组合化学
组合化学原理、技术及应用
组合化学原理、技术及应用
组合化学是一种化学技术，旨在创造并优化化合物库，这些化合物库可用于药物发现、化学生物学研究和材料科学等领域。
组合化学的基本原理是将多种反应配合在一起，同时在不同反应之间选择化学步骤，以最大限度地生产多种不同的化合物。
这意味着一个大规模的库中将具有多个不同的化合物，其中的每个化合物都是独一无二的，具有独特的结构和化学性质。
组合化学技术是设计，制备和筛选大量化合物的高通量技术。
它将多种化合物通过一个快速自动化的方法合成在一起。
例如，固体支架合成就是一种流行的组合化学方法，其中固体材料上的化学配体与溶液中的预先合成的配体反应。
在这个反应过程中，配体与固体相结合，形成一系列化合物。
另一种组合化学方法是基于化学反应的反应差异性，其中化学试剂加入反应液中，反应液中的基元通过反应或分离形成化合物。
组合化学应用广泛，其中最著名的应用是药物发现。
组合化学库可以高效地从成千上万的化合物中筛选出那些具有治疗潜力的化合物。
在药物发现过程中，组合化学库可以加速药物的发现速度，同时降低研发成本。
组合化学技术还可用于设计和制备高性能催化剂、塑料、涂料、电池等材料。
在化学生物学研究中，组合化学库可用于筛选作为生物活性分子的小分子。
总之，组合化学技术具有广泛的应用前景，将为人类提供更多更好的化合物。
章13 组合化学
R―
O H 2N CH CH C NH
2 2
C
OH
O
2 . 丙 氨 酸 (丙 ) A la n i n e ( A la , A )
H 2N CH CH
3
O C OH
1 2 . 丝 氨 酸 (丝 ) S e r in e ( S e r , S )
NH HO H C
2
2
CH C OH O
3 . 缬 氨 酸 (缬 ) Va lin e ( Va l , V )
O H 2N CH CH CH
3
C CH
3ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
OH
1 3 . 苏 氨 酸 (苏 ) T hre o nine (T hr , Y )
NH H 3C CH OH CH C OH O
H 2N CH CH
2
2
O
4 . 亮 氨 酸 (亮 ) L e ucin e(L e u , L )
O H 2N CH CH CH CH
组合化学产生于80年代中期。 组合化学产生于 年代中期。人们首先合成的是多肽库 年代中期 和寡糖库。已采用的方法有多种， 和寡糖库。已采用的方法有多种，如固相混合合成法[1]，多 中心合成法（ 茶袋法（ 中心合成法（multipin synthesis）[1]，茶袋法（tea-bag）法 ） ）
[2]，反应珠法[3]及色谱条码法[4]等等。在多肽库的合成中， 等等。在多肽库的合成中，
如将偶合在固体支撑物（树脂） 如将偶合在固体支撑物（树脂）上的氨基酸同时与另外的多 种氨基酸反应，由于反应快慢的不均衡性， 种氨基酸反应，由于反应快慢的不均衡性，则导致反应产物 的多少不一而影响化合库的多样性（ ）。为此 的多少不一而影响化合库的多样性（diversity）。为此， ）。为此， Furka[1]提出裂分合成策略，即将树脂分成若干等份，每一 提出裂分合成策略，即将树脂分成若干等份， 份仅与一种氨基酸接触发生反应。第一轮反应完成后， 份仅与一种氨基酸接触发生反应。第一轮反应完成后，将反 应珠混合，洗涤，再平均分配到各个反应器中， 应珠混合，洗涤，再平均分配到各个反应器中，重复如上过 程，则可以指数增长的速度合成大量的化合物。 则可以指数增长的速度合成大量的化合物。
组合化学的方法及其应用
组合化学的方法及其应用在化学领域中，组合化学是一种旨在创建大量新分子的方法。
它利用一种唯一的化学思维方式，将小分子的功能单元组合成更复杂的分子，从而形成新的化合物。
组合化学的方法广泛应用于药物研发、材料科学、有机电子和催化等领域。
本文将探讨组合化学的方法及其应用。
一、组合化学的方法组合化学的方法是一种基于多步反应步骤的合成策略，其目标是将小分子结构单元反应成较大、复杂的有机化合物。
组合化学的方法可以通过以下步骤实现：1. 设计化合物：制定目标化合物及其母体结构。
2. 选择官能团：选择有特定反应性的官能团作为结构单元。
3. 合成官能团库：合成各种不同类型的含特定官能团的分子，成为官能团库。
4. 反应组分：将官能团库中的分子与母体结构、其他官能团进行多步反应，制备目标化合物。
组合化学的方法通常包括几种特定的反应和步骤：1. 变形反应：通过改变官能团的化学结构，改变目标化合物的空间构型。
2. 添加反应：通过引入新的官能团，增加目标化合物的功能性。
3. 缩合反应：通过在化合物骨架上连接不同的官能团，增加目标化合物的复杂性。
二、组合化学在药物研发中的应用组合化学的方法在药物研发方面具有广泛的应用。
它可以用于开发新的药物分子，改进已有药物分子的性质，以及快速分析和筛选大量分子。
通过结合探病活性的分子和合成方法的高通量，组合化学能够创造数百万种新的药物分子，并从中筛选出具有治疗能力和活性的分子。
例如，组合化学的方法在肿瘤治疗中有广泛的应用。
利用这种方法，研究人员可以开发出各种新的化合物，这些化合物可以针对不同类型的肿瘤细胞。
同时，组合化学的方法还可以提高药物的生物利用度、降低药物的毒性，并增加药物的化学稳定性。
三、组合化学在材料科学中的应用组合化学的方法在材料科学领域中也有重要的应用。
它可以用于制备新型、高性能的材料。
利用组合化学的方法，研究人员可以快速合成一系列具有不同特性的化合物，这些化合物在电池、显示器、生物传感器等领域中有着广泛的应用。
组合化学
组合化学一,组合化学简介自然界的组合多样性组合化学的起源组合化学的定义组合化学的概念组合化学天津大学药物科学与技术学院12自然界的组合多样性(Combinatorial Diversity in Nature)20 种天然氨基酸产生400 种二肽8,000 种三肽... 64,000,000 种六肽100 种化学修饰的氨基酸产生1,000,000,000,000 种六肽, 4 种核酸碱基编码所有的生物体!3 410200 和10128Number of organic molecules with MW < 500 (C, H, O, N, P, S, F, Cl, Br, I) 1 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 or more or less ....药物空间:海洋中的小岛传统药物化学的缺点复杂且耗时的合成; 较低的多样性,不能充分满足先导化合物研发的需要; 合成输出量太小; 在一类化合物中建立构效活性曲线比较费时费力; 进化周期中优化速度较慢; 专利的覆盖范围不广; 高成本(每个化合物5000-10000美元).561,组合化学的起源2,组合化学的定义组合化学是应生物学家建立起来的高通量筛选技术的需要而产生的. 