肿瘤细胞信号转导
细胞信号转导与肿瘤发生的关系
细胞信号转导与肿瘤发生的关系细胞信号转导是一种在细胞内发生的复杂过程，它涉及到多个分子及化学反应的参与。
这些分子和化学反应协同作用，将外界的信号传递到细胞内部，并且激活不同种类的蛋白质，改变细胞的功能和行为。
而这种变化又对于肿瘤发生有重要的影响。
肿瘤是指在人体内某些细胞不受限制得不断增生和分裂的结果。
肿瘤的发生是一个复杂的生物学过程，与多种因素有关，包括遗传、环境、生活方式等。
其中，细胞信号转导是一个尤为重要的调节因素，控制了细胞生长、分化、凋亡等一系列生物学行为。
正常情况下，细胞信号转导的过程是有严格规定的。
外界刺激会通过受体蛋白质识别，并且被传递到内部细胞膜。
随后，信号会进入细胞内部的细胞器，同时调控不同的基因表达。
通过这样的过程，细胞才能够对环境中的不同刺激作出恰当的反应。
但是，当细胞内的信号转导失调时，就会导致肿瘤的发生和发展。
例如，当细胞的生长因子受体异常活跃时，会产生过度的细胞生长信号。
这样的信号传递将使得细胞不断增生，形成恶性肿瘤。
同样的，细胞凋亡通路失调也是肿瘤发生的一个重要因素。
如果细胞无法启动凋亡程序，那么它就会忽略正常的停止信号，继续增殖，形成肿瘤。
现代医学中，基于细胞信号转导的肿瘤治疗已经成为一个重要的研究领域。
这种新型疗法主要致力于利用人体内部的信号通路，通过特定的治疗分子干预其中的某些节点，从而有效地治疗癌症。
例如，目前最常见的靶向治疗法就是抗血管生成剂。
该药物通过抑制细胞内血管生成的信号通路，从而避免细胞生成过多的血管，最终抑制肿瘤生长。
由此可见，细胞信号转导在肿瘤发生与治疗过程中扮演了非常重要的角色。
针对其潜在的调节机制，对于未来的肿瘤治疗和预防研究提供了非常有前途的发展方向。
肿瘤细胞的信号转导机制
肿瘤细胞的信号转导机制Introduction肿瘤细胞是一类异常增殖的细胞，在人体内生长。
在正常情况下，人体有一套复杂而精细的机制来控制和限制细胞增殖和分化，可是在某些情况下，细胞恶性变异，失去了正常限制因素，变成了肿瘤细胞。
肿瘤细胞存在于各种组织和器官中，破坏了组织结构，影响了器官功能，成为一种危害人类健康的重要疾病。
这篇文章将会详细介绍肿瘤细胞的信号转导机制。
1.细胞信号通路细胞信号传递是指生物体内细胞之间或细胞与外界环境之间的信息传递过程。
细胞收到的外部信号通过信号转导通路传递到细胞内部，引起各种细胞反应，最终导致生物学效应的发生。
信号传递的机制是一种复杂的反馈调节过程，它涉及到多条信号途径，多个组分之间的相互作用，并且受到许多调节因素的影响。
细胞信号通路可分为以下三类：1.1 内生性信号通路细胞内的生化分子在细胞内部传递信息，被称为内生性信号通路。
内生性信号通路主要包括下列几种：①水溶性蛋白激酶(Cytokine receptor-associated kinases, CARKs)：水溶性蛋白激酶是一类膜结合的蛋白酶，其特点是含有一个酪氨酸激酶活性结构域。
水溶性蛋白激酶激活时，它会磷酸化其下游效应蛋白，以催化一条细胞信号通路。
②二聚体激酶：二聚体激酶是一类含有两个激酶活性结构域的酶。
当抗原分子与细胞中特定的受体分子结合后，会导致受体分子的二聚化，这时，激酶活性结构域会结合并活性化，以催化一条细胞信号通路。
1.2 离子通道信号通路锁定电压试剂或促进钙离子释放，使钙进入特定的膜通道，引发细胞内特殊的反应或响应，这种信号传递被称为离子通道信号通路。
离子通道信号通路主要包括下列几种信号途径：①细胞膜不活化型钾通道：将钾排泄体积控制在一个特定水平，促进细胞的增殖、生存和肌肉的修复。
②甜菜碱依赖性钙通道：甜菜碱依赖性钙通道氧化钙的释放，用于细胞周期过程的调节。
③细胞膜N型钙通道：细胞膜N型钙通道在某些后天血流动态疾病（例如高血压）的治疗中得到了广泛的应用。
分子肿瘤学5细胞信号转导与肿瘤课件
与 IKKβ）复合物，引起IκB蛋白特异丝氨酸位点 的磷
酸化（ IKKα Ser32 、Ser36 ，IKKβ Ser19 、
Ser23） ，磷酸化IκB从三聚体中解离下来并泛素化降
解，暴露p50亚基的核定位序列及p65亚基的DNA结
合位点，使NFκB活化可以从胞浆移位至细胞核与
DNA特异位点相结合，参与转录进程。
分子肿瘤学5细胞信号转导与肿瘤
课件
3、 NFκB 活化
（1）NFκB活化通路
静息状态下， NFκB在胞质中以同源或异源二聚体
的形式与抑制蛋白I kB结合,呈无活性状态。在外界因
素如脂多糖（LPS
1（IL1）、肿瘤坏死因
子（TNFα）的刺激下，受体与配体结合，进而激活
NFκB 诱导性激酶（NIK），进而激活IκB激酶（IKKα
分子肿瘤学5细胞信号转导与肿瘤 课件
2、NFκB的结构特点
NFκB 5个成员都有一个高度保守的Rel同源 结构源（Rel homology domain,RHD），内 含DNA结合区、蛋白二聚体化区、NFκB的抑 制蛋白（IκB）结合区及核定位信号。其中p50， p52分别来源于前体蛋白p105，p100，它们 的C端包含锚蛋白重复序列；而RelA，RelB及 c-Rel的C端含有反式激活区域。 NFκB在DNA 的特异性结合位点称κB位点，其核心结合序列 为GGGACTTCC， NFκB家族成员的κB位点略 有差异。
分子肿瘤学5细胞信号转导与肿瘤 课件
（二） NFκB信号转导通路的异常与 肿瘤的发生与发展
大量研究表明,IKK/ I kB /NF-κB信号转导通 路的异常可以促进肿瘤的发生发展.许多炎症因 子、致癌剂、促癌剂和肿瘤微环境都可以激活 NF-κB.NF-κB蛋白本身和其调控的蛋白与肿瘤 的发生、增殖、抗凋亡、侵袭、血管生成和转 移有关。在多种肿瘤中NF-κB都处于持续性激 活状态。
肿瘤细胞的信号转导通路研究
肿瘤细胞的信号转导通路研究癌症是当今人类面临的一大困扰，许多人因为癌症而痛苦不堪。
为了更好地了解癌症的成因和治疗方法，现代科学技术为我们提供了一些重要的手段。
肿瘤细胞的信号转导通路研究就是其中之一。
