神经病学课件：Multiple Sclerosis
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多发性硬化
多发性硬化辅助检查
2 .诱发电位
诱发电位也是多发性硬化常用的检查方法，可以发现亚临床病 灶。2002年，美国神经病学学会指南公布的诱发电位诊断标准:
(1)视觉诱发电位(VEP )检查很可能对发现患者进展为CDMS的 危险性增加有帮助。
(2)体感诱发电位(SEP )检查可能对发现患者进展为CDMS的危 险性增 加有帮助。
始改善，半数患者可遗留额侧视乳头苍白。 0
多发性硬化临床表现
3 .眼■ 球震颤与■眼肌麻痹约半数患者有眼球震颤，以水 平性最多见，亦有水平加垂直、水平加旋转及垂直加旋 转等。约1/3患者有眼肌麻痹。最常见者为核间性眼肌 麻痹，为内侧纵束受累所致。多表现为双侧，复视是 其 常见主诉。若遇患者同时存在核间性眼肌麻痹和眼球 震颤，则应高度怀疑患有MS的可能。
多发性硬化临床分型
原发进展型MS(Pnmary Progressive Multiple Sclerosis z PPMS) , MS的少见病程类型，约10~15%MS患者最初 即表现 为本类型，临床没有缓解复发过程,疾病呈缓慢 进行性加重，并 且病程大于一年。
进展复发型MS(Progressive Relapsing Multiple Sclerosis , PRMS) , MS的少见病程类型，约5〜10%MS 患者表现为本类型, 疾病始终呈缓慢进行性加重，病程 中有少数缓解复发过程。
周围神经系统中的髓鞘：
二
施旺细胞(Schwann cell)的双层细胞膜反复环绕轴突所构成的 板层结构。
CNS Glia! Cells
a Oligodendrocyte
Sources Waxman $G;
26th Edition:
http:www. acc«!ssmedicin«a. com
多发性硬化(Multiple Sclerosis(共37张PPT)
• 频繁的恶化；
• 疾病早期，反复的发作；早期发作间隔短；
• 发作后不完全的恢复；
• 运动、小脑以及脑干功能系统病变；
• 年龄比较大时开始发作；
• 发作后残余锥体系和小脑功能损伤超过6个月；
• 发病后5年内，很短时间的中度残疾 (EDSS评分为3)；
• 疾病呈现高的 活动性 MRI
(O‘riordan 等1998;sailer等1999）
•发病时病灶数目 进是展指复 持发续型时间MS短(p暂ro、gr可es被siv特e殊re因lap素si诱ng发M的S感, P觉R或MS运) 动异常，占多发性硬化患者的5%-17%。
C进o展pa复xo发n型e ®MS(progRrResMsSiveSr.elapsing MS, PRMS)
•发病后最初5年内病灶总容积的增加速率 病4、的大自、然小进便程功（能C障lin碍ica常l c见ourse）
CIS发展成为CDMS的预测指标 ： 2空、间球多后发性：病变6、部无位斑的点多星发
偏(时侧间或>3交月叉/6感月觉,>综40合y的征患者常见,预后及治疗均不好.
•发病时就有脑内T2加权相病灶 可免有疫浅 调感节觉治障疗碍（，FD亦A可批有准深）感觉障碍。
高脊发髓区 炎： 300/101万、/部年分，感英觉国或北运边动的受Or累kney岛
临运床动上 、只小有脑一以次及发脑作干和功一能个系部统位病受变累；的脱髓鞘病变。
MS临床孤立的综合征（clinical isolated syndromes，CIS）
综合征
特征
视神经炎
脊髓炎
1、典型的单侧
2、球后 3、典型的疼痛
5、无视网膜渗恢复
1、部分感觉或运动受累
多发性硬化英文 ppt课件
Relapsing-Remitting MS (RRMS)
• Most common, affecting 85% of patients. • Patients experience worsening of pre-existing
symptoms or onset of new symptoms for periods of greater than 48 hours without concomitant fever, known as relapses, flare-ups, or exacerbations, of MS. • Contrasted by symptom-free periods, known as remissions, where the patient’s symptoms partially or completely disappear.