1963年,Merrifield 利用在合成多肽中一致且可靠的反应条件,使用高分子聚合物固相载体,从而使产物与试剂易于分离.这项发明使Merrifield 获得1984年诺贝尔化学奖. 1985年,Houghten 使用"茶叶袋"对有不同肽序列的大量树脂珠实施多肽偶联步骤. 1988年,Furka 首先提出组合化学概念,同时发明混合裂分方法. 1991年,在一次专门会议上正式使用"Combinatorial Chemistry"这一名词,标志组合化学的诞生.组合化学是一门将化学合成,组合理论,计算机辅助设计及机器人结合为一体的技术.它根据组合原理在短时间内将不同构建模块以共价键系统地,反复地进行连接,从而产生大批的分子多样性群体,形成化合物库(Compound-Library);然后,运用组合原理,以巧妙的手段对化合物库进行筛选,优化,得到可能的有目标性能的化合物结构的科学. 就本质而言,组合化学是建立在高效平行的合成之上的,这种合成方法步骤有限,但生成的化合物库内包含大量化合物.783,组合化学概念组合合成组合库组合化学合成技术组合合成策略组合化学的基本要求组合合成910组合库(Combinatorial library)组合库的类型和特点1112组合化学合成技术组合合成策略要合成大量的化合物,目前有两种不同的策略可以进行: 混合物合成方式平行合成方式组合化学合成包括化合物库的制备,库成分的检测及目标化合物的筛选三个步骤.化合物库的制备包括固相合成和液相合成两种技术,一般模块的制备以液相合成为主,而库的建立以固相合成为主.固相合成技术优点纯化简单,过滤即达纯化目的,反应物可过量,反应完全;合成方法可实现多设计;操作过程易实现自动化发展不完善;反应中,连接和切链是多余步骤;载体与链接的范围有限液相合成技术反应条件成熟,不需调整;无多余步骤;适用范围宽反应物不能过量;反应可能不完全;纯化困难;不易实现自动化缺点1314混合物合成方式平行合成方式在反应体系中多种反应物混合在一起进行反应,得到多种产物,如正丁酸与醇缩合形成酯的反应.CH3CH2CH2COOHCH3OH CH3CH2OH CH3CH2CH2OH CH3CH2CH2CH2OHCH3CH2CH2COOCH3 CH3CH2CH2COOCH2CH3 CH3CH2CH2COOCH2CH2CH3 CH3CH2CH2COOCH2CH2CH2CH3是指在合成过程中以平行的方式同时合成多种反应产物. S 每个反应是独立进行的,如上述反应当每个反应同时独立进行时, 即为平行合成方式.R1 R2 R3 R4S R1 S R2 S R3 SR41516组合化学的基本要求二,固相合成法(1)构建模块中的反应物间能顺序成键. (2)构建模块必须是多样性且是可得到的,这样才可能获得一系列供研究的化合物库. (3)模块中反应物进行的反应速度要接近,且反应的转化率和选择性要高. (4)产物的结构和性质有高的多样性,以供研究, 从中找出最佳结构. (5)反应条件能调整,操作过程能实现自动化.18固相合成原理固体载体的种类连接分子固相合成法混合裂分法混合裂分库的检测方法17固相合成原理固体载体的种类目前固相合成中较多使用的固体载体是小的球状树脂珠(80-200μm),常用的有以下几种: 1,交联聚苯乙烯2,聚酰胺树脂3,可控孔度玻璃4,TentaGel 树脂19201,交联聚苯乙烯2,聚酰胺树脂由于聚苯乙烯树脂与所合成的极性化合物(多肽,寡核苷酸等)在溶剂中的溶解性不相同,不利于它们的合成,因此Shepparl 设计了聚酰胺树脂; 它们是以N,N'-双烯丙酰基乙二胺为交联剂,以N,N'-甲基丙烯酰胺为骨架的聚合物.N O 骨架单体O H N O N H交联分子21223,可控孔度玻璃4,TentaGel 树脂它是把聚乙二醇通过醚键接到交联的聚苯乙烯上形成,优点是既有聚乙二醇载体的可溶性又有聚苯乙烯球的不溶性和易操作性.聚苯乙烯和聚酰胺树脂通常缺乏结构上的刚性,不能用于需要长期溶剂化而达到连续流动合成的目的. 因此人们又设计了许多新型大孔高聚物,其中较好的是多孔玻璃,它是一种刚性的衍生化的玻璃球状物,可以与任何溶剂相溶,对腐蚀性溶剂和高压,高温都比较稳定.OOOOH42324固相合成化学中的连接分子(linker)作为连接分子的各种各样的官能团是许多化合物库合成中不可缺少的重要部分,它们将决定合成的化合物是否在固体载体上进行活性测定;也将决定是否可采用温和的, 或选择性的条件将化合物从固相载体上切割下来,在溶液中进行活性测定.羧酸连接分子2526Merrifield 肽合成其他连接分子2728安全拉手连接分子(Safety catch linker)无痕迹连接分子(Traceless linker)2930固相合成方法其他固相合成方法茶叶包法(tea-bag) 用具有74μm网眼的聚丙烯网袋(15mm×20mm),里面装满树脂珠,密封好.最初树脂珠上都连有一个保护的氨基酸,然后它被浸在反应物和偶联剂的混合溶剂中,把袋子集中进行脱保护, 洗涤,中和及再偶联等步骤.多针上的合成在40mm, 直径为4mm的聚苯乙烯针上合成. 在为抗原位点研究进行的多肽合成中有着广泛的应用. 在圆片上合成在直径0.635cm,厚度为0.3715cm的聚苯乙烯上合成. 在薄片上合成在玻璃片,纸片上合成(50-400μm).3132混合裂分法(Mix-Split Method)混合裂分化合物库合成法一珠一物法(one bead, one compound) 该方法依赖于在树脂珠上合成化合物,一定数量的载体被分成相等的几部分,然后各部分独自与不同的起始单体原料反应. 反应后,树脂的各部分又重新合并,混匀, 再被分成几部分,进一步与一系列试剂反应.3334混合裂分库检测方法三,液相合成法(Solution phase synthesis)由于应用固相合成的化学反应范围有限,而且当反应物和产物连接到固相载体上时,检测反应过程比较困难,因此人们重新研究了液相合成方法.O1O2XXXX-NH2 O1O2O3XXX-NH2 O1O2O3O4XX-NH2 O1O2O3O4O5X-NH2 O1O2O3O4O5O6-NH2O1XXXXX-NH2 + XO2XXXX-NH2 + XXO3XXX-NH2 + XXXO4XX-NH2 + XXXXXO6-NH235混合裂分库的重复迭代法与位置扫描法的对比36平行液相合成通常平行液相合成包括一步或二步可靠的液相合成反应,如还原氨化反应, 酰化反应等,可以以相对较小的量进行(10μmol/L).反应混合物可以用薄层层析和质谱分析,测定产物的浓度.索引化合物库化合物库通过选取每一个酰氯(A1-40),将其与等摩尔的亲核试剂混合物(N1-N40 ),在二氯甲烷溶液中反应,得到1600个化合物. 同样,在选取一个亲核试剂(N1-40)与含所有酰氯的混合物(A1-A40)反应.