本文将介绍肿瘤细胞的信号转导通路研究的基本概念、研究进展和未来方向。
一、基本概念信号转导通路是指细胞内的一系列信号传递过程，包括细胞外受体、信号转导分子、下游效应物质等。
它的作用是传递机体内外环境的信息，为细胞的生长、分化、凋亡等过程提供必要的指令。
对于癌症来说，信号转导通路的异常活化常常与肿瘤形成和发展密切相关。
二、研究进展肿瘤细胞的信号转导通路在生物医学领域备受瞩目。
自上世纪80年代以来，越来越多的研究者开始涉足这个领域，通过实验模型和临床研究寻求新的靶向治疗方案。
1、细胞外受体肿瘤细胞的信号转导通路起始于细胞外受体。
这种受体负责感受体外刺激，并向细胞内部传递信息。
过去几十年里，人们发现了许多与癌症密切相关的细胞外受体，例如EGFR和ERBB2。
对于这些受体，科研人员可以利用抗EGFR或抗ERBB2等药物抑制其信号传导，从而防止癌症的发展。
这些抗肿瘤药物在肺癌、乳腺癌、结肠癌等多种肿瘤治疗中表现出一定的效果。
2、细胞内信号转导分子在受体与下游效应物之间，有许多相互关联的信号转导分子协同发挥作用。
这些分子的异常活化或突变常常与肿瘤的形成和发展密切相关。
以RAS信号通路为例，这个通路经常受到突变的影响，突变后会导致信号的过度激活，从而促进肿瘤的生长和扩散。
目前，科研人员已经从多个角度探究RAS信号通路，以寻找靶向治疗的方法。
3、下游效应物下游效应物是信号转导通路中的另一个重要组成部分。
它们是细胞响应信号传递信息的最终目标。
例如，肿瘤细胞中的PI3K-AKT-mTOR通路对多种癌症的发生和发展起着重要作用，能够控制肿瘤细胞的增殖和存活。
针对下游效应物的靶向药物近年来不断涌现，例如人们常说的mTOR抑制剂和AKT抑制剂等。
细胞信号转导通路在肿瘤中的作用
细胞信号转导通路在肿瘤中的作用肿瘤是细胞非正常的增长和分裂所导致的一种疾病。
细胞是身体的基本单位，而当其受到外界或内部刺激时，就会发生细胞信号转导通路的活动。
而这个过程是控制细胞正常生长和分裂的重要机制，因此，在肿瘤中，细胞信号转导通路的异常激活被认为是导致癌症发生和发展的一个重要原因。
细胞信号转导通路可以分为多种类型，如激素信号通路、细胞外基质信号通路和细胞周期调控等，每种通路都有其独特的信号分子和受体，通过复杂的信号通路网络进行相互交流和调节，在细胞内部转导信号，最终促使细胞做出合适的反应。
然而，在肿瘤细胞中，这种信号转导通路的活动异常失控，促使细胞继续分裂和扩增，这也是癌症发展的重要原因之一。
在肿瘤中，许多信号通路的异常激活都可以导致癌细胞的不正常增殖和转化，其中，如PI3K/AKT/mTOR、MAPK、WNT和NOTCH等信号通路异常激活与许多肿瘤的发生和发展密切相关。
PI3K/AKT/mTOR通路是调节细胞生长和凋亡的关键通路，其活化会促进细胞的生长和存活。
而在肿瘤细胞中，这条通路的异常激活则促进了细胞的不正常增殖和抵抗药物治疗。
例如，HER2阳性乳腺癌患者中，这条通路异常激活的频率高达80%以上，这也是为什么对于这类患者采取针对PI3K/AKT/mTOR通路的信号抑制剂治疗可以取得良好疗效的原因。
除了PI3K/AKT/mTOR通路外，MAPK通路也被认为是肿瘤发生和发展的一个重要驱动因素。
这条通路的异常激活会促进细胞生长和不正常增殖，其在许多癌症中均有激活的情况。
例如，在结直肠癌和肝癌中，MAPK通路的异常激活是这些肿瘤发生和发展的主要因素，因此，对于这些癌症患者，采取针对MAPK通路的抑制剂治疗也是一种有效的治疗方法。
除了上述两种信号通路外，WNT和NOTCH通路也与癌症发生和发展密切相关，其异常激活亦是许多肿瘤发生的原因之一。
在结肠癌、卵巢癌和肺癌等多个癌症中，这两种通路的异常激活均被证实是癌细胞的主要驱动因素。
信号转导与肿瘤-1
（三）配体的性质
大多数是亲水性的（hydrophilic）, 不能透 过脂质双分子层，直接进入细胞内。如： Peptide/proteins。 仅需少量的配体分子能产生显著效应 少数疏水性的（hydrophobic）配体可以穿 透细胞膜进入细胞质和细胞核，如：甾类 激素，NO等。
（四）受体的种类
Gefitinib 药物敏感性与肿瘤细胞EGFR mutation相关
del E746-A750 L858R
EGFR靶向药物敏感性评估
Gefitinib 药物敏感性与肿瘤细胞EGFR 家族蛋白表达水平相关
乳腺癌细胞系 上皮癌 肺癌细胞系
Gefitinib 药物敏感性与肿瘤细胞oncogene addiction
Achilles’s heel
A‘genetic streamlining’‘theory B‘oncogenic shock’ model C‘synthetic lethal’ model
信号转导的基本动态过程
P
五、受体酪氨酸激酶（RTK）活性衰减及终止 是信号转导中重要的反馈调节过程
六、信号转导的基本特征
Immune effector cell
ATP
TK
TK
TK
TK
-
-
-
-
Drugs development
Gefitinib Erlotinib Highly selective, potent & reversible EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor
Cetuximab – Monoclonal Anti EGFR antibody a chimeric (mouse/human) monoclonal antibody Trastuzumab (marketed as Herceptin) H 447 MDX 210 Bispecific Anti EGFR antibody linked to Anti CD 64
肿瘤细胞的异常信号转导通路
肿瘤细胞的异常信号转导通路肿瘤细胞的异常信号转导通路是肿瘤发展的重要机制之一。
正常细胞的生长和功能受到复杂的信号转导网络的调控，而在肿瘤细胞中，这些信号转导通路经常发生异常改变，导致肿瘤细胞的异常增殖和转移。