Diagnosing MS
A diagnosis by exclusion eliminate other disease states that may explain symptoms before suggesting MS
Patients undergo clinical, laboratory (hematology and CSF panels), and imaging studies to confirm diagnosis
Pain/Paresthesias Emotional/Cognitive
disturbances
• Short term memory loss • Inability to concentrate
Fatigue Sexual Dysfunction Speech Swallowing Abnormal sensations
神经病学-多发性硬化PPT课件
2020年10月2日
16
镜下所见：
早期新鲜病灶—只有脱髓鞘而缺乏炎性 细胞反应，病灶外观染色较淡，边界不 清楚，称为影斑（shadow plaque）
病变晚期轴突崩解，神经细胞减少，代 之以神经胶质形成的硬化斑 。
2020年10月2日
17
临床表现
MS病变在空间上的多发性（CNS多个散在病 灶），时间上的多发性（病程中的缓解复发）， 构成了MS临床经过及其症状和体征的主要特 点。
2020年10月2日
2
病因学及发病机制
1 病毒感染与自身免疫反应 2 遗传因素 3 环境因素
2020年10月2日
3
金金武武: :
（1）MS的确切病因及发病机制迄今不明。
推测可能是病毒感染，但尚未从 MS患者脑组织中发现或分离出病毒。60 年代—麻疹病毒；80年代—人类嗜T淋巴 细胞病毒I型（HTLV－I）。
11
2 15岁以后从MS高发病区移民至低发病 区
3
的人群发病率仍高，15岁以前移居
者则发病率降低。
4
提示15岁以前与某种外界环境因素
接触可能在MS发病中起重要作用。
2020年10月2日
12
3 遗传因素在人类MS易感性方面起作用。 爱斯基摩人、西伯利亚的雅库特人、非 洲的班图人、吉普赛人根本不患MS。
早期眼底无改变，后期可见视神精萎缩， 可有双颞侧或同向性偏盲。
2020年10月2日
25
（3）眼球震颤和眼肌麻痹
约半数病例可发生眼球震颤，水平眼震 多见，也可见水平加旋转等，病变可位 于脑桥的前庭神经核、小脑及其联系纤 维。
2020年10月2日
26
复视是常见主诉，约占1/3，多侵及内侧 纵束，导致核间性眼肌麻痹和一个半综 合征。
multiple sclerosis
定义 流行病学
病因 病理 临床表现 辅助检查 诊断&鉴别 治疗及预后
病因
病毒感染：HHV-6，EVB，HSV，VZV 自身免疫反应：细胞免疫，体液免疫 遗传因素：HLA-DR2 环境因素：高纬度寒冷地区
诱因
感染：上呼吸道感染 过度劳累，应激，手术，外伤等
Multiple Sclerosis
定义 流行病学
①至少有1个强化病灶或有9个T2高信号病灶。 ②小脑幕下至少有1个病灶。 ③皮质下弓状纤维处至少有1个病灶。 ④脑室周围至少有3个病灶。
以上每1个病灶至少要大于3mm以上。在以 上4条标准中必需同时满足3条或以上时，才 能符合MRI空间多发的诊断标准。
MRI时间多发性诊断标准
临床发作后至少3个月MRI出现新的Gd（普 通钆）增强病灶，或临床发作后至少30天， 与参考扫描相比出现了T2WI新病灶
Multiple Sclerosis
定义-多发性硬化
是中枢系统脱髓鞘疾病的一种。
一种以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘为主要 病理特点的自身免疫病。
反复发作的神经功能障碍 症状体征：空间多发性 病程：时间多发性