也可以得到1600个化合物,从而构成了一个索引化合物库.A1+N1-40 A2+N1-40 A40+N1-40A1N1-40 A2N1-40 A40N1-40N1+A1-40 N2+A1-40 N40+A1-40N1A1-40 N2A1-40 N40A1-403738液体组合合成树枝状载体的组合合成人们将传统的液相合成的优点与固相合成的优点结合起来,从而形成了液体组合合成方法. 其原理是将化合物结合到一种可溶性高分子上,反应后,经过调节反应体系的溶剂,离子强度,pH等使高分子从溶液中沉淀下来. 目前使用的有聚乙烯醇单甲醚,它可以溶解在多种溶剂中,但在乙醚中可以结晶析出.40树枝状分子是分枝状寡聚物,一般为可溶性聚合物. 利用该方法如同液体合成技术,寡聚物可以通过色谱技术分离纯化.合适的树枝状分子具有特殊的溶解性, 化学稳定性和高载量.A A A 试剂溶剂A A A A AB 试剂A 溶剂BA BA AB 切割AB BA BA AB AB AB39固相合成技术优点液相合成技术优点纯化简单,过滤即达到纯化目的反应物可过量,反应完全合成方法可实现多设计操作过程易实现自动化发展不完善,适用反应较少反应中连接和切链是多余步骤载体与链接的适应范围有限反应条件成熟,不需调整无多余步骤适用范围宽反应物不能过量反应可能不完全纯化困难不易实现自动化缺点缺点4142四,组合合成技术新发展(±)-Epibatidine 的固相负载合成4344(±)-Oxomaritidine 和(±)Epimaritidine 的固相负载合成聚合物捕获剂(Polymeric scavengers)4546常用捕获剂应用聚合物试剂的合成策略离子交换树脂多聚酸或碱异氰酸酯等等4748使用无痕迹连接分子的捕捉,释放策略多组分反应的里程碑(I)4950多组分反应的里程碑(II)由多组分反应制备复杂分子5152骨架多样性的产生(I)骨架多样性的产生(II)5354不断增长的组合库多样性五,组合合成的应用药物合成与筛选催化剂的合成与筛选高分子试剂的合成与筛选酶抑制剂的合成与筛选酶催化的组合合成5556通过Ugi 反应获得凝血酶抑制剂ACE抑制剂库的合成5758组合化学的发展方向药物研究中的组合化学(I)从多肽到有机分子从大型库到小型库从混合物到单一化合物从组合合成到自动平行合成具类药性质的分子从化学到生物活性: 重点关注组合库的设计目标:寻找新的先导结构并且优化他们的目标亲和力(即活性),选择性,ADME 性质(吸附,运输,代谢,消除),减少毒性和避免不良的副作用.5960药物研究是一个进化过程自然界发展的普遍规律是由低级形态向高级形态进化. 多年以来,先导化合物的寻找和优化遵循同样的规律. 组合化学能加速药物的开发进程自动平行合成大大减少了每一个进化周期所需时间. 库的类药性生物活性远比合成简易性要重要. 相似性和多样性相似性比多样性,即"缺乏相似性",更加好定义和研究. 库的大小和多样性构建巨型库很多时候是对时间和资源的极大浪费,因为需要花很多时间去进行化学优化同时其多样性也有限.药物研究中的组合化学(II)组合化学研究质量管理规范(Good Combinatorial Chemistry Practice)61组合化学和合理药物设计面向蛋白质配体的以结构为基础的和计算机辅助的药物设计和虚拟筛选(LUDI, FlexX et al.)是组合化学的有力补充. 药物的组合设计必需的工具已经存在,但是打分函数仍需优化. 药物研究的成功准则需要着重强调制药工业的成功标志不是"me too", 而是"me better", "me faster", "me first" 或"me only". 范围与限制组合化学和自动平行合成不会取代经典化学. 组合化学和自动平行合成是找寻先导化合物和对其进行优化的有力工具.药物设计的方法和理论正在不断地改进和提高,它们对组合化学研究效率的提高起到重要作用. 组合化学能够加速药物开发进程. 用于寻找先导化合物的库应该具有较高的化学多样性. 用于优化先导化合物的库应该具有较高的相似性,以尽可能覆盖所有与先导化合物相近的化学结构. 对于一定的化合物数来说,几个小库比一个大库产生更多的多样性. 类药性比合成简易性要更为重要.。
组合合成法
2.组合合成法
(1) 单个化合物的平行合成，包括多头合成 法、茶叶袋法、光控合成法等，这种方法 合成的化合物的数目按照反应步骤数稳定 递增，可以合成出来不用系列的单一化合物 (2) 混合物的组合合成，合成出来的是许 多种化合物的混合物，化合物的数目随连 接步骤数指数递增，此种方法被称为真正 意义上的组合合成法。
1963年， 基础的 奠定
80年代 崭新的 阶段
近六七 年，领域 延伸
发 展 历 史
Merrifield利 用固相技术合 成了多肽,做 到了产物与反 应试剂的有效 分离,为组合 化学的发展奠 定了基础。
科学家开始将组合原 随着电脑的普及和 理应用到化学合成领 自动化水平的提高, 域其中以Houghten的 组合化学由最初的 “茶叶袋”法和 药物合成领域延伸 Furka的混分最具代 到有机小分子及无 表性,混分法的出现 机材料合成领域,大 更是标志着组合化学 大加速了新药、新 进入了一个崭新的发 材料的发现速度。 展阶段。
4.总结和展望
组合合成法迅速发展，能够 利用组合合成的反应也越来 越多，如麦克尔反应、狄尔 斯-阿尔德反应、狄克曼环化、 羟醛缩合、有机金属加成、 脲合成、维狄希反应、环化 加成、噻唑啉合成、固相甾 族合成等。
近几年来，组合合成法已从药 物制备领域向电子材料、光化 学材料、磁材料、机械和超导 材料的制备发展，同时组合合 成法开始向其他化学领域中渗 透。组合合成法具有巨大的发 展潜力，其在更多化学领域中 的渗透和发展，将会把化学带 入一个新的增长空间。
因此化学家不在去寻找把化合物的条件而是发现一系列bs转化成大量cs用数学组合法或均匀混合交替轮作方式顺序用数学组合法或均匀混合交替轮作方式顺序同步地共价连接结构上相关的构建单元同步地共价连接结构上相关的构建单元buildingbuildingblocksblocks以合成含有千百个甚至数万个化合物分以合成含有千百个甚至数万个化合物分子库的策略
第8章 组合化学
Combinatorial Chemistry
Generation of Compound Libraries
HTS
Library
8.1.1 组合化学的基本原理 在同一个化学反应体系中加入不同的结构单元， 利用这些结构单元的排列组合，系统的合成大量的化 合物。 1个化学家用组合化学方法2～6周的工作量=10个 化学家用传统化学方法花费一年的时间来完成。
筛选8000---12 000个化合物
费用：10亿美元
组合化学
将化学合成、组合理论、计算机辅助设计结
合一体, 在短时间内将不同构建单元（building
block），根据组合原理，系统反复地共价连接，
从而产生大批的分子多样性群体，形成化合物库，
通过高通量药效筛选，得到可能的有目标性能的 化合物结构的一类策略和方法。
筛选量越大
比较的范围越广
越可能获得品质优异的药物
8.4 多样性导向合成 (DOS)
关键：化合物库中的生物相关性和多样性 Schreiber于2000 年提出, 以高通量方式产生
