β-内酰胺酶抑制剂的简单介绍
β-内酰胺酶抑制剂复方制剂-一文总览
β-内酰胺酶抑制剂复方制剂革兰阴性菌及少数革兰阳性菌对β-内酰胺类抗生素耐药的最重要机制是产生各种β-内酰胺酶。
β-内酰胺酶抑制剂能够抑制部分β-内酰胺酶，避免β-内酰胺类抗生素被水解而失活。
因此，β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂（简称β-内酰胺酶抑制剂复方制剂）是临床治疗产β-内酰胺酶细菌感染的重要选择。
抑酶活性临床上常用的β‐内酰胺酶抑制剂主要有：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦、阿维巴坦、雷利巴坦、法硼巴坦。
•前三者均含有β‐内酰胺环结构，为不可逆竞争性抑制剂，能抑制除碳青霉烯酶外的大部分A类β‐内酰胺酶，但对B、C、D类酶的绝大多数没有抑制能力。
•阿维巴坦和雷利巴坦是属于三乙烯二胺类（DABCOs）的酶抑制剂，不具有β‐内酰胺酶结构，因此不易被水解，具有更加广谱的β‐内酰胺酶抑制作用和可逆的抑酶效果，能够抑制包括碳青霉烯酶在内的A类、C类β‐内酰胺酶。
阿维巴坦还对D类酶中的OXA‐48具有抑制作用，但是雷利巴坦无法抑制OXA‐48。
•法硼巴坦是属于硼酸复合物的新一代酶抑制剂，能够抑制包括碳青霉烯酶在内的A 类、C 类β‐内酰胺酶，但对包括OXA‐48在内的D 类碳青霉烯酶无抑制作用。
抗菌作用9种主要的β‐内酰胺类抗生素/β‐内酰胺酶抑制剂复方制剂的抗菌活性有一定差异。
对各种细菌详细的抗菌活性参见表1表1 β‐内酰胺类抗生素/β‐内酰胺酶抑制剂复方制剂抗菌作用在呼吸系统疾病中的应用1.社区获得性肺炎（CAP）主要病原菌为肺炎链球菌、非典型病原体（支原体、衣原体、军团菌）、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌等。
阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦可以联合大环内酯类作为没有铜绿假单胞菌感染高危因素的CAP的抗菌治疗方案。
阿莫西林/克拉维酸的口服剂型可以作为轻症CAP的初始治疗选择，亦可作为静脉治疗后的序贯。
有铜绿假单胞菌感染高危因素的患者需要选择抗假单胞菌β‐内酰胺酶抑制剂复方制剂（主要为头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦）单药或联合治疗。
β-内酰胺类抗生素β-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识(特选参考)
β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识一、概述革兰阴性菌是我国细菌感染性疾病最常见的病原体。
近年来，革兰阴性菌对β-内酰胺类抗生素的耐药性不断增加，最重要的耐药机制是细菌产生各种β-内酰胺酶。
β-内酰胺酶抑制剂能够抑制大部分β-内酰胺酶，恢复β-内酰胺类抗生素的抗菌活性。
因此，β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂在临床抗感染中的地位不断提升，已成为临床治疗多种耐药细菌感染的重要选择。
目前我国临床使用的β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂的种类和规格繁多，临床医师对该类合剂的特点了解不够，临床不合理使用问题较突出。
为规范β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂的临床应用，延缓其耐药性的发生和发展，特制定本共识。
二、主要β-内酰胺酶及β-内酰胺酶抑制剂β-内酰胺酶是由细菌产生的能水解β-内酰胺类抗生素的一大类酶。
β-内酰胺酶种类繁多，有多种分类方法，最主要的分类方法有根据β-内酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制剂所抑制的功能分类法（Bush分类法），将β-内酰胺酶分为青霉素酶、广谱酶、超广谱β-内酰胺酶、头孢菌素酶和碳青霉烯酶等；根据β-内酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物学分类法（Ambler分类法），将β-内酰胺酶分为丝氨酸酶和金属酶。
目前引用较多的是基于上述2种方法建立的分类方法。
见表1。