了解肿瘤细胞的异常信号转导通路对于揭示肿瘤发生发展的机制和开发新的抗肿瘤治疗策略具有重要意义。
一、RAS-MAPK信号转导通路RAS-MAPK信号转导通路是最常见的肿瘤细胞异常信号转导通路之一。
在正常细胞中，RAS蛋白受到外界信号的激活后会引发一系列的酶级联反应，最终导致细胞增殖和生存的信号被传递。
然而，在肿瘤细胞中，RAS蛋白的突变和激活导致了异常的信号转导，增加了细胞的增殖和生存信号的传递，从而促进了肿瘤的发展。
因此，RAS-MAPK信号转导通路成为了肿瘤的重要治疗靶点。
二、PI3K-AKT信号转导通路PI3K-AKT信号转导通路也是常见的肿瘤细胞异常信号转导通路之一。
在正常细胞中，PI3K蛋白激活后会激活AKT蛋白，进而激活细胞增殖和生存的信号通路。
然而，在肿瘤细胞中，PI3K蛋白的突变和激活导致了该信号通路的异常激活，促进了肿瘤细胞的生长和转移。
因此，PI3K-AKT信号转导通路被广泛地研究作为肿瘤治疗的潜在靶点。
三、Wnt信号转导通路Wnt信号转导通路是调控胚胎发育和组织再生的重要信号转导通路，也在肿瘤细胞中发挥重要作用。
在正常细胞中，Wnt蛋白的激活可以引导一系列的反应，参与细胞增殖和分化的调控。
然而，在肿瘤细胞中，Wnt信号转导通路往往异常激活，导致肿瘤细胞的增殖和转移。
研究发现，许多肿瘤中Wnt信号转导通路的异常激活与肿瘤的发生和转移密切相关，因此，Wnt信号转导通路成为了肿瘤研究的重要方向。
四、Notch信号转导通路Notch信号转导通路在胚胎发育和成年生物组织再生中发挥重要作用。
在正常细胞中，Notch蛋白的激活可以参与细胞增殖和分化的调控，维持组织的正常功能。
然而，在肿瘤细胞中，Notch信号转导通路往往异常激活，促进肿瘤细胞的增殖和转移。
细胞信号转导途径在肿瘤治疗中的应用
细胞信号转导途径在肿瘤治疗中的应用肿瘤是一种常见的疾病，世界上每年有数百万人死于癌症。
治疗肿瘤的方法有很多种，包括手术、放疗、化疗等，但目前仍然存在许多难以治愈的肿瘤。
因此，寻找新的治疗方法变得尤为重要。
近年来，细胞信号转导途径在肿瘤治疗中得到越来越广泛的应用，成为了治疗肿瘤的新疗法。
细胞信号转导途径是指细胞通过一系列内容复杂、调节精准度高、参与物质多的内部子系统来传递信息的过程。
这个过程涉及到许多分子，其中包括信号分子、受体、酶、细胞质转移蛋白、核转录因子等。
这个过程可以被认为是一个信息传递网络，通过这个网络，细胞可以接收和处理外界的各种信息，对环境进行适应和反应。
细胞信号转导途径在肿瘤中的应用主要有两个方面：一是作为肿瘤标志物的应用；二是作为肿瘤治疗的靶点的应用。
首先，细胞信号转导途径可以被用作肿瘤标志物。
因为对于一些肿瘤细胞来说，它们的生长、增殖、转移过程中需要特定的信号转导通路的参与，这些通路在肿瘤细胞和正常细胞中的表现不同，因此这些信号通路的变化可以被作为肿瘤的标志物来进行研究和诊断。
比如，EGFR信号通路在许多肿瘤中都被发现异常活跃，因此EGFR的高表达和突变可以作为肿瘤的标志物。
此外，许多肿瘤也常常伴随着肿瘤抑制基因的失活或突变，例如TP53和PTEN等，这些基因的异常表达也可以作为肿瘤的标志物来进行诊断和预后评估。
其次，细胞信号转导途径可以被作为肿瘤治疗的靶点。
当肿瘤细胞的生长、转移和治愈过程中存在特定的信号通路的异常表达，这些信号通路的活性可以被视为治疗肿瘤的靶点。
研究人员通过改变这些信号通路的活性，从而调节肿瘤的生长和死亡。
例如，BRAF通路在许多肿瘤中都被发现异常激活，因此一些针对BRAF的小分子抑制剂，如Vemurafenib和Dabrafenib等已经被开发出来，可以用于治疗黑色素瘤和其他BRAF突变的肿瘤。
此外，EGFR信号通路在许多肿瘤中也被发现异常活跃，因此针对EGFR的抑制剂已经被成功开发出来，并被用来治疗肺癌等EGFR 高表达的肿瘤。
细胞信号转导途径在肿瘤发生发展中的重要性
细胞信号转导途径在肿瘤发生发展中的重要性近年来，肿瘤发病率不断上升，成为严重威胁人类健康的疾病之一。
许多人认为肿瘤是无法治愈的，其实并不是这样。
现代医学技术不断发展，许多新型治疗方法被研究出来，其中细胞信号转导途径引起了科学家们的极大兴趣。
本文将介绍细胞信号转导途径在肿瘤发生发展中的重要性。
一、什么是细胞信号转导途径细胞信号转导途径是指细胞内外环境发生变化，细胞会通过一系列生化过程将外界的信息转化为细胞内信号，从而影响细胞的生理和病理过程。
细胞信号转导途径的发现对于人类疾病的研究具有重大意义。
二、细胞信号转导途径在肿瘤中的作用1. 细胞增殖正常情况下，细胞增殖和凋亡维持一个相对平衡的状态。
而在肿瘤细胞中，细胞增殖过程失去了调控，出现了异常增殖。
细胞信号转导途径通过调节基因表达、细胞增殖和凋亡过程，可以控制细胞增殖的速率和规律，从而防止细胞恶性转化。
2. 细胞分化细胞信号转导途径可以同时控制细胞分化的过程。
正常情况下，成熟的细胞代谢过程相对平衡，表现出一定的分化状态。
而在肿瘤中，则呈现出一定的未分化性。
通过对细胞信号转导途径的研究，可以找到控制肿瘤细胞分化的指标，从而生成更为精细的治疗方案。
3. 细胞迁移细胞信号转导途径影响细胞膜和胞外基质结合的能力，调节细胞迁移的速率和方向。
在肿瘤中，细胞迁移过程也发生了改变。
细胞信号转导途径可以对细胞迁移进行控制，防止肿瘤细胞扩散和转移。
三、细胞信号转导途径对肿瘤治疗的意义对于肿瘤治疗，细胞信号转导途径有重要的理论和临床意义。
肿瘤治疗的目标是控制肿瘤细胞生长、扩散和死亡，从而达到治愈的效果。
而细胞信号转导途径是一个复杂的信号传递系统，在信号的不同层面进行调控，因此它可以成为新型的肿瘤治疗靶点。
靶向细胞信号转导途径的药物能够对细胞信号传递过程中的关键分子进行调节，从而影响肿瘤细胞的增殖、分化和迁移等方面，并带来更好的治疗效果。
近年来，一些靶向细胞信号转导途径的药物已经在临床上获得了良好的疗效。
细胞信号转导发生的机理及对肿瘤治疗的应用
细胞信号转导发生的机理及对肿瘤治疗的应用细胞是生命的基本单位，细胞内外的信息交流在维持生命过程中起着极为重要的作用。