“类天然产物” 的化合物，正向合成分析。
正向合成分析法
合成是从单一的起始原料出发，以简便易行 的方法合成结构多样、构造复杂的化合物集合体,
Optimise a self-folding structure
Generate self-assembled aggregates
Dynamic Combinatorial Chemistry
Some possible directions
Use a ligand to make an ideal receptor
NIH Roadmap
/
Roadmap for Medical Research in the 21st Century Includes: Molecular Libraries and Imaging
组合化学
组合化学1、前言组合化学是一门将组合理论应用于化学合成的技术。
组合化学合成方式有着传统化学合成所没有的优点。
组合化学可用于化合物尤其是肽链的合成。
组合化学可以一次性合成大量结构相似的分子以供筛选。
而如果只用传统方法去合成，那么所需时间必定很长。
正因为组合化学这个特点，使得合成化合物周期大大缩短。
当然，组合化学在制药领域的广泛应用也使得药物的研发周期大大缩短。
为药物的研发带来了福音。
2.正文组合化学是一门将化学合成、组合理论、计算机辅助设计于结合一体，并在短时间内将不同构建模块用巧妙构思，根据组合原理，系统反复连接，从而产生大批的分子多样性群体，形成化合物库（compound library），然后，运用组合原理，以巧妙的手段对库成分进行筛选优化，得到可能的有目标性能的化合物结构的科学[1]。
组合化学合成技术已经给传统的有机合成化学带来了革命性的变化，是近年来科学上取得的重要成就之一[2]。
组合化学也有狭义和广义之分。
狭义组合化学通常所指的是1984 年由Geysen 提出的大量化合物之合成策略, 即组合合成,它是合成大量新化合物的有力工具。
狭义组合化学可以定义为平行、系统、反复地共价连接不同结构的“构建单元”(Building blocks) , 得到大量合成化合物进行高通量筛选的一类策略与方法。
这个方法可以一次性或批量地获得很大数量的类似化合物—化合物库( Chemical library ) 以供高通量筛选, 寻找先导化合物。
采用这种方法, 可以大大增加找到具有化学家所希望的特殊性能的化合物的机会[3]。
组合化学的出现，给化学合成带来了极大的便利。
它的应用已经遍及化学领域，药物学也不例外。
那么组合化学在药物开发方面有哪些实际应用呢？当美国人Houghten通过组合化学合成一些多肽后，世人开始正视这种化学合成方式，组合化学也就开始蓬勃兴起4。
白介素是一种重要的药物，于是组合化学就利用这门学科自己的特点以及分子配体结合位点合成了一系列配体，并经过纯化，得到了理想的白介素一1受体拮抗剂[5]。
章13 组合化学
组合化学产生于80年代中期。人们首先合成的是多肽库 和寡糖库。已采用的方法有多种，如固相混合合成法[1]，多 中心合成法（multipin synthesis）[1]，茶袋法（tea-bag）法 [2]，反应珠法[3]及色谱条码法[4]等等。在多肽库的合成中， 如将偶合在固体支撑物（树脂）上的氨基酸同时与另外的多 种氨基酸反应，由于反应快慢的不均衡性，则导致反应产物 的多少不一而影响化合库的多样性（diversity）。为此， Furka[1]提出裂分合成策略，即将树脂分成若干等份，每一 份仅与一种氨基酸接触发生反应。第一轮反应完成后，将反 应珠混合，洗涤，再平均分配到各个反应器中，重复如上过 程，则可以指数增长的速度合成大量的化合物。
氨基酸之间通过肽键互相连接而形成的化合物称为肽 (peptide)。由两个氨基酸形成的肽称为二肽，三个氨基酸形成 的肽称为三肽。余类推。
O CH C CH2
OH
HN
10. 谷氨酰胺 (谷-NH2) (谷胺)
Glutamine(Gln ,Q)
H2N
O
CH C
CH2
CH2
C
O
NH2
OH
17. 谷氨酸(谷)
Glutarnie acid
(Glu , E)
H2N
18. 赖氨酸(赖) Lysine(Lys , K)
H2N
19. 精氨酸(精) Arginine(Arg , R)
BBA-● BBB-●
CBA-● CBB-●
素是化学库的多样性，而多样性又
ABC-●
BBC-●
CBC-●
与组建单元密切相关。近些年来，
ACA-● ACB-●
BCA-● BCB-●
CCA-● CCB-●
组合化学和高通量筛选
树脂珠上都连有一个 保护的氨基酸，集中 进行脱保护、洗涤
分成几组接上 下一个氨基酸
集中进行洗涤、脱保护等
3、其他固相合成方法
点阵法
光印法
（二）裂分法
Mix-Split
将几个模块分别混合或将几个模块分别 与反应珠上的功能基团连接后混合等分 成n份，然后分别与与不同的模块反应
四、常见的组合化学库
多肽库 寡聚核苷酸库 寡糖库 合成小分子组合库 天然组合化学库
第二 节
高通量筛选 High throughput screening
（HTS ）
药物筛选
采用适当的方法，对可能作为药 物使用的 物质（样品）进行生物 活性、药理作用及药用价值的评 价过程。
药用样品
筛选方法 （模型）
固相组合合成需要寻找简便、高效的反 应，并不是每一条成功的溶液合成反应 路线都适合于固相组合合成
需要比较合适的固相载体、连接分子以 及将产品从固相上切割的断裂试剂
反应的监测不如液相组合合成方便
（二）液相合成法
Solution phase Synthesis
分类
液相平行合成 液相组合合成 树状载体组合合成 氟合成
平行法
裂分法
（一）平行法
在合成过程中以平行的方式同时合 成多种反应产物。
R1
R2
S
R3
R4
SR1 SR2 SR3 SR4
1、多针法
将96只带有载体针的小棒固定在一 块板上，其位置与96孔板对应
在96个孔中分别加入不同的反应物 及试剂，即可同步合成96个样品
2、茶叶袋法（tea-bags）
组合化学
3.2.2液相有机合成 液相有机合成
液相合成仅局限于一步多组分或一锅多步反应，副产物多，分离复杂，因此很 难用于混合物的合成。液相合成的关键是反应产物的分离提纯。液相组合合成 中的分离纯化方法有： (1)固相载体协助分离纯化 (2)通过相萃取分离纯化 (3)色谱分离纯化的组合合成
3.2.3固相与液相结合的组合合成 固相与液相结合的组合合成
3.2 组合合成方法
3.2.1固相有机合成 3.2.1固相有机合成