表1：β-内酰胺酶的分类和3种主要酶抑制剂的作用功能分类分子分型主要底物可被抑制代表性酶克拉维酸舒巴坦他唑巴坦1 C 头孢菌素类- - - AmpC,ACT-1,CMY-2,FOX-1,MIR-1 2a A 青霉素类+ + + 青霉素酶2b A 青霉素类，窄谱头孢菌素类+ + + TEM-1，TEM-2，SHV-12be A 青霉素类，超广谱头孢菌素类，单环酰胺类+ + + TEM-3,SHV-2,CTX-M-15,PER-1,VER-1 2br A 青霉素类- - - TEM-30,SHV-10,TRC-12ber A 超广谱头孢菌素类，单环酰胺类- - - TEM-502c A 青霉素类，羧苄西林+ + + PSE-1,CARB-32d D 青霉素类，氯唑西林±±±OXA-1, OXA-102df D 碳青霉烯类±±±OXA-23, OXA-482e A 超广谱头孢菌素类+ + + CepA2f A 碳青霉烯类±±±KPC-2,IMI-1,NMC-A,SME-13 B β-内酰胺类（不包括氨曲南）- - - IMP-1,VIM-1,NDM-1,L1,CcrA（注：“+”示有抑制作用，“±”示抑制作用不明确，“-”示无抑制作用）超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）是由质粒介导的能水解青霉素类、头孢菌素及单环酰胺类等β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺酶，其对碳青霉烯类和头霉素类水解能力弱。
详解β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂
详解B—内酰胺类抗生素和B—内酰胺酶抑制剂一、B-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素系指化学结构式中具有内酰胺环的一大类抗生素，包括青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、单环内酰胺类及其他典型内酰胺类抗生素。
此类抗生素具有抗菌活性强、毒性低、临床疗效好的优点。
侧链的改变形成许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。
(一) 青霉素类抗生素青霉素类抗生素是一类重要的内酰胺类抗生素。
这类抗生素可由发酵液提取或半合成制成。
临床常用的青霉素有以下几类：1 ．青霉素(青霉素G ，penicillin G 亦称苄青霉素benzylpenicilli )。
2．苯氧青霉系( phenoxy lpenicillins )包括青霉素V (penicillinV ，phenoxymethylpencillin )、非奈西林( phonethicillin ，phenoxyethylpenicillin )、芬贝西林( phenbenicillin ，phenoxybenzylpenicillin )、丙匹西林(propicillin ，phenoxypropy ，lpenicillin )等。
本组青霉素不宜用于严重感染。
3．耐酶青霉素耐酶青霉素经半合成制取，具有抵抗金黄色葡萄球菌内酰胺的能力，常用的青霉素有甲氨西林( methicillin )、苯唑西林( oxacillin )、邻氯青霉素( cloxacillin ) (邻氯青霉素又称氯唑青霉素钠，氯唑西林钠) ，另外还有双氯青霉素，乙氯青霉素等。
本类青霉素应限用于治疗产青霉素酶的金葡菌和凝固酶阴性的葡萄球菌感染，包括败血症，心内膜炎，肺炎等，也可作为术后预防葡萄球菌感染用。
4 ．广谱青霉素广谱青霉素包括：氨苄西林(ampicillin 安比西林)、匹氨西林(pivampicillin )、美坦西林( metampicillin )、酞氨西林( talam picillin )、巴氨西林( baca mpicillin )、海他西林( hlacillin )。
β内酰胺酶抑制剂的
要点二
处理措施
若出现不良反应，应及时停药并就医。针对腹泻和肠 道菌群失调，可适当使用益生菌等调理肠道菌群。皮 肤过敏反应可采用抗过敏药物治疗。肝肾功能损害应 及时保肝保肾治疗。
05
β内酰胺酶抑制剂的市场前景与挑战
市场现状与发展趋势
总结词：稳步增长
全球范围内，β内酰胺酶抑制剂市场呈现稳步增长的态势，由于其在抗菌药物联合治疗中的重要作用， 市场需求持续增加。
目前，β内酰胺酶抑制剂已经广泛应 用于临床，用于增强β-内酰胺类抗 生素的抗菌效果，并降低细菌耐药 性的发展。