细胞信号转导是指外界信号在细胞膜表面或细胞内可被正常识别、传递和响应的过程，是细胞生命活动过程中的重要环节。
其中，信号分子和信号通路是细胞信号转导过程的关键组成部分，可以控制生长、分化、凋亡等重要生物学过程。
而细胞信号转导的异常、错乱等情况会导致多种疾病的发生，肿瘤也是其中之一。
一、细胞信号转导的基础细胞表面有多种受体，如酪氨酸激酶型和丝氨酸/苏氨酸激酶型等，不同的受体响应不同的信号分子，产生不同的效应。
信号分子包括激素、生长因子、细胞因子等，它们通过结合受体，引起受体发生构象变化，激活下游信号通路，产生多种生物学效应。
信号通路包括丝氨酸/苏氨酸激酶级联反应、蛋白激酶A和B等，这些信号通路会通过一系列的生化反应，促进基因转录、蛋白合成等一系列生物学过程。
细胞信号转导虽然看似简单，但同时也非常复杂。
在细胞信号转导的过程中，会发生信号分子的扩散、受体的识别、信号通路的激活等多个环节，简单的细胞信号转导即使最为基础的丝氨酸/苏氨酸激酶级联反应，也可能包含上万种可能的组合。
而一个信号分子的效应，常常同时需要多个信号通路的协同参与，从而产生不同的结果。
二、细胞信号转导的应用细胞信号转导虽然很复杂，但尤其对于肿瘤治疗，它也展现出了非常广泛的应用前景。
在癌症的发生中，多条信号通路的紊乱会导致很多细胞因子过度表达、启动失常、信号转导中断等等问题，从而导致细胞增殖、分化和转移的不正常产生。
而对于肿瘤治疗，借助于细胞信号转导的特殊机理，可以更加准确地对肿瘤进行治疗，也可以更好地预防和治疗一些疾病的发生。
举个例子，很多癌症细胞在内源性FGF信号通路低下的情况下会变得更加敏感，而且调节增殖和转移的影响也会加强。
基于这些发现，GSK公司就开发出了一种抑制内源性FGF的生长因子的药物，这个药物既可用于肝癌的治疗，也可用于肺癌等其他多种癌症的治疗，并在一些临床研究中取得了较为良好的效果。
肿瘤细胞信号转导通路
肿瘤细胞的信号转导通路信号传导通路是将胞外刺激由细胞表面传入细胞内，启动了胞浆中的信号转导通路，通过多种途径将信号传递到胞核内，促进或抑制特定靶基因的表达。
一、MAPK信号通路MAPK信号通路介导细胞外信号到细胞内反应。
丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)主要位于细胞浆，很多生长因子所激活，活化后既可以磷酸化胞浆内的靶蛋白，也能进入细胞核作用于对应的转录因子，调节靶基因的表达。
调节着细胞的生长、分化、分裂、死亡各个阶段的生理活动以及细胞间功能同步化过程，并在细胞恶变和肿瘤侵袭转移过程中起重要作用，阻断MAPK途径是肿瘤侵袭转移的治疗新方向。
MAPK信号转导通路是需要经过多级激酶的级联反应，其中包括3个关键的激酶，即MAPK激酶激酶（MKKK）→MAPK激酶（MKK）→MAPK。
（一）MKKK：包括Raf、Mos、Tpl、SPAK、MUK、MLK和MEKK等，其中Raf又分为A-Raf、B-Raf、Raf-1等亚型；MKKK是一个Ser/Thr蛋白激酶，被MAPKKKK、小G蛋白家族成员Ras、Rho激活后可Ser/Thr磷酸化激活下游激酶MKK。
MKK识别下游MAPK分子中的TXY序列（“Thr-X-Tyr”模序，为MAPK第Ⅷ区存在的三肽序列Thr-Glu-Tyr、Thr-Pro-Tyr或Thr-Gly-Tyr），将该序列中的Thr和Tyr分别磷酸化后激活MAPK。
注：TXY序列是MKK活化JNK的双磷酸化位点，MKK4和MKK7通过磷酸化TXY 序列的第183位苏氨酸残基(Thr183)和第185位酪氨酸残基(Tyr185)激活JNK1。
（二）MKK：包括MEK1-MEK7，主要是MEK1/2；（三）MAPK：MAPK是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，是MAPK途径的核心，它至少由4种同功酶组成，包括：细胞外信号调节激酶(Extracellular signal Regulated Kinases，ERK1/2）、C-Jun 氨基末端激酶（JNK）/应激激活蛋白激酶（Stress-activated protein kinase，SAPK）、p38（p38MAPK）、ERK5/BMK1(big MAP kinase1)等MAPK亚族，并根据此将MAPK 信号传导通路分为4条途径。
细胞信号转导失常与肿瘤发生的关系研究
细胞信号转导失常与肿瘤发生的关系研究细胞信号转导是细胞内部重要的调节机制，用于调节细胞生长、分化、凋亡及代谢等关键过程。
信号转导失常可以导致肿瘤、炎症、免疫疾病等多种疾病的发生。
近期的研究表明，许多肿瘤是由于细胞信号转导失调所造成的。
细胞信号转导通常涉及许多重要的激酶，如酪氨酸激酶、丝氨酸/苏氨酸激酶等。
这些激酶通过这种或那种方式被激活，进而激活下游的传导分子。
但是，如果这些传导分子出现了变异或突变，他们将不再能够正常工作，细胞信号传导也就会出现一定程度的变化或中断，进而导致疾病的发生。
举例来说，EGFR（表皮生长因子受体）是一种酪氨酸激酶，它受到表皮生长因子的激活，从而启动下游的一系列生物化学反应。
过去许多研究表明，EGFR在许多肿瘤中都被大量表达或激活。
但是，一些近期的研究表明，在抑制EGFR激活的阶段，可能存在另一个酪氨酸激酶Src。
Src通过与EGFR的相互作用，可以抑制EGFR的自发激活，导致信号转导失调，进而导致细胞的恶性转化。
除了EGFR，许多细胞信号转导通路与肿瘤发生也有着密切的联系。
Wnt信号通路、PI3K/Akt/mTOR信号通路、JAK-STAT信号通路、Notch信号通路等都与肿瘤发生密切相关。
而且，有许多药物就是基于调节这些信号转导通路而研发的，例如，EGFR抑制剂、Notch抑制剂等。
这些药物通过抑制上述通路的关键分子来阻止信号传导，从而达到治疗肿瘤的效果。
细胞信号转导失常也可以导致抗肿瘤药物的耐药性。
一些肿瘤细胞在接受化疗或靶向治疗后，会出现激活“逃逸通路”的情况，导致原来的药物无法再发挥作用。