固相合成是先把反应物接到一个固相载体(通常是官能团化的高分子材料 上 固相合成是先把反应物接到一个固相载体 通常是官能团化的高分子材料)上， 通常是官能团化的高分子材料 然后，在非均相的条件下进行有机反应。 然后，在非均相的条件下进行有机反应。常见的固相合成有混合裂分法和平 行合成法。 行合成法。 混合裂分法： 是利用线性有机反应的特点， 混合裂分法：混合裂分法[5]是利用线性有机反应的特点，将一系列固相反 应物分组平行反应，所得产物混合到分组后再进行下一步的平行反应。 应物分组平行反应，所得产物混合到分组后再进行下一步的平行反应。这种 方法既适用于混合物的合成，也可用于系列单分子的平行合成， 方法既适用于混合物的合成，也可用于系列单分子的平行合成，是混合物合 成中最常用的一种方法[10]。 平行合成法：平行单分子合成是指同时合成一系列的单个分子。 平行合成法：平行单分子合成是指同时合成一系列的单个分子。这种方法 接近于经典有机合成，因此，很容易为有机化学家接受， 接近于经典有机合成，因此，很容易为有机化学家接受，已经成为最常用的 组合化学合成方法。 组合化学合成方法。
2.2 组合化学的基本要求
(1) 构建模块中的反应物间能顺序成键 组合合成选择一系列结构、 组合合成选择一系列结构、 (2) 构建模块必须是多样性且是可得到 的，这样才可能获得一系列供研究 反应性能接近的构建模块(A1~An) 反应性能接近的构建模块 的化合物库。 的化合物库。 与另一构建模块(B1~Bn)进行反 与另一构建模块 进行反 应(图2)，这样进行一步，就可生 (3) 模块中反应物进行的反应速度要接 图 ，这样进行一步， 成 n ×n 个化合物。若将AiBj 与 个化合物。若将 且反应的转化率和选择性要高。 近，且反应的转化率和选择性要高。 构建模块(C1~Cn)和(D1~Dn)反 (4) 产物的结构和性质有高的多样性， 构建模块 和 反 产物的结构和性质有高的多样性， 可生成更多的化合物。 应，可生成更多的化合物。 以供研究，从中找出最佳结构。 以供研究，从中找出最佳结构。 (5) 反应条件能调整 ,操作过程能实现自 操作过程能实现自 动化
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组合化学是Furka等人 在 1988 年首先提出，在 1991年才正式应用这一术 语[6]。1994 年，美国化学 文摘(CA)设立组合化学主 题，1998年《Science》 把它列为科学研究领域的九 大突破之一。在美国化学会 组织的一次研讨会上，化学 家们称之为“21世纪的化 学合成”。现在，其概念和 技术已被广泛接受并用于科 学研究的各个方面。
组合化学最初主要应 用于药物合成及筛选，现 在已迅速扩展至有机、无 机、生物、高分子合成等 领域。显然，组合化学已 成为当今化学研究领域中 的新热点[7]。
2 组合化学原理
2.1 组合化学基本原理
传统的化学合成，每次进行 一个反应，生成一个化合物，经 过分离、纯化后进行下一个反应， 以此反复，最终得到目标产物。 特点是反应的步骤数远大于所需 的化合物数(图1) 。
固相合成与液相合成都有各自的优缺点，把二者巧妙地结合常常可以得到很好的 效果，在合成过程中把适合于固相合成的步骤用固相合成，然后再将其切割到溶 液中，进行适合于液相的步骤，最终得到目标化合物库。Teague等用该法合成了 二取代哌嗪衍生物库，他们首先用固相法合成了单取代哌嗪，然后切割到含有亲 电试剂的96孔板中进行液相反应得到目标分子库[14]。
3.2.2液相Biblioteka 机合成液相合成仅局限于一步多组分或一锅多步反应，副产物多，分离复杂，因此很 难用于混合物的合成。液相合成的关键是反应产物的分离提纯。液相组合合成 中的分离纯化方法有： (1)固相载体协助分离纯化 (2)通过相萃取分离纯化 (3)色谱分离纯化的组合合成
3.2.3固相与液相结合的组合合成
4 组合化学在药物筛选合成中的应用
动态组合化学(DCC) 融合了组合化学和分子自组装过程两个领域的特点，开辟了使用 相对较小的库组装很多的物质的途径，而不必单独合成每一个物质[15]。下面就动态组 合化学基于靶标酶的药物设计的几个成功的范例，来说一下组合化学在药物筛选合成 中的应用。 4.1 碳酸酐酶II( Carbonic anhydrase II)抑制剂的筛选 对位取代的苯磺酰胺是碳酸酐酶II(CA II)的良好抑制剂。Lehn等[16]采用胺和与 对位取代的苯磺酰胺结构相类似的醛类反应作为可逆过程，制备一个含有3 个醛、 4个胺的库。采用羰基和胺在正常的生理条件下建立可逆反应，很快达到平衡(图 6)。
组合化学
Chapter ４化合物库的设计组合合成用20种天然氨基酸合成五肽，组合起来的数量：二聚体202=400 三聚体203=8000四聚体204=160,000 五聚体205=3200,0001、庞大的有机化合物数目：根据排列组合的基本原理可知：若x为用于构成化合物的单体数目，n为每一化合物中的单体数目，所组成的化合物总数为C ，则C=Xn在1995年有人估算出有机小分的总数为：10200个若从上述每一种化合物中取出一个分子相加和，其总质量将是宇宙质量的10128倍。
可见有机化合物的数量如此之大，要合成如此大量的化合物。
——采用组合合成技术。
组合合成技术起源于固相有机合成，但是液相反应同样可用于组合化学。
在组合化学领域，固相有机合成（固相组合合成）处于统治地位，而大家比较熟悉液相有机合成（液相组合合）应用较少一、固相组合合成策略要高通量合成大量的化合物，目前固相组合合成主要采取下列两种策略：平行合成方式、分混合成方式１、平行合成方式是指在合成过程中以平行的方式同时合成多种反应产物。
每个反应是在独立反应器中进行的，每个反应都同时进行的，即为平行合成方式.Ａ、茶叶袋库（tea-bag）（最早实现平行合成）美国人Houghten 把功能基化的聚苯乙烯树脂小球（Merrifield树脂）装在聚丙烯制成的带微孔的小袋（1.5×2cm）“茶叶袋”同时合成大量多肽。
作者在不到一个月的时间合成了248个十三肽，每一个小袋得到一种纯的十三肽，每种肽的产量在10-20mg。
Richard A. Houghten博士现任美国Torrey Pines分子研究所主席。
毕业于加州大学旧金山分校，是国际上著名的组合化学、多肽化学和分子多样性研究专家。
近30年来，发表了近500篇科研论文，有十几篇发表在世界一流期刊（Nature、Science）上。
他是国际上组合化学方法发现新药先导化合物的开拓者和奠基人之一。
曾获得美国化学会授予的国家化学奖。
组合化学
组合化学研究的三个基本阶段: 组合化学研究的三个基本阶段
分子多样性化学库的合成(包括设计模板分子,研究 和优化组合合成方法,选择构建单元,规定化学库的容 量,保证化学库的再生,寻求化学库的质量监控方法及 优化条件,完成自动化合成等)
(1)
(2) 群集筛选(设定液相或固相筛选方法,即合成产物是挂
在树脂上还是切落于溶液中进行筛选;选择筛选模型, 包括细胞功能性筛选, 受体,抗体,基因表达蛋白筛选, 采用的指示方法如染料染色,荧光标记,同位素标记以 及自动化筛选等)
平行合成法
是指在合成过程中以平 行的方式同时合成多种 反应产物. 反应产物. S 每个反应是独立进行的, 每个反应是独立进行的, 如上述反应当每个反应 同时独立进行时, 同时独立进行时,即为 平行合成方式. 平行合成方式.