中枢神经系统
脊髓和脑 脑：延髓、脑桥、中脑、小脑、间脑、端脑。
白质：CNS神经纤维聚集的部位，髓鞘含类 脂质，颜色亮白。位于大脑和小脑皮质深面 的白质称为髓质。
血浆置换：临床较常用。清除淋巴细胞及免 疫活性物质。
IVIg 对症治疗：
疼痛—安定，卡马西平；精神症状--抗抑郁药； 疲劳症状—金刚烷胺，苯妥英钠；膀胱直肠 功能障碍—拟胆碱药，导尿；震颤—苯海索， 左旋多巴
治疗-缓解期
干扰素-β：发挥免疫调节作用，减缓脑萎缩 醋酸格拉默：人工合成的4种氨基酸随机组合 的多肽，调节细胞因子，免疫耐受。 α4整合素单抗：natalizumab，可能引起严重 的CNS感染。 其他：CTX，AZA
病因 病理 临床表现 辅助检查 诊断&鉴别 治疗及预后
病因
病毒感染：HHV-6，EVB，HSV，VZV 自身免疫反应：细胞免疫，体液免疫 遗传因素：HLA-DR2 环境因素：高纬度寒冷地区
诱因
感染：上呼吸道感染 过度劳累，应激，手术，外伤等
Multiple Sclerosis
定义 流行病学
①至少有1个强化病灶或有9个T2高信号病灶。 ②小脑幕下至少有1个病灶。 ③皮质下弓状纤维处至少有1个病灶。 ④脑室周围至少有3个病灶。
以上每1个病灶至少要大于3mm以上。在以 上4条标准中必需同时满足3条或以上时，才 能符合MRI空间多发的诊断标准。
MRI时间多发性诊断标准
临床发作后至少3个月MRI出现新的Gd（普 通钆）增强病灶，或临床发作后至少30天， 与参考扫描相比出现了T2WI新病灶
Multiple Sclerosis
定义-多发性硬化
是中枢系统脱髓鞘疾病的一种。
一种以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘为主要 病理特点的自身免疫病。
反复发作的神经功能障碍 症状体征：空间多发性 病程：时间多发性
中枢神经系统
脊髓和脑 脑：延髓、脑桥、中脑、小脑、间脑、端脑。
白质：CNS神经纤维聚集的部位，髓鞘含类 脂质，颜色亮白。位于大脑和小脑皮质深面 的白质称为髓质。
血浆置换：临床较常用。清除淋巴细胞及免 疫活性物质。
IVIg 对症治疗：
疼痛—安定，卡马西平；精神症状--抗抑郁药； 疲劳症状—金刚烷胺，苯妥英钠；膀胱直肠 功能障碍—拟胆碱药，导尿；震颤—苯海索， 左旋多巴
治疗-缓解期
干扰素-β：发挥免疫调节作用，减缓脑萎缩 醋酸格拉默：人工合成的4种氨基酸随机组合 的多肽，调节细胞因子，免疫耐受。 α4整合素单抗：natalizumab，可能引起严重 的CNS感染。 其他：CTX，AZA
神经病学：多发性硬化(2)
2010McDonald诊断标准
• 其形成的证据主要来源于欧美国家的以典 型临床孤立综合征(CIS)*发病的成人和复发 缓解性MS(RRMS)患者。
• 优势：MRI标准的进步以及与临床表现的整 合有助于便捷且尽早诊断MS。
*CIS：为单次发病的视神经炎，脊髓炎及颅内脱髓鞘。
2010McDonald诊断标准
如：Lhermitte征或痛性强直痉挛发作、感觉异常、疼 痛不适
【临床表现】
6）精神症状： 抑郁、多怒和脾气暴躁，部分出现欣快 、兴奋、淡漠、被害妄想、多疑，可出 现智能低下、记忆力减退等认知功能障 碍。
7）其他症状：膀胱、性功能障碍。
总结
总之，MS病灶散在多发，症状千变万化， 症状和体征不能用CNS单一病灶来解释，常 为大脑、脑干、小脑、脊髓和视神经病变的不 同组合构成其临床症状谱。
目录
• 病因和发病机制 • 病理 • 临床表现 • 辅助检查 • 诊断和鉴别诊断 • 治疗
【病因学及发病机制】
1．病毒感染与自身免疫反应：MS确切病因及发病机制 迄今不明。目前认为MS可能是CNS病毒感染引起的自 身免疫病。
2. 遗传因素：MS具有明显的家族性倾向。 3. 环境因素：MS发病率与高纬度寒冷地区有关。我国属