例如，EGFR抑制剂对于EGFR突变患者的治疗效果十分明显，但这些患者可能会出现一些其他激酶的突变，导致信号传导通路的逃逸，最终形成耐药性。
因此，研究细胞信号转导失常与耐药机制，对于治疗肿瘤有着重要的意义。
总之，细胞信号转导失常与肿瘤的发生密切相关。
当前的研究主要集中在对信号转导机制的理解和相关基因突变的深入研究，以期能够找到新的治疗方式和靶标。
细胞信号转导在肿瘤发生和治疗中的作用
细胞信号转导在肿瘤发生和治疗中的作用肿瘤是一种细胞生长异常的疾病，而细胞信号转导是细胞内外信息传递的过程。
在人类体内，数千种信号分子在细胞膜上起到中介作用，以便活性化或抑制嵌入于膜内的受体，并引起一系列下游效应。
这些下游效应包括细胞增殖、分化、凋亡、细胞周期调控、基因转录等，都是重要的生命活动。
细胞信号转导在肿瘤的发生和治疗中扮演着非常重要的角色。
1.细胞信号转导在肿瘤发生中的作用肿瘤的发生是多基因参与的，癌症细胞往往拥有许多异常的基因和蛋白质分子。
许多基因和蛋白质分子参与了细胞信号转导，并在肿瘤发生中扮演了重要角色。
例如，一些信号通路的增强与失调会引起细胞增殖的异常，这是肿瘤发生的一个主要特征。
在许多肿瘤中，表皮生长因子受体（EGFR）的异常表达导致其过度活性，进而促进细胞生长和分裂。
另外，PI3K / AKT 信号通路的超活性与多种肿瘤的形成也密切相关。
肿瘤还可通过身体免疫抑制、生长因子异常分泌、细胞凋亡及基因突变等途径影响细胞信号转导。
2.细胞信号转导在肿瘤治疗中的作用在癌症治疗中，细胞信号转导已被广泛用于靶向治疗。
特异性抑制肿瘤相关信号通路的药物已被开发出来并广泛使用。
以EGFR 为靶点的抑制剂是常见的一类药物，在利用这些药物的同时，还需要对患者进行基因测序，以便寻找与这一抑制剂治疗相关的基因调控机制。
目前，胶质瘤治疗的靶向治疗中，已发展了一些信号转导抑制药物，如 Erlotinib、Nimotuzumab 等。
PI3K / AKT 通路是另一个常见的抑制靶点。
该信号通路在癌症中发挥着重要作用，在靶向治疗中也被广泛应用。
信号转导药物的优势在于具有针对性和特异性，而不会影响人体正常细胞。
3.细胞信号转导在肿瘤预后中的作用目前，许多研究表明，癌症的预后与某些信号通路的活性有关。
其中，PI3K / AKT 通路的过度激活与预后不佳有关。
靶向该通路的药物不仅可以用于治疗，也可以用于预测患者的预后。
细胞信号转导通路在癌症中的作用
细胞信号转导通路在癌症中的作用癌症是指人体内细胞癌变并且不受控制的生殖组织疾病，发生越来越普遍，治疗方法也越来越多样化。
其中一个非常重要的治疗方法就是针对细胞信号传递通路进行治疗。
细胞信号传递通路是细胞内外信息传递的重要机制，扮演着细胞增殖、分化、凋亡等生命过程的调控者。
细胞中的许多信号传递通路都与肿瘤的形成和进展密切相关。
本文主要介绍、探索细胞信号转导通路在癌症中的作用。
一、PI3K/Akt信号通路PI3K/Akt信号通路是细胞信号转导通路的一个重要组成部分，被认为是诱导癌症进展的关键。
PI3K是细胞中主要的磷脂酰肌醇3-激酶，它能够通过水解细胞内磷脂酰肌醇二磷酸，合成磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3），从而促进肿瘤细胞的增殖和生长。
Akt是PI3K/Akt信号通路的下游效应分子，能够抑制细胞凋亡并促进细胞生长。
在许多类型的肿瘤中，PI3K/Akt信号通路均存在活跃性变化，从而促进肿瘤的发生、进展和耐药性的形成，并增加患者的死亡率。
近年来，许多针对PI3K/Akt信号通路的治疗方法得到了不断的发展，如PI3K抑制剂、Akt抑制剂、mTOR抑制剂等，这些治疗方法对于肿瘤细胞的增殖和生长产生了很好的抑制作用。
二、Wnt/β-catenin信号通路Wnt/β-catenin信号通路是细胞内生长信号的重要传递途径，也是许多肿瘤细胞的激活路径。
当Wnt分泌并结合到细胞膜受体复合物时，复合物的信号传递途径会激活分子效应器β-catenin，从而促进肿瘤细胞的增殖和分化。
许多肿瘤细胞都存在Wnt/β-catenin信号通路的拓扑异常，导致肿瘤细胞的恶性转化和发展。
抑制Wnt/β-catenin信号通路是治疗肿瘤的一种有效方法，近年来，有关治疗Wnt/β-catenin信号通路的新型药物和治疗方法的研发也得到了相应的进展。
三、MAPK/ERK信号通路MAPK/ERK信号通路是细胞信号转导通路的重要分支之一，可以被多种生长因子、细胞因子、转录因子等刺激，从而对细胞增殖、存活、分化等过程产生影响。
细胞信号转导在疾病中的作用机制
细胞信号转导在疾病中的作用机制细胞信号转导是细胞内外大分子物质之间进行的信息传递过程，在机体功能调节、发育、生长、代谢以及免疫应答等生理过程中扮演着重要角色。
细胞信号转导异常会导致疾病的发生和发展，本文将探讨细胞信号转导在疾病中的作用机制。
一、癌症中的细胞信号转导癌症是细胞生长失控的疾病，细胞的信号转导异常是癌症发生的重要原因之一。
举例来说，肿瘤抑制基因p53在癌症中扮演着关键的角色。
当DNA损伤时，p53激活并阻断细胞周期，防止受损DNA的复制。
如果p53基因被突变使其无法正常工作，则细胞周期不被控制，细胞会失去细胞周期的调控机制而过度生长，从而导致肿瘤的形成。
另外，信号转导通路中的激酶在癌症中也扮演着重要角色。
例如，非小细胞肺癌中常常由于EGFR基因的突变和过表达而导致EGFR/ERK信号通路被持续激活。
这一通路的过度激活会促进细胞生长和转移，从而使得肺癌的恶性程度不同。
基于上述观察，研究人员已经开发出一些针对EGFR和ERK的抗癌药物以及其他细胞信号传导通路有关的药物，以期治疗以EGFR过度表达为特征的癌症。
二、心血管疾病中的细胞信号转导心血管疾病是世界卫生组织确定的主要死因之一，其中冠心病、心力衰竭和高血压等疾病则是对血管壁及心脏的影响。
在大血管的内皮细胞和血管平滑肌细胞等细胞类型中，一些信号传导通路也会在心血管疾病中发挥重要作用。