R1 R2 R3 R4
S R1 S R2 S R3 SR4
液相有机合成
液相有机合成尽管组合化学起源于固相有机合成,液相平行合成正 在被越来越多的人所采纳.这项技术与快速筛选,计算化学,实验 室自动化,分离纯化及分析鉴定化学的进一步结合提供很大的优势. 液相组合合成的最大特点就是可以利用大量的文献资料,因为这顶 技术的实质就是药物化学家几十年来沿用的经典有机合成. 液相合成仅局限于一步多组分或一锅多步反应,副产物多,分离复 杂,因此很难用于混合物的合成.液相合成的关键是反应产物的分 离提纯.一系列的纯化技术,如固态吸附技术和快速高压平行液相 色谱分离技术等已被广泛使用.有关液相组合合成的综述性文章 已 有很多,液相组合合成中最常用的是多组分合成.
缺点
展 望
组合化学从一诞生起,便显示出强大的生命力,十余年 来,在有机(包括药物)领域得到了蓬勃发展.21世纪的化 , ( ) 21 学将更多地向生命,材料领域渗透,对于这个领域内的合 成化学家来说,组合化学无疑为他们提供了一条新的化学 合成思路.虽然目前还面临着诸如缺乏系统有效的平行 检测手段等困难,但我们相信,随着电脑技术和自动化水 平的提高及新型检测仪器的研制,这些困难将逐步被解决. 21世纪的组合化学发展前景一片光明.
组合化学和高通量筛选
复筛
高通量筛选的技术过程
深入筛选
在初筛和复筛的基础上，将得到的化 合物在与初筛不同但相关的模型上作 进一步筛选 包括化合物的选择性、细胞毒性以及 其他性质，为全面评价活性化合物的 药用价值提供依据
高通量筛选的技术过程
确证筛选
对深入筛选获得先导化合物或优化后 被选定的活性最好的化合物进行更深 入的筛选 包括药理活性、药物代谢过程、一般 毒性等
结果储存：计算机保存
（三）高灵敏度的检测系统
检测系统一般采用
液闪计数器 化学发光检测计数器
宽谱带分光光度仪
荧光光度仪等
（四）数据库管理系统
样品库的管理功能 生物活性信息的管理功能
对高通量药物筛选的服务功能
药物设计与药物发现功能
1、样品库的管理功能
样品各种理化性质存储管理 对每一个新入库的化合物进行新颖 性分析，排除结构雷同的化合物 反应基团检测：排除假阳性
②连接基linker
固相合成原理图
1、固相载体
固相合成中较多使用的树脂是小的 球状树脂珠（80-200μm） 1、交联聚苯乙烯
2、聚酰胺树脂 3、多孔玻璃
2、固相合成的优点
1）可以使用过量的试剂使反应趋 于完全，反应收率高，产物纯度高。 2）反应结束后，可以通过过滤、 洗涤固相介质除去反应物。 3）容易实现自动化
反应后，树脂的各部分又重新合并，混 匀，再被分成几部分，进一步与不同的 模块反应
X
混分法组合合成
Y
X
X
X
YY
Z
Z
组合化学技术的研究现状及应用
组合化学技术的研究现状及应用组合化学技术是一种涵盖了化学合成、分子设计、化学计算、高通量筛选和药物评价等多个领域的科学技术。
随着生物医药产业的迅速发展，组合化学技术在药物研发领域中扮演着非常重要的角色。
本文将探讨组合化学技术的研究现状及应用。
一、组合化学技术的概念和发展历程组合化学技术是一种高效的化合物库筛选方法，它可以通过多步化合反应或一些特定的反应途径，将现有的小分子反应物组合形成新的复合物，从而产生大量的新颖化合物。
组合化学技术的思想来源于肽化学领域，早期主要应用于小分子化合物的合成和多肽的组合制备。
随着科技的不断发展，组合化学技术逐渐走进了生物医药领域。
1990年代初期，荷兰的R.C.M. 精心设计出了组合化学库筛选（Combinatorial Chemistry Library Screening, CCLS）的方法，它可以同时对千万级的化合物进行高速地筛选，快速地筛选出目标化合物。
CCLS方法的出现，标志着组合化学技术向着高通量化、自动化方向的转型，也是化学领域中一次改革性的技术进步。
二、组合化学技术在药物研发中的应用组合化学技术作为一种高效、快速的化合物库筛选方法，已经被广泛应用于药物研发中。
它可以通过组合大量的化合物并对其进行筛选，最终找到具有生物活性的分子。
在药物发现和开发阶段，组合化学技术可以推动药物研发的速度和效率，缩短新药研发周期。
目前，组合化学技术在药物研发中主要应用于以下几个方面：（1）小分子药物研发：组合化学技术可用于快速合成大量的化合物，从中筛选出具有良好生物活性的分子，进而开发出小分子药物。
（2）配体筛选：组合化学技术可快速筛选大量结合于目标蛋白质的低分子化合物，从而更好地了解药物分子与目标蛋白的相互作用，促进药物的研发。
（3）化学修饰：组合化学技术常用于分子修饰，可通过多次的化学反应和结构调整，从而形成新的分子结构，提高其生物活性，降低其毒副作用。
（4）建立化合物库：组合化学技术可以快速构建化合物库，从而更好地探索药物研发的方向。
组合化学在药物发现中的应用
组合化学在药物发现中的应用随着现代科技的发展，分子设计和化学合成技术已成为药物研发的重要手段。
组合化学是一种适用于发现新型药物的分子设计方法，该方法通过交叉反应筛选出具有药用价值的小分子化合物，是药物发现和开发领域中的一个热门研究方向。
一、什么是组合化学？组合化学是一种高通量的化学合成方法，用于生产大量结构相似、但有所不同的化合物。
这些化合物被称为化合物库。
它们是由几种基本的化学物质组合而成的，每种基本物质可以通过不同的反应条件和方法进行改变。
最终，组合化学家会得到一个包含几千个或上万个分子的化合物库。
一旦库中的化学物质合成完毕，就可进行高通量化合物筛选。
二、组合化学在药物发现中的应用组合化学方法适用于小分子化合物的发现，这些化合物能够与生物分子如酶、蛋白等发生相互作用并干扰其生理过程。
组合化学已被证明是一种非常有效的发现新型药物的手段。
以下是组合化学在药物发现中的应用：1. 筛选药物候选化合物组合化学的一个最重要的应用是通过组合化合物库筛选出药物候选化合物。
这些候选化合物随后被测试以评估它们对疾病的疗效和/或毒性的影响。
通过组合化学筛选出的药物候选化合物通常可以与疾病相关的分子进行特异性结合。
因为组合化学产生的化合物很多，因此可以更好地增加研究范围，寻找更多种类的化合物。