空间上多发性（病变部位的多发）和时 间上的多发性（缓解复发病程）
【临床表现】
4.临床症状和体征
1）肢体无力 最多见，约50%,包括一个或多个肢体无力，下肢无 力常见，不对称性痉挛性轻截瘫可能是MS最常见的 表现。
2）感觉障碍： 主观感觉障碍：70%,麻木、感觉异常。 客观感觉障碍形式：可以是各种形式，传导束性感 觉障碍、节段性、根性、单肢或偏身性。
存在DIS与DIT证据
多发性硬化(Multiple Sclerosis分解
MS斑块表现为长T1长T2或等T1长T2
半卵圆中心
视神经
小脑
MS的早期诊断
• 临床孤立综合征（Clinical isolated syndrome, CIS） 临床上只有一次发作和一个部位受累的 脱髓鞘病变。
包括视神经炎，小脑、脑干等部位独立 受累的病人，在MRI上可能与MS相似，免疫 学特点也与MS相似，超过半数的CIS病人将 在未来5～10年发展为临床确诊的MS
（Clinical definite MS, CDMS）。
不满足时间多发和空间多发，尚不足一诊断MS 的情形！
CIS发展成为CDMS的预测指标 ： •发病时就有脑内T2加权相病灶 •发病时病灶数目 •发病后最初5年内病灶总容积的增加速率 •脑脊液寡克隆带（OB）和IgG鞘内合成率（一般
不能作为独立的预测指标，需要结合MRI ）
75%的缓解-复发型MS在后期将转变成继发进 展型MS，其间隔时间约为10-20年(平均15 年)。约在病程15年时，MS患者EDSS评分为 4 ～4.5分， 20年后，MS患者多伴有严重的 神经功能缺损。 瑞典一项研究显示，MS患者平均寿命较正常 人群减少15年。英国和丹麦的研究结果与瑞 典的研究结果相似。
1. 肢体无力 2. 感觉异常 3. 眼部症状 4. 共济失调 5. 发作性症状 6. 精神症状 7. 其他症状
上肢明显，腱反射早期正常， 疼痛感可能与脊髓神经根部的脱髓鞘 以后可发展为亢进，腹壁反射 病灶有关，具有显著特征性。被动屈 常表现为急性视神经炎或球后视神 消失，病理反射阳性 颈时会诱导出刺痛感或闪电样感觉， 经炎，核间性眼肌麻痹是多发性硬 30%-40% 患者有不同程度的共济 从颈部放射至背部，称之为莱尔米特 化的重要体征之一。旋转性眼球震 是指持续时间短暂、可被特殊因素 运动障碍，部分晚期患者可见到 颤常高度提示本病 征（Lhermitte sign），是多发性硬 诱发的感觉或运动异常，占多发性 Charcot 三主征：眼球震颤、意 化特征性的症状之一 硬化患者的5%-17%。发作性的神经 向性震颤、吟诗样语言 功能障碍每次持续数秒至数分钟不 等，频繁、过度换气、焦虑或维持 在本病患者中较常见， 膀胱功能障碍是多发性硬化 肢体某种姿势可诱发，是本病比较 多表现为抑郁、易怒 患者的主要痛苦之一；男性 特征性的症状之一，多见于复发缓 和脾气暴躁 患者还可出现原发性和继发 解期，极少以首发症状出现 性性功能障碍；多发性硬化 尚可伴有周围神经损害和多 种其他自身免疫性疾病
Multiple sclerosis
Intracerebral tumors: lymphoma, glioma Degenerative disease: hereditary ataxias Some autoimmune diseases Multiple infarction
Treatment
Symptomatic management Modifying the disease process
Interferon-beta: lower the risk for recurring? Corticosteroids, esp. methylprednisonlone (甲基强的松龙)
shorten the time for recovery?
