非键作用只包含静电作用和范德 华作用，氢键作为静电作用处理。
10.4.2 柔性对接
Dock4.0之前的版本没有考虑配体的柔性。 之后的版本，增加了配体和受体的柔性， 大大改善对接结果。
确定刚性片段 考虑配体分子的柔性 柔性搜寻
10.2 分子对接法的基本原理
配体与受体的结合过程是一个很复杂的过程，涉及到配体和 受体的去溶剂化、配体和受体（主要是活性位点处的残基） 的构象变化以及配体与受体之间的相互作用。
分子对接的原理,方法及应用
分子对接的原理，方法及应用（PPT里弄一些分子对接的照片，照片素材文件里有）分子对接是将已知三维结构数据库中的分子逐一放在靶标分子的活性位点处。
通过不断优化受体化合物的位置、构象、分子内部可旋转键的二面角和受体的氨基酸残基侧链和骨架，寻找受体小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象，并预测其结合模式、亲和力和通过打分函数挑选出接近天然构象的与受体亲和力最佳的配体的一种理论模拟分子间作用的方法。
通过研究配体小分子和受体主物大分子的相互作用，预测其亲和力，实现基于结构的药物设计的一种重要方法。
原理：按照受体与配体的形状互补，性质互补原则，对于相关的受体按其三维结构在小分子数据库直接搜索可能的配体，并将它放置在受体的活性位点处，寻找其合理的放置取向和构象，使得配体与受体形状互补，性质互补为最佳匹配（配体与受体结合时，彼此存在静电相互作用，氢键相互作用，范德华相互作用和疏水相互作用，配体与受体结合必须满足互相匹配原则，即配体与受体儿何形状互补匹配，静电相互作用互补匹配，氢键相互作用互补匹配，疏水相互作用互补匹配）目的：找到底物分子和受体分子的最佳结合位置问题：如何找到最佳的结合位置以及如何评价对接分子之间的结合强度方法：1、首先建立大量化合物的三维结构数据库2、将库中的分子逐一与靶分子进行“对接”3、通过不断优化小分子化合物的位置以及分子内部柔性键的二面角，寻找小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象，计算其相互作用及结合能4、在库中所有分子均完成了对接计算之后，即可从中找出与靶标分子结合的最佳分子应用：1）直接揭示药物分子和靶点之间的相互作用方式2)预测小分子与靶点蛋白结合时的构象3)基于分子对接方法对化合物数据库进行虚拟筛选，用于先导化合物的发现4)预测化合物的亲和力及活性，用于先导化合物的优化分子对接思想来源于“锁和钥匙”，但又比“锁和钥匙”复杂得多，表现在以下方面：1)药物分子和靶酶分子是柔性的，这样就要求在对接过程中要相互适应以达到最佳匹配2)分子对接不仅要满足空间形状匹配，还要满足能量匹配，底物分子与靶酶分子能否结合以及结合的强度最终取决于形成此复合物进程的结合自山能。
分子对接结合自由能
分子对接结合自由能分子对接是一种计算化学方法，用于预测分子之间的相互作用。
它可以用于研究药物分子与受体之间的相互作用，以及其他分子之间的相互作用。
分子对接的目的是预测分子之间的结合自由能，这是一个重要的物理量，可以用来评估分子之间的亲和力。
结合自由能是指分子之间结合的自由能差，即分子在结合前后的自由能差。
它是一个重要的物理量，可以用来评估分子之间的亲和力。
结合自由能越大，分子之间的亲和力越强，结合越紧密。
因此，结合自由能是评估分子之间相互作用的重要指标。
分子对接可以用来预测分子之间的结合自由能。
分子对接的基本思想是将两个分子的结构进行优化，然后将它们放在一起，计算它们之间的相互作用能。
相互作用能包括范德华力、静电相互作用、氢键等。
通过计算相互作用能，可以预测分子之间的结合自由能。
分子对接的过程可以分为三个步骤：准备受体、准备配体和对接计算。
准备受体是指将受体的结构进行优化，以便更好地模拟其在生物体内的构象。
准备配体是指将配体的结构进行优化，以便更好地模拟其在生物体内的构象。
对接计算是指将受体和配体放在一起，计算它们之间的相互作用能。
分子对接的结果可以用来预测分子之间的结合自由能。
结合自由能是一个重要的物理量，可以用来评估分子之间的亲和力。
结合自由能越大，分子之间的亲和力越强，结合越紧密。
因此，结合自由能是评估分子之间相互作用的重要指标。
分子对接的应用非常广泛。