2. 引导小分子药物的优化组合化学还可以引导研究人员优化已知药物分子结构。
例如，如果药物分子需要特定的化学修饰才能提高其生物活性，研究人员可以利用组合化学方法制备包含所需修饰的大量结构相似化合物，然后测试这些化合物以确定最佳修饰的类型和位置。
3.挖掘活性化合物的新目标组合化学的另一个重要应用是挖掘新的活性化合物目标。
通常情况下，组合化学可用于酶抑制剂和受体拮抗剂方面的研究。
对于酶抑制剂，化合物库通常含有大量的类似物，可用于深入研究酶底物部位的亲和性。
对于受体拮抗剂，一些化合物库可用于研究受体-配体的选择性和自由能。
4. 正确预测化合物的ADME性质药物分子头重脚轻，敏感度非常高，需要先在体外检测和预测才能在体内使用。
组合化学技术在药物研发中的应用
组合化学技术在药物研发中的应用药物研发一直是科学界关注的焦点之一。
尤其是在新型药物的研发方面，科技的进步为研发提供了新的思路和方法。
其中，组合化学技术作为一种快速高效的药物研发方法，在近年来得到了广泛的关注和应用。
一、什么是组合化学技术？组合化学技术（Combinatorial Chemistry）是指在相同的反应条件下同时合成数千到数百万个化合物，通过对这些化合物的筛选和优化，快速寻找有效的药物分子。
组合化学技术的实现方式主要有两种：实体组合化学技术和液相组合化学技术。
实体组合化学技术是将化合物通过刻蚀技术制成晶片或微球，涂敷固相支持材料上，使用多通道自动化设备合成目标化合物。
液相组合化学技术则是在液相中合成目标化合物。
二、组合化学技术在药物研发中的作用组合化学技术作为一种高效的药物研发方法，被应用于药物的初步筛选和优化过程中。
通过大量的化合物合成，可以快速地找到具有生物活性的化合物，然后再对这些化合物进行“塑料手术”，通过调整结构，提高其生物活性和选择性。
这个过程非常类似于修剪植物，不停地去除不必要的枝叶，最终获得高效的药物分子。
组合化学技术有以下几个应用优势：1. 加速筛选过程通过组合化学技术，可以同时合成数千到数百万个化合物，大大加速了筛选过程。
在新药研发中，初步筛选通常需要耗费大量的时间和精力，而组合化学技术可以在较短的时间内找到具有生物活性的化合物，从而缩短了筛选过程。
2. 提高药物的效能组合化学技术可以通过对化合物结构的调整，提高药物的效能。
比如，在某种药物分子的基础上，增加一种官能团，可以提高其选择性和药效，从而得到更高效的药物。
3. 降低研发成本组合化学技术降低了药物的研发成本，因为在组合化学技术中使用的化学试剂和合成方法大都是已知的，且数量庞大，所以其成本较低，这也使得药物研发更加具有经济效益。
4. 提高研究效率组合化学技术大大提高了研究的效率。
在传统的药物研发中，人们只能制备一个化合物进行测试，试错成本较高。
组合化学
一 氨基的保护方法
（1）叔丁氧基酰基（t-Boc）
t-Boc是常用的氨基保护基。二叔丁基二碳酸酯 与氨基酸作用，形成t-Boc-氨基酸，可以有效地 保护氨基。 t-Boc基可以在温和的酸性条件下，以气态形式 被除去。
CH3 CH3 CH3 CH3 (CH3)2C CH2 O
O
O
CH3 CH3
CH3CH2CH2COOCH3 CH3CH2CH2COOCH2CH3 CH3CH2CH2COOCH2CH2CH3 CH3CH2CH2COOCH2CH2CH2CH3
平行合成方式
是指在合成过程中以平 行的方式同时合成多种 反应产物。 S 每个反应是独立进行的， 如上述反应当每个反应 同时独立进行时，即为 平行合成方式。
在混合均分合成法中，每一个合成步骤分 别合成出x组中间体，将这些中间体混合 均匀后平均分成x份，并分别延长一个结 构单元。 反应产物再混合均分成x份，再延长一个 结构单元，直至完成全部合成。
第三节、多聚核苷酸的化学合成
DNA 和 RNA 的化学合成非常复杂。与合成多肽 类似, 必须按照一定的次序把核苷酸单元组合 成具有特定碱基顺序的核酸。 由于核苷酸单元是多官能团分子，必须对参加 反应的基团要进行活化处理，还要对不参加反 应的基团进行保护，而且对保护、偶联和脱保 护基的每一步反应要求具有高的产率。
结构
CH CH2 CH CH2 CH CH2
CH CH2
活化方式
1) 2) 3)
氯甲基化 氨基化 羧基化
CH CH2 CH CH2
CH CH2
COOH
NH2
CH2Cl
新药的“催化剂”——组合化学
新药的“催化剂”——组合化学1．什么是组合化学组合化学是同时创造出多种化合物的合成技术，其产物不是一、二个化合物，而是很多化合物，甚至多到上百万个化合物（肽类），因此被称为化合物库。
组合化学研究的基本思路是构建组成分子具有多样性的化学库，每一个化学库都具有分子的可变性和多样性，分子间不要求存在着简单的定量关系。
因此，组合化学能为新药物分子设计，即先导药物分子设计提供巨大的“化合物库”。
2．组合化学的数学方法如果用传统的合成方法，就要进行24×3=72次合成。
现在包括将A、B、C通过联结剂固定在固定化球上，只要进行三步合成操作。
如果用类似的方法用于多肽合成，由20种天然氨基酸为构建单元，利用传统的合成方法，二肽便有400（202）种组合，三肽则有8000（203）种组合，依次类推，八肽将达到25600000000（208）种组合，将它们逐一合成要进行256亿次实验。
如果采用组合化学的方法，只要进行9次如上图所示的固定化和混合操作即可，由此可以看出组合化学方法的先进性。
3．组合化学在新药设计中的作用设计和研制对某种疾病有特效的药物往往需要经过一个旷日持久的漫长过程。
例如先要根据已有的经验（如药物的结构与效用间的关系，简称构效关系）对药物进行分子设计；第二步是合成所设计的分子和它的相似物或衍生物；第三步对合成出来的诸多化合物进行药效的初步筛选，要进行动物试验、生理毒理试验、临床试验，时间之长，可想而知。
组合化学法可以一次就按排序制造出上千种带有表现其特性的化学附加物的新物质来，整个一组化合物可以根据某些生物靶来进行同步筛选，挑出其中的有效化合物加以鉴定。
再以这些有效化合物的化学结构作为起点，合成新的相关化合物用于试验。