Pathogenesis
Autoimmune disease? T cell mediated IgG synthesis within CNS
Visual evoked potentials(视觉诱发
电位）
detect visual pathway involvement MRI
Oligoclonal bands（寡克隆带）
C
MS SSPE
IgG—
MR imaging
MR imaging
Differential diagnosis
Relapsing-remitting
Progressive
Devic disease
In China, often Neuromyelitis optica (视神经脊髓炎) Separate attacks of
acute optic neuritis （视神经） acutClinically characterized by the involvement of different parts （space) of CNS at different times (time)
Treatment
Symptomatic management Modifying the disease process
Interferon-beta: lower the risk for recurring? Corticosteroids, esp. methylprednisonlone (甲基强的松龙)
shorten the time for recovery?
Pathogenesis
Autoimmune disease? T cell mediated IgG synthesis within CNS
Visual evoked potentials(视觉诱发
电位）
detect visual pathway involvement MRI
Oligoclonal bands（寡克隆带）
C
MS SSPE
IgG—
MR imaging
MR imaging
Differential diagnosis
Relapsing-remitting
Progressive
Devic disease
In China, often Neuromyelitis optica (视神经脊髓炎) Separate attacks of
acute optic neuritis （视神经） acutClinically characterized by the involvement of different parts （space) of CNS at different times (time)
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• Bladder / bowel urgency and incontinence • Cognitive deficits
Blurred vision
Diagnostic approaches
• CSF: non specific in cellular profile
– CSF IgG Index – Oligoclonal bands
ancestry • Vitamin D3 • Genetic Influences
Prodromal and potential causal pathway for MS
Ramagopalan S et al. Lancet Neurol 2010; 9: 727–39
PATHOPHYSIOLOGY OF MS
• MS is a clinical diagnosis
Epidemiology of MS
• Age onset 20 – 50 years old • Women are 2 times more likely to develop MS • 500,000 cases in US • Over 2.5 million people around the world • More prevalent in whites of northern European
• Reference value < 0.85
• ~70% patients show higher value
• Electrophysiology
– VEP (visual evoked potentials ): 75% abnormal – BAEP(brainstem auditory evoked response)—30%
abnormal – SSER (somatosensory evoked response)
Multiple Sclerosis
Definition of Multiple Sclerosis
• An inflammatory demyelinating disease of the CNS where there is:
– Dissemination in space (DIS) – Dissemination in time (DIT) – No alternative neurologic disease
– Myelin basic protein (MBP) – Myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) – Proteolipid protein (PLP) – Myelin associated glycoprotein (MAG)
PATHOPHYSIOLOGY OF MS
• Cells
– CD4 TH1, CD4 TH2 and CD8 T cells – Macrophages and microglial cells – Mast cells – B cells
• Cytokines, chemokines and adhesion molecules
– Inerleukin family (IL-4, 10,12) – IFN-gamma – ALCAM (Activated leukocyte cell adhesion molecule) – Tumour necrosis factor receptor superfamily
– Relapsing-remitting (85% at onset) – Primary progressive (10%) – Secondary Progressive (transitional form) – Progressive Relapsing (5%)
Multiple Sclerosis Subtypes
• Sensory changes
– Heat intolerance – Paraesthesia, neuralgia – Lhermitte’s sign (dorsal column sign) induced by head flexion
• Cerebellum
– Ataxia, nystagmus-tremor-dysarthria(Charcot triads)
• Destruction of
– Myelin, oligodendrocytes, nerve axons
• Hypothesis of molecular mimicry: infected virus share with myelin molecules common antigens