例如，炎症介质影响一系列细胞质和核糖体信号转导通路，在供应和需求相对平衡的冠状动脉血流中，多种生物活性物质（如细胞黏附分子和细胞因子）的介导使得血管壁的内皮和平滑肌细胞对病理因素表现出明显的异常。
同时，一些信号激活通路如RAS/MAPK和PI3K/AKT在心血管疾病中扮演着重要作用。
为了治疗心血管疾病，研究人员正在开发针对PI3K/AKT通路的靶向药物并通过细胞基因组学方法对相关疾病进行结构性研究。
三、免疫疾病中的细胞信号转导免疫疾病是一个包括各种疾病范围的名词，包括过敏、自身免疫性疾病和免疫缺陷病等，其共同点是免疫系统异常工作。
细胞信号转导网络对肿瘤生长的影响研究
细胞信号转导网络对肿瘤生长的影响研究肿瘤是一种危险的疾病，其发生和发展是由于机体内部的信号转导网络失衡造成的。
而细胞信号转导网络是指细胞内部传导信号的网络，它不仅参与细胞生命周期的调控，还参与了大量的细胞特异性功能，如细胞凋亡调控、细胞增殖等。
细胞信号转导网络对肿瘤生长的影响一直是癌症研究的重要领域。
近年来，越来越多的研究证明，正常细胞信号转导犎动机制与癌细胞的增殖、侵袭和转移导入重要角色。
因此，深入研究细胞信转转导网络在肿瘤发生发展中的作用，可以为癌症的早期诊断和治疗提供重要的理论和实验基础。
1. 细胞信号转导网络在癌细胞增殖中的作用许多研究发现，细胞生长与凋亡的平衡紊乱（即抗凋亡和促增殖）是肿瘤发生发展的关键环节。
其在肿瘤生长过程中，细胞进入无限增殖状态，形成癌细胞团。
而恶性肿瘤的生长能力快，侵入性强，这主要是由于癌细胞长期处于促进生长的状态，未能受到正常细胞生长所依赖的信号转导网的抑制。
在这样一个关乎细胞的基础调节性机制，我们可以通过对肿瘤细胞和癌症基因的研究，探索其动力学机制，并开发有效改善方案。
研究证明，PI3K-Akt-mTOR信号通路、Ras-MAPK信号通路等多达数十条信号转导通路参与了癌症的发生，其中，PI3K-Akt-mTOR信号通路和Ras-MAPK信号通路对多种恶性肿瘤的增殖和侵袭具有重要作用。
研究发现，抑制某些信号转导通路会阻碍癌细胞的增殖和侵袭，降低肿瘤生长的速度，如PI3K/Akt/mTOR信号通路的抑制剂可以抑制增殖的肝癌细胞；Ras/MAPK信号通路的抑制剂能够抑制黑色素瘤细胞的增殖。
因此，肿瘤的治疗往往基于信号转导通路的抑制剂，以实现抑制癌细胞生长的目的。
2. 细胞信号转导网络在肿瘤侵袭和转移中的作用肿瘤侵袭和转移是癌症的最致命特征之一。
虽然许多研究表明癌症细胞具有侵袭性，但是导致这种现象的信号转导网络机制还远未完全搞清楚。
然而，已经有一些信号转导通路和转录因子的异常激活与肿瘤侵袭和转移有关。
肿瘤细胞信号转导
信号分子与受体结合后，引发一系列的磷酸化反 应和蛋白质相互作用，最终导致基因表达的改变 和细胞行为的调控。
肿瘤细胞信号转导与疾病发展
肿瘤细胞信号转导的异常与肿瘤的发生、发展和转移密切相关，是影响疾 病进程的重要因素。
针对肿瘤细胞信号转导的治疗策略，如靶向治疗，已成为肿瘤治疗的重要 手段之一。
加强临床应用转化研 究
将基础研究成果尽快转化为临床 应用，提高肿瘤治疗的疗效和安 全性，降低副作用。
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肿瘤细胞信号转导抑制剂
抑制剂分类
根据肿瘤细胞信号转导途径的不同，可将抑制剂分为激酶 抑制剂、生长因子抑制剂、受体拮抗剂等。
01
抑制剂作用机制
通过抑制肿瘤细胞信号转导过程中的关 键分子，阻断肿瘤细胞的增殖、侵袭和 转移等恶性行为。
02
03
临床应用
肿瘤细胞信号转导抑制剂已在多种癌 症治疗中得到广泛应用，如非小细胞 肺癌、结直肠癌、乳腺癌等。
一些转录因子在肿瘤细胞中异常表达或突变，可以导致基因表达的异常，进而促进肿瘤的发生和发展。
细胞内第二信使
细胞内第二信使是指能够传递信号的分 子，如cAMP、cGMP、Ca2+等。
第二信使在接收到信号后，能够进一步激活 或抑制细胞内的生物学反应，从而调节细胞 的生长、增殖和分化。
在肿瘤细胞中，第二信使的异常表 达或功能异常可以导致信号转导的 异常，进而影响细胞的生长、增殖 和分化，最终导致肿瘤的发生。
反馈调节
正反馈调节
在肿瘤细胞信号转导过程中，某些信号分子或通路能够增强自身的活性或表达水平，形成正反馈调节环路，促进 信号转导通路的持续激活。
负反馈调节
在肿瘤细胞信号转导过程中，某些信号分子或通路能够抑制自身的活性或表达水平，形成负反馈调节环路，防止 信号转导通路的过度激活。
肿瘤细胞死亡的信号转导机制
肿瘤细胞死亡的信号转导机制癌症是一种导致病死率高的疾病，成为人类的头号杀手。
癌症发生在基因突变或表观遗传机制干扰时，细胞失控地增殖和生长，并突破正常细胞生长和分化规则，导致组织内的新陈代谢和功能丧失，最终导致癌症。
对于肿瘤治疗，进一步了解肿瘤细胞的死亡机制是非常有必要的。
本文将探讨肿瘤细胞的死亡信号传导机制。
肿瘤细胞凋亡肿瘤细胞凋亡（Apoptosis）是一种自我死亡的过程，该过程由许多不同信号传导途径介导并涉及许多种介质类和酶类。
凋亡过程中，细胞的DNA被大量裂解，核质体从胞质中分离，并在细胞外被吞噬。
这些旧细胞的部分和碎片通过肝和肾清除。
凋亡过程受到许多因素的影响，例如缺氧、病毒感染、细胞内或外的信号传导不良、DNA损伤和过度的化学反应。
凋亡受到两种不同的途径影响：内源性途径和外源性途径。
内源性途径：内源性通路由胞内多种因子、酶或信号介导，包括细胞膜内和细胞内的液滴，如内累积的钙离子、酸性硫酸脂（sphingosine）、线粒体中释放的细胞色素C和亚结核受体抑制因子（IAPs）的降低。
在这个过程中，先是线粒体对损伤信号产生反应并释放各种酶类和因子，例如细胞色素c、MOMP、Smac/Diablo和AIF等。
被释放的细胞色素C激活TAK1等蛋白激酶，进而引发Caspase-9激活。
激活的Caspase-9可激活Caspase-3（或-7）、-6、-8等Casapase，最终导致细胞凋亡。