在随机筛选法中，任意一种新化合物表现出生物活性的机会是很小的，但是具备同步制造和筛选能力之后，找到一种有价值的药物的机会就大大增加了。
4．组合化学的启示组合化学再一次体现了数学规律和方法在现代科学技术发展中的重要性。
组合化学在药物研发中的应用
组合化学在药物研发中的应用随着科学技术的发展，药物研发成为一个不断推陈出新的领域。
其中的一个重要分支就是组合化学。
组合化学是一种利用化学工具和方法，根据不同的化学特性将药物的分子结构进行组合或变化，从而得到新的化合物。
组合化学在药物研发中具有极为重要的应用价值，本文将详细介绍其应用原理和几个具体的应用案例。
一、组合化学的应用原理组合化学是一种通过对化学反应的控制来生成巨大量不同化合物的方法。
其基本原理是根据不同的化学特性和分子结构，通过化学反应将它们进行组合或变化，从而得到不同的新化合物。
这种方法在药物研发中有着广泛的应用。
通过对不同的药物分子进行组合或变化，可以得到多种新的化合物。
然后对这些新化合物进行筛选和测试，筛选出具有良好药效和安全性的化合物，最终研制成药物。
组合化学的主要应用方法有固相合成和液相合成两种。
固相合成主要是指化合物在固定的载体表面进行合成，而液相合成则是指化合物在溶液中进行合成。
不同的方法具有不同的优劣势，具体采用哪种方法取决于药物分子的特性和合成条件的限制。
二、组合化学在药物研发中的应用案例1. 组合化学在抗癌药物研发中的应用组合化学在抗癌药物研发中具有重要应用。
例如，联合化疗常用的化学药物吉西他滨和舒尼替尼就是利用组合化学的方法合成的。
吉西他滨通过合成与胸腺嘧啶结合的底物，随后由胸腺嘧啶转变为药物。
而舒尼替尼则是利用组合化学从多个已知化合物中进行筛选，确定最终的药物结构。
2. 组合化学在治疗心脏病的药物研发中的应用组合化学也可以用于治疗心脏病的药物研发中。
例如，利用组合化学方法合成了一种针对心血管系统疾病的新药物——natriuretic peptide类衍生物。
这类化合物可以促进尿钠排泄和血管扩张，从而降低血压和心脏负荷。
3. 组合化学在抗退化性疾病治疗的药物研发中的应用组合化学还可以用于抗退化性疾病治疗的药物研发中，例如抗帕金森病药物的研发。
为了减轻这种疾病造成的症状，在药物研发中，通过组合化学的方法合成了一种新药物，它可以帮助缓解病症，延缓神经退化，并且不会引发副作用。
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组合化学
组合化学(combinatorialchemistry)是近十几年来刚刚兴起的一门新学科。
经过短短的十余年特别是近六七年的发展,组合化学已渗透到药物、有机、材料、分析等化学的诸多领域,随着自动化水平的提高,组合化学已成为目前化学领域最活跃的领域之一。
组合化学的出现大大加速了化合物的合成与筛选速度,有人作过这样的统计:1个化学家用组合化学方法2～6周的工作量,就需要10个化学家用传统化学方法花费一年的时间来完成。
由此,组合化学对很多领域的化学合成方法带来了冲击。
组合化学的出现是药物合成化学上的一次革新,是近年来药物领域的最显著的进步之一,以至于国外许多医药公司的实验室纷纷成立了专门从事组合化学的研究小组;组合化学出现以前,新材料的开发一直沿用试凑法(try and derror),效率很低,而且浪费了大量的人力、物力. 进入20世纪90年代以来,组合化学在材料合成领域取得了突破性进展,成为未来开发新材料的必由之路。
正因如此,组合化学从其一诞生起,便引起了科学家的广泛兴趣,发展也可谓日新月异。
本文拟从组合化学的发展历史、原理、方法及应用等几个方面做一简单介绍。
1、组合化学的发展历史
组合化学起源于人们对自然界认识、研究的加深。
众所周知,自然界仅有20种天然的氨基酸,而这些氨基酸却组成了千千万万种形态、功能各异的蛋白质。
原因有很多,其中很重要的一点就是氨基酸在构成蛋白质时,彼此之间有很多种不同的连接顺序,这就是组合原理的体现。
例如,20种氨基酸,根据组合原理,可形成206种不同的六肽(而且还不考虑空间构象)。
1963年,Merrifield利用固相技术合成了多肽,作到了产物与反应试剂的有效分离,为组合化学的发展奠定了基础。
20世纪80年代中期以后,一些科学家开始将组合原理应用到化学合成领域(最初主要是肽库的合成),其中以Hought en的“茶叶袋”(teabags)法和Furka的混分(miｘand split);最具代表性,混分法的出现更是标志着组合化学进入了一个崭新的发展阶段。
近六七年来伴随着电脑的普及和自动化水平的提高,组合化学由最初的药物合成领域延伸到有机小分子及无机材料合成领域,大大加速了新药、新材料的发现速度。
2、组合化学的定义
我们可以为组合化学下这样一个定义:组合化学是一门将化学合成、组合理论、计算机辅助设计及机械手结合一体,并在短时间内将不同构建模块用巧妙构思,根据组合原理,系统反复连接,从而产生大批的分子多样性群体,形成化合物库(compound lib rary),然后,运用组合原理,以巧妙的手段对库成分进行筛选优化,得到可能的有目标性能的化合物结构的科学。
3、组合化学在有机领域的应用
组合化学在有机领域最引人注目的成就是对传统药物合成化学的冲击。
药物的开发是一个耗时耗费的过程,据报道,一种新药从开始研制到上市,需8～10年的时间,研究费用高达2～5亿美元。
药物的研制历程之所以这样长,很重要的原因是先导化合物的发现与优化速度缓慢。
组合化学能够大大加快化合物库的合成及筛选速度,从而大
大加快了新药的研制速度,经过十几年的发展,组合化学方法已成为新药研制的必由之路,它的出现被誉为近年来药物合成领域的最显著的进步之一。
4、展望
组合化学从一诞生起,便显示出强大的生命力,十余年来,在有机(包括药物)领域得到了蓬勃发展。
21世纪的化学将更多地向生命、材料领域渗透,对于这个领域内的合成化学家来说,组合化学无疑为他们提供了一条新的化学合成思路。
虽然目前还面临着诸如缺乏系统有效的平行检测手段等困难,但我们相信,随着电脑技术和自动化水平的提高及新型检测仪器的研制,这些困难将逐步被解决。
21世纪的组合化学发展前景一片光明。