作用机制与抗菌谱
01
02
03
β内酰胺酶抑制剂的作用机制是通过 与β-内酰胺酶结合，抑制其活性， 从而保护β-内酰胺类抗生素不被破 坏，增强抗生素的抗菌效果。
广谱酶抑制剂和窄谱酶抑制剂的作用 机制略有不同，广谱酶抑制剂可以抑 制多种β-内酰胺酶，而窄谱酶抑制 剂只能抑制特定的β-内酰胺酶。
06
β内酰胺酶抑制剂的合成路线与工艺研究
合成路线的设计与优化
合成路线的选择
根据目标β内酰胺酶抑制剂的结构特点，选择合适的 合成路线。
关键步骤的优化
对合成路线的关键步骤进行优化，提高反应的效率、 减少副反应和杂质生成。
试剂与催化剂的选择
筛选高效的试剂和催化剂，降低成本、减少环境污染 。
生产工艺的研究与改进
新的适应症和药物剂型的出现为市场增长提供了动力，同时，随着全球老龄化的加剧，医疗保健支出不 断增加，也推动了市场的扩张。
面临的挑战与机遇
尽管β内酰胺酶抑制剂市场具有巨大的潜力，但也面临 着一些挑战。
同时，法规政策的改变和技术的不断创新也将为市场带 来新的机遇。
总结词：挑战与机遇并存
应用较为成熟的β-内酰胺酶抑制剂简介
他唑巴坦
1980年
与舒巴坦相似，但抗菌作用微弱
我国已有的品种为哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/他唑巴坦、头孢他啶/他唑巴坦、头孢曲松/他唑巴坦4个品种
济宁中再生华惠医药科技有限公司舒巴坦酸车间300吨/年，车间设计了专用洁净区，采用316L不锈钢全自动下卸料离心机、双锥真空干燥机等卫生级设备，生产线采用浙大中控先进的DCS自动控制系统，配置梅特勒称重模块，E+H流量计、各型号温度压力传感器，精确计量投料量，监控反应釜温度与压力，保证生产过程无混淆、零差错，确保产品质量稳定均一可靠。
应用现时间
抗菌普及抗菌活性
抑酶谱及作用强度
应用及现状
克拉维酸
1976年
广谱抗菌活性，但抗菌作用微弱
抑菌广度：他唑巴坦>舒巴坦>克拉维酸抑菌强度：他唑巴坦>克拉维酸>舒巴坦
国内上市的有阿莫西林钠/克拉维酸钾及替卡西林/克拉维酸钾，合计共有8种剂型
舒巴坦
1978年
对淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌和乙酸钙不动杆菌有较强抗菌活性，对其他菌的作用均甚差。
β内酰胺酶抑制剂的临床应用
（2）不可逆的竞争性抑制剂，既与β-内酰 胺竞争酶的活性部位，又与酶发生不可逆 的化学反应，使酶失去活性，如克拉维酸 、舒巴坦、他唑巴坦等；
（3）非竞争性抑制剂，不与β-内酰胺竞争 酶的催化活性部位，而在远离此部位的适 当部位与酶结合，使酶变态而丧失作用， 如甲氧西林等。
实用文档
• 抑制金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和奇异变形 杆菌所产生的酶。 [3]
• 其特点是能抑制革兰氏阴性菌和葡萄球菌产生 的许多β-内酰胺酶。
• 本身仅有微弱的抗菌活性，能增强青霉素类及 头孢菌素类对许多产β-内酰胺酶微生物的抗菌 活性，减少这些药物的剂量。
• 对摩根杆菌、肠杆菌和铜绿假单胞菌作用差。
实用文档
主要品种
• 哌拉西林+舒巴坦（4:1） • 血、尿及组织浓度高，适用于同时患有多
发疾病预后不良的耐药菌感染。 • 美洛西林+舒巴坦（4:1） • 对严重耐药菌感染的临床疗效与头孢吡肟
相当，在治疗胸腹腔感染、脑膜炎及泌尿 生殖系统感染中显示明显优势。
实用文档
主要品种
• 头孢哌酮+舒巴坦（1:1,4:1) • 能有效分解致病菌β-内酰胺酶，从而增强
实用文档
主要品种
• 替卡西林克拉维酸（ 3:1） • 用于产酶肠杆科细菌、铜绿假单胞菌及厌
氧菌等感染； • 阿莫西林克拉维酸钾 • （2:1,4:1,5:1,7:1,10:1,14:1） • 在胃酸中稳定，主要分布在细胞外液，在
尿中的药物浓度较高，对耐氨苄西林和阿 莫西林的产β-内酰胺酶菌株作用较强，主 要用于产酶耐药菌引起的轻中度感染。
• 舒巴坦与克拉维酸的抑酶谱相似，但抑酶 作用稍弱，抗菌活性略强。
β-内酰胺酶抑制剂的简单介绍
3.非竞争性抑制剂：不与β内酰胺竞争酶的活性部位，而在远 端和酶结核，使酶变态而丧失作用，如：甲氧西林。
主要非竞争性酶Байду номын сангаас制剂的种类
克拉维
酸钾
舒巴
坦
他唑巴坦
克拉维酸
临床实例——细菌
疾病类型
推荐用药
推荐剂量
备注
鲍曼不动杆菌感染 头孢哌酮/舒巴坦 舒巴坦4g/天 可用于耐药菌株的选择