IAPs可通过对Caspase结构域的结合，在Caspase受体上发挥抗凋亡的作用。
外源性通路：外源性通路是一种通过受体蛋白体系介导的凋亡通路，是免疫细胞通过Fas/FasL信号转导引起的。
在这个通路中，TNFα (初步生长因子)，和受设死刑受体结合，并活化Caspase-8，最终导致细胞凋亡。
在Fas/FasL信号通道中，Fas结合氧化物还原能量反应信号的酶Catalase，并产生水分子，同时也产生活性氧物，例如OH-离子和超氧物。
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摘要细胞信号转导的存在及其过程是近年细胞生物学、分子生物学和医学领域的研究热点之一。
细胞信号转导异常与肿瘤等多种疾病的发生、发展和预后直接相关。
综述与肿瘤发生相关的几条主要信号通路, 阐明它们的作用机制对于探索肿瘤发病机制并最终攻克肿瘤具有重要的意义。
关键词:肿瘤;细胞信号转导AbstractThe existence and the process of cell signal transduction is one of the hot topics in cell biology, molecular biology and medicine. Cell signal transduction is directly related to the occurrence, development and prognosis of many diseases, such as cancer. Summary of several major signaling pathways associated with tumor development, to clarify their role in the pathogenesis of cancer and to explore the ultimate tumor has important significance.Key word: tumor cell signal transduction前言信号转导(signal transduction)是20世纪90年代以来生命科学研究领域的热点问题和前沿。
信号转导的基本概念是细胞外因子通过与受体(膜受体或核受体)结合,所引发细胞内的一系列生物化学反应,直至细胞生理反应所需基因的转录表达开始的过程[1]。
随着癌基因和抑癌基因的发现,细胞信号转导通路的阐明,极大地丰富了人们对细胞癌变机制的认识。
通过对癌基因产物(癌蛋白,oncopro- tein)功能的分析,发现许多癌蛋白位于正常细胞信号转导通路的不同部位,对促进细胞分裂增殖起着重要的作用。
在肿瘤发生发展的过程中,由于正常的基因调控紊乱,可导致细胞信号传递网络的异常。
与正常细胞相比,往往一些通路处于异常活跃状态, 而有一些通路却传递受阻。
1与肿瘤发生相关的几条主要信号通路1.1 Hedgehog信号通路:Hedgehog信通路是近年来备受关注的一个调控胚胎发育的信号转导途径,而且与人类肿瘤的发生与发展紧密相关。
Hedgehog信号通路的异常激活可以导致多种肿瘤的形成, 如基底细胞癌、髓母细胞瘤、肺小细胞癌、胰腺癌、前列腺癌、胃肠道恶性肿瘤等[2]。
Hedgehog信号通路主要由3部分组成:Hh信号肽(Shh、Ihh、Dhh)、跨膜受体(Ptch、Smo)和下游转录因子(Gli)。
在正常状态下,Hh蛋白由其经过自我裂解产生的N末端裂解物(Hh-N)与胆固醇或脂酰基结合, 附着于细胞模表面。
Hh信号通路的激活是通过配体Hh与跨膜蛋白Ptch结合, 进而解除Ptch对另一跨膜蛋白Smo的抑制作用,Smo再通过下游转录因子Gli来调控基因转录。
Hedgehog信号通路成员Shh、Ptch、Smo和Gli-1在结肠癌、胰腺癌及结肠腺瘤细胞中有不同程度的表达, 环靶明(Smo受体特异性小分子抑制剂)对Smo高表达细胞的生长有明显抑制作用,从而说明Hedgehog信号通路可能在部分消化道肿瘤细胞中被活化[3]。
在肝癌组织和肝癌细胞系中,Ihh、Ptch、Smo、Gli基因的转录和蛋白表达可检测到差异,环靶明可使Hedgehog信号转导通路各成员的表达出现不同程度的降低,从而说明原发性肝癌中Hedgehog信号转导通路是活化的,并且环靶明有阻断Hedgehog信号转导通路的作用[4]。
1.2 Wnt信号通路:Wnt信号通路是一条在进化上保守的信号途径,在胚胎发育和中枢神经系统的形成中起关键作用,可调控细胞的生长、迁移和分化。
目前研究表明,在乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、黑色素瘤及子宫内膜癌、卵巢癌中都存在Wnt信号通路异常[5]。
Wnt信号通路主要分为3种类型:(1)经典的Wnt 信号途径:通过β-连环蛋白(β-catenin)核易位。
激活靶基因的转录活性。
(2)细胞平面极性途径:此途径涉及RhoA蛋白和Jun激酶,主要控制胚胎的发育时间和空间。
在细胞水平上,此途径通过重排细胞骨架来调控细胞极性。
(3)Wnt/Ca2+途径:此途径可诱导细胞内Ca2+浓度增加并激活Ca2+敏感的信号转导组分,如信赖钙调蛋白的蛋白激酶Ⅱ、钙调蛋白敏感的蛋白磷酸酶和活化T细胞核因子NF-AT。
在Wnt通路中任何一步发生障碍都可致癌。
一是组成Wnt信号途径的蛋白、转录因子或基因被破坏或变异导致该途径关闭或局部途径异常活跃;二是过多的Wnt信号使整个途径都异常活化,细胞进行不必要的增殖;三是没有Wnt信号时,细胞内其他的活动也会通过Wnt途径来刺激或诱发细胞乃至机体不正常反应[6]。
在胃癌组织中Wnt通路多呈活化状态;在癌前病变组织中,虽然存在Wnt途径的部分因子的表达, 但在这些组织中却几乎没有激活的Wnt通路[7]。
在人的大肠癌中, 90%是Wnt信号活化的,并不全是通过活化Wnt而导致的,其中70%～80%的肿瘤存在有大肠腺瘤息肉蛋白(APC)的突变,其他的10%～20%有β-catenin的分解抑制的突变[8]。