它可以用于研究药物分子与受体之间的相互作用，以及其他分子之间的相互作用。
分子对接可以用来预测药物分子与受体之间的结合自由能，以便更好地设计新的药物分子。
它还可以用来研究蛋白质之间的相互作用，以及其他分子之间的相互作用。
分子对接的计算方法有很多种。
其中比较常用的方法包括分子力学对接、Monte Carlo对接、分子动力学对接等。
这些方法都有各自的优缺点，可以根据具体的应用场景选择合适的方法。
分子对接是一种重要的计算化学方法，可以用来预测分子之间的结合自由能。
分子对接互作
分子对接互作分子对接互作是一种广泛应用于药物设计、生物学研究和材料科学等领域的方法。
它可以通过计算机模拟和实验验证相互作用的强度和模式，从而预测和优化分子之间的相互作用。
分子对接互作的研究对于理解分子识别、药物设计以及生物分子的功能和相互作用机制具有重要意义。
分子对接互作的过程通常包括两个主要的步骤：配体的对接和评分。
配体是指小分子化合物，而受体则是指大分子化合物，如蛋白质或核酸。
在对接过程中，配体和受体通过静电、氢键和范德华力等相互作用力进行结合。
通过计算配体和受体之间的相互作用能量，可以评估分子对接的亲和性和稳定性。
在分子对接互作中，通常使用分子对接软件来进行计算和模拟。
这些软件可以根据配体和受体的结构信息，预测它们之间的相互作用模式和结合位点。
通过对大量的化合物库进行对接筛选，可以高效地筛选出具有潜在生物活性的化合物。
这些化合物可以作为候选药物进一步研发和优化。
分子对接互作在药物设计中发挥着重要作用。
通过对药物分子与靶标蛋白的对接模拟，可以预测药物分子在靶标蛋白上的结合位点和结合模式。
这有助于理解药物的作用机制，并优化药物的亲和力和选择性。
通过分子对接互作的筛选，可以快速发现具有生物活性的化合物，加速新药的发现和研发过程。
分子对接互作也在生物学研究中得到广泛应用。
通过对生物大分子（如蛋白质、核酸）和小分子（如药物、代谢产物）的对接模拟，可以揭示它们之间的相互作用机制和信号传递路径。
这有助于理解生物分子的功能和调控机制，并为研究和治疗相关疾病提供新的思路和方法。
分子对接互作还在材料科学中具有重要应用。
通过对材料表面和分子之间的对接模拟，可以预测材料的吸附性能和反应活性。
这有助于设计和优化新型材料的功能和性能，如催化剂、吸附材料和传感器等。
分子对接互作是一种重要的研究方法和工具，广泛应用于药物设计、生物学研究和材料科学等领域。
通过模拟和计算分子之间的相互作用，可以揭示分子的结构、功能和相互作用机制，并为新药研发、生物学研究和材料科学提供有益的指导和支持。
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配体和受体分子之间的识别要比“锁和钥匙”模型复杂的多： 1.配体和受体分子的构象是变化的，而不是刚性的，配体和
受体在对接过程中互相适应对方，从而达到更完美的匹配； 2.其次，分子对接不但要满足空间形状的匹配，还要满足能
量的匹配。
配体和受体之间的通过底物分子与靶酶分子能否结合以及结合的强度最终是由形 成此复合物过程的结合自由能变化ΔGbind所决定的。
分子对接的目的：找到底物分子和受体分子的 最佳结合位置
找到最佳的结合位置
评价对接分子之间的结合强度
构象搜索方法
➢ 按照分子对接程序寻找配体与受体结合构 象方法的差异，可以分为三种：
1、局部优化法 2、深度搜寻法 3、全局优化法
➢ 局部优化法：不对配体和受体进行构象搜寻， 只是对初始构象进行优化，得到配体与受体结 合的一个局部最优构象；
➢ 通过分子对接确定复合物中两个分子正确的相对 位置和取向，研究两个分子的构象，特别是底物构象 在形成复合物过程中的变化，是确定酶激活剂、抑制 剂作用机制以及药物作用机制，设计新药的基础。
大肠杆菌乙酰辅酶A羧化酶
肉桂醛
➢ 在药物设计中，分子对接方法主要用来从小分子数据库中 搜寻与受体生物大分子有较好亲和力的小分子，进行药理 测试，从中发现新的先导化合物。
第十章 药物设计的基本方法 ——分子对接
内容
分子对接简介 分子对接法的基本原理
分子对接软件 Dock AutoDock
CADD基于结构方法分类
10.1 引言
分子对接就是两个或多个分子之间通过 几何匹配和能量匹配而相互识别的过程。
分子对接在酶学研究以及药物设计中具有 十分重要的意义。