• Targeted antigens mimicked by virus
The immunopathogenesis of MS
Gole R et al. Acta Neurol Scand 2011: 124: 75–84
Multiple Sclerosis Subtypes
(Lublin F, et Biblioteka l Neurology 1996)
• Asymptomatic • Symptomatic
SYMPTOMS OF MS
• Visual disturbances
– Blurred vision, diplopia, intranuclear ophthalmoplegia – Marcus Gunn pupil
• Fatigue • Motor
– Spasticity, paresis, dysarthria, spasms, muscle weakness
• Imaging: MRI is used routinely, most effective
CSF IgG INDEX
• CSF IgG to CSF albumin ratio compared to serum IgG to serum albumin ratio CSF IgG / CSF albumin serum IgG / serum albumin
Blurred vision
Diagnostic approaches
• CSF: non specific in cellular profile
– CSF IgG Index – Oligoclonal bands
ancestry • Vitamin D3 • Genetic Influences
Prodromal and potential causal pathway for MS
Ramagopalan S et al. Lancet Neurol 2010; 9: 727–39
PATHOPHYSIOLOGY OF MS
• MS is a clinical diagnosis
Epidemiology of MS
• Age onset 20 – 50 years old • Women are 2 times more likely to develop MS • 500,000 cases in US • Over 2.5 million people around the world • More prevalent in whites of northern European
• Reference value < 0.85
• ~70% patients show higher value
• Electrophysiology
– VEP (visual evoked potentials ): 75% abnormal – BAEP(brainstem auditory evoked response)—30%
abnormal – SSER (somatosensory evoked response)
Multiple Sclerosis
Definition of Multiple Sclerosis
• An inflammatory demyelinating disease of the CNS where there is:
– Dissemination in space (DIS) – Dissemination in time (DIT) – No alternative neurologic disease
– Myelin basic protein (MBP) – Myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) – Proteolipid protein (PLP) – Myelin associated glycoprotein (MAG)
PATHOPHYSIOLOGY OF MS
• Cells
– CD4 TH1, CD4 TH2 and CD8 T cells – Macrophages and microglial cells – Mast cells – B cells
• Cytokines, chemokines and adhesion molecules
– Inerleukin family (IL-4, 10,12) – IFN-gamma – ALCAM (Activated leukocyte cell adhesion molecule) – Tumour necrosis factor receptor superfamily
– Relapsing-remitting (85% at onset) – Primary progressive (10%) – Secondary Progressive (transitional form) – Progressive Relapsing (5%)
Multiple Sclerosis Subtypes
• Sensory changes
– Heat intolerance – Paraesthesia, neuralgia – Lhermitte’s sign (dorsal column sign) induced by head flexion
• Cerebellum
– Ataxia, nystagmus-tremor-dysarthria(Charcot triads)
• Destruction of
– Myelin, oligodendrocytes, nerve axons
• Hypothesis of molecular mimicry: infected virus share with myelin molecules common antigens
• Targeted antigens mimicked by virus
The immunopathogenesis of MS
Gole R et al. Acta Neurol Scand 2011: 124: 75–84
Multiple Sclerosis Subtypes
(Lublin F, et Biblioteka l Neurology 1996)
• Asymptomatic • Symptomatic
SYMPTOMS OF MS
• Visual disturbances
– Blurred vision, diplopia, intranuclear ophthalmoplegia – Marcus Gunn pupil
• Fatigue • Motor
– Spasticity, paresis, dysarthria, spasms, muscle weakness
• Imaging: MRI is used routinely, most effective
CSF IgG INDEX
• CSF IgG to CSF albumin ratio compared to serum IgG to serum albumin ratio CSF IgG / CSF albumin serum IgG / serum albumin