大肠癌中β-catenin的表达具有极大异质性,肿瘤中心区域分化良好的实质细胞与正常的大肠上皮β-catenin的表达基本相同,主要表达在膜上,而β-catenin 的核累积大部分出现在与间质毗邻的侵袭前沿的肿瘤细胞内[9]。
1.3 酪氨酸激酶受体通路:酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTKs),具有催化ATP 的γ磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上,使酚羟基磷酸化而活化的作用[10]。
PTKs在细胞增殖甚至恶性转变过程中起着重要的作用。
PTKs包括受体型PTKs(receptor tyrosine kinase,PTKs)和非受体型PTKs两大类[11]。
PTKs 具有酶活性的细胞膜受体(又称催化性受体),是细胞内段具有酪氨酸激酶活性的跨膜结构的酶蛋白受体,其胞外区与生长因子配体结合,然后激活胞内段的酶活性区启动信号转导,大多数生长因子如表皮生长因子、血小板衍生生长因子、成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子等的受体均有PTKs活性。
有一些受体本身不具有酶活性,但在其胞内段有PTKs特异结合的位点,配体与受体结合后,须通过该位点结合胞内PTKs再磷酸化胞内靶蛋白的酪氨酸残基,启动信号转导过程,这类受体也称为细胞因了受体超家族,包括干扰素、白细胞介素、集落刺激因子等。
PTKs激活信号控制着细胞内众多靶分子活性,包括Ras/MAPK、STAT、JNK、PI3K,还可调整转录因子的活性。
其中一条PTKs激活的细胞内信号通路是磷酸化后的受体与下游靶点结合, 激活分裂原激活蛋白激酶(mitogenactivated protein kinase,MAPK)和磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)/AKT激酶通路。
MAPK是促细胞分裂的信号,而PI3K/AKT激酶是促细胞抗凋亡、存活的信号,因此PTKs催化受体磷酸化的最终结果是促使细胞增殖、抑制细胞凋亡,与肿瘤的发生和发展直接相关。
已有研究结果表明,肿瘤患者体内bcrabl、EGFR、HER和PKC等蛋白激酶的表达异常增高,它们都属于PTKs范畴,特别是EGFR在多种恶性肿瘤如神经胶质细胞癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、头颈部鳞癌、宫颈癌、食道癌、前列腺癌、肝癌、结肠癌、胃癌中都有过度表达。
激活EGFR会加快肿瘤细胞繁殖,促进肿瘤血管生长,加速肿瘤转移,阻碍肿瘤凋亡[12]。
1.4 转化生长因子-β通路:转化生长因子-β(transforming growth factor β, TGF-β)具有调节细胞生长、分化,调控细胞凋亡,促进细胞外基质合成和血管的新生,抑制机体免疫反应等多种生物学功能,与良恶性肿瘤的发生发展有密切的关系。
哺乳类动物TGF-β有3种异构体:TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3,它们分别由3个明确的基因编码,然后以LTGF-β形式(潜在前体分子)分泌,但需要以成熟的活性形式才能与TGF-β受体结合发挥信号转导作用[13]。
TGF-β受体(TβR)有3种形式,TβRⅠ、TβRⅡ、TβRⅢ型。
TβRⅠ和TβRⅡ是跨膜丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,可通过磷酸化转录因子Smad1～9启动胞内信号转导[14]。
随着研究的深入发现, TGF-β在肿瘤的发生、发展中表现为两种不同甚至截然相反的作用:在肿瘤的早期阶段,由于其引起生长周期阻断的作用,它可作为肿瘤抑制物;在肿瘤进展的过程中,TGF-β可由肿瘤细胞和(或)其周围的基质细胞产生,且细胞因TGF-β的抑制增殖作用消失而出现优势生长;在肿瘤生长的晚期阶段,TGF-β作为肿瘤的促进因子,通过刺激血管生成、细胞播散、免疫抑制及合成细胞外基质等提供适宜肿瘤生长、浸润及转移的微环境[15]。
多项研究显示,乳腺癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、膀胱癌、子宫内膜癌及宫颈癌等均有TGF-β的高表达。
许多研究发现,TβR 复合物及其下游信号介导肿瘤抑制通路的构建, 使两条TβRⅠ/Ⅱ丝氨酸/苏氨酸激酶链失活[13]。
对于晚期肿瘤,TGF-β促进肿瘤生长和侵袭,Grady等研发现,在于20%～25%的colon肿瘤中,存在TβRⅡ的失活突变,TβRⅠ突变也在乳腺、卵巢、胰腺等肿瘤中被发现[16]。
1.5 核因子-κB信号通路:核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)信号转导通路属于受调蛋白水解酶依赖的受体信号转导通路,与肿瘤细胞的发生、增殖、分化、凋亡、侵袭和转移有密切关系[17]。
NF-κB是一种基因多显性转录因子,与多种基因的转录有关,其中也包括参与肿瘤发生发展的基因及因子。
在多种肿瘤中存在NF-κB的活化表达,NF-κBp65是NF-κB的活化组分。
结构性活化的NF-κB与肿瘤形成的几个方面有关, 包括上调促细胞存活基因表达促进肿瘤细胞增殖分化、抑制促凋亡因子抑制肿瘤细胞凋亡、促进恶性转化、浸润转移和肿瘤血管形成等。
NF-κB的异常活化导致细胞周期调节失控, 表现为细胞无限增殖和自主分裂,肿瘤形成。
Hinz等[18]研究发现NF-κB可以促进细胞周期因子D1(Cy clinD1)等基因的表达及G1/S期转换功能,从而加速细胞周期进行,并抑制细胞分化。
在多种上皮起源的肿瘤中存的NF-κB表达的上调[19],提示其高表达或过度激活在肿瘤的发生、发展中起重要作用[20,21]。