➢ 在酶激活剂、酶抑制剂与酶相互作用以及药物分 子产生药理反应的过程中，小分子（通常意义上的 Ligand）与靶酶（通常意义上的Receptor）相互互结合， 首先就需要两个分子充分接近，采取合适的取向，使 两者在必要的部位相互契合，发生相互作用，继而通 过适当的构象调整，得到一个稳定的复合物构象。
vdw
electrostatic
H bond
其中氢键采用的形式和力场有关
配体与受体的相互作用：
➢ 分子对接计算是把配体分子放在受体活性位点 的位置，然后按照几何互补、能量互补、化学 环境互补的原则来实时评价配体与受体相互作 用的好坏，并找到两个分子之间最佳的结合模 式。
分子对接最初思想起源于Fisher E.的“锁和钥 匙模型”，认为“锁”和“钥匙”的相识别的 首要条件是他们在空间形状上要互相匹配
➢ 深度搜寻法：采用深度优先搜寻法或广度优先 搜寻法，通过有限的步骤，找到一个相对较好 的局部最优结合构象。
➢ 全局优化法：在进行构象搜寻时，利用模拟退 火算法或遗传算法，寻找配体与受体的全局最 优结合构象。
表1： 常用的分子对接方法
对接类型
对接方法类型
Systematic 系统方法
Flexible-Ligand Docking Random/stochastic
柔性配体对接
随机方法
对接方法 Conformational 构象 Fragmentation 片段生长
Database 数据库 Monte Carlo (MC) 蒙特卡罗 Genetic algorithm (GA) 遗传算法
Tabu Search 禁忌搜索
Simulation methods 模拟方法
➢ 互补性（complementarity）和预组织 （pre-organization）是决定分子对接过 程的两个重要原则，前者决定识别过程的 选择性，而后者决定识别过理的结合能力。 互补性包括空间结构的互补性和电学性质 的互补性。
➢ 1958年Koshland提出了分子识别过程中 的诱导契合（induced fit）概念，指出配 体与受体相互结合时，受体将采取一个能 同底物达到最佳结合的构象。
➢ 优点：小分子配体来自现有化合物数据库或制药公司自己 的数据库，合成路线比较成熟； 分子对接方法从整体上考虑受体与配体结合的效果 加速先导化合物的发现进程。
10.2 分子对接法的基本原理
➢ 配体与受体的结合过程是一个很复杂的过程，涉及到配与受体之间的相互作用。
Flexible-Protein Docking 柔性蛋白对接
Molecular dynamics (MD) 分子动力学
Energy minimization 能量最小化 Molecular dynamics (MD) 分子模拟
Monte Carlo (MC) 蒙特卡罗 Rotamer libraries 旋转异构体库 Protein-ensemble grids 蛋白集合栅格 Soft-receptor modeling 软受体建模
➢ 分子对接方法根据不同的简化程度可以大致分 为以下三类：
（1）刚性对接；研究体系的构象不发生变化
（2）半柔性对接；研究体系尤其是配体的构象 允许在一定的范围内变化
（3）柔性对接；研究体系的构象基本上是可以 自由变化的
➢ 刚性对接适合考察比较大的体系，比如蛋白质和蛋白质以 及蛋白质和核酸之间的相互作用，他计算较为简单，原理 也相对简单，主要是考虑构象之间的契合程度。
➢ 半柔性对接适合于处理小分子和大分子之间的对接。在对 接过程中，小分子的构象一般是可以变化的，但大分子则 是刚性的。由于小分子相对较小，因此在一定程度考察柔 性的基础上，还可以保持较高的计算效率，在药物设计尤 其在基于分子数据库的虚拟筛选过程中，一般采用半柔性 的分子对接方法。
➢ 柔性对接方法一般用于精确考察分子之间的识别情况，由 于在计算过程中体系的构象是可以变化的，因此柔性对接 在提高了对接准确性的同时却需要耗费较长的计算时间。
➢ 配体与受体的结合强弱取决于结合过程的自由能变化：
Gbinding RT ln Kd
➢ 结合自由能也可以表示成：
Gbinding Hbinding T Sbinding
大部分的分子对接法忽略了全部的熵效应，而在 焓效应中也只考虑配体与受体的相互作用能
➢ 配体与受体的相互作用：
E E E E int eraction