铜绿假单胞菌感染 哌拉西林/他唑巴坦、 头孢哌酮/舒巴坦
嗜麦芽窄食单胞菌 头孢哌酮/舒巴坦、 替卡西林克拉维酸
多重耐药或重症患者需要 联合碳青霉烯或喹诺酮类
重症患者可联合替加环素 或喹诺酮类
β-内酰胺酶 染色体Ⅰ型酶 染色体Ⅰ型酶 染色体Ⅰ型酶
细菌 阴沟肠杆菌 大肠杆菌 铜绿假单胞菌
克拉维酸 >50 >50 >50
舒巴坦 5.0 7.6 2.9
他唑巴坦 0.093 2.9 0.97
染色体Ⅰ型酶 脆弱拟杆菌 0.006
0.04
质粒酶TEM－1 大肠杆菌
0.055
1.7
质粒酶SHV－1 大肠杆菌
抑酶活性：仅有微弱的抗菌活性，当每一个酶分子被不可逆 的钝化，约有115个克拉维酸分子作为底物被破坏，所以其 抑制酶活性较低，能增强青霉素类及头孢菌素类对许多产β内酰胺酶微生物的抗菌活性，减少这些药物的剂量。
舒巴坦
身份地位：舒巴坦属于青霉烷砜类的β内酰胺酶抑制剂，也是 第一个人工合成的此类抑制剂。能与多种β内酰胺类抗生素联 合使用，在较低浓度就可产生明显的协同作用。
内酰胺酶抑制剂
理化性质
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
本品为白色或类白色粉末，无臭，味微苦。本品在二 甲基甲酰胺中极易溶解，在甲醇、丙酮、乙醇中溶解， 在水中微溶。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
药物相互作用
丙磺舒：与本品联合应用，可以使用他唑巴坦半衰期 延长。
本品不得与含碳酸氢钠的溶液混合，不得加入血制品 及水解蛋白液。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
常用的复方制剂
注射用阿莫西林钠舒巴坦钠 注射用美洛西林钠舒巴坦钠 注射用氨苄西林钠舒巴坦钠 注射用哌拉西林钠舒巴坦钠 注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠 注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠
他唑巴坦
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
舒巴坦衍生物，自身只 有弱的抗菌活性，但抑 酶谱广，能抑制革兰阴 性菌产生的各种质粒介 导的β-内酰胺酶，对染 色体介导的Ⅰ型酶也有 效。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
不良反应
皮肤反应：如皮疹、瘙痒等。 消化道反应：如腹泻、恶心、呕吐等。 局部反应：注射部位刺激反应、疼痛、静脉炎、血栓
性静脉炎和水肿等。 其他反应：鼻炎、呼吸困难等。
常用的复方制剂
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠 注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠 注射用头孢曲松钠他唑巴坦钠
(2)别嘌醇与氨苄西林合用可使皮疹反应发生率增高。
注意事项
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
(1)交叉过敏反应：舒巴坦禁用于对青霉类抗生素过 敏者。
(2)舒巴坦可透过胎盘到达胎儿，母乳中亦含有本品， 对于孕妇及哺乳期妇女应慎用
(3)肾功能减退病人应用本品时须适当减量
(4)单核细胞增多症患者应用本品时皮疹发生率较高， 本品一般不用于此病患者。
β内酰胺酶抑制剂
告知患者：在使 用β内酰胺酶抑 制剂前，应告知 患者可能出现的 不良反应，并指 导患者如何应对。
安全性评价及监管要求
安全性评价：对β内酰胺酶抑制剂的安全性进行全面评估，包括药物的有效性、耐受 性、不良反应等方面。
不良反应：介绍β内酰胺酶抑制剂常见的不良反应，如过敏反应、肝功能异常等，以 及不良反应的发生机制和处理方法。
新型β内酰胺酶抑制剂
种类：新型β内酰胺酶抑制剂包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类和 β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂等。
作用机制：新型β内酰胺酶抑制剂能够抑制细菌产生的β-内酰胺酶，保护 β-内酰胺类抗生素不被酶破坏，从而增强抗生素的抗菌活性。
临床应用：新型β内酰胺酶抑制剂在临床上广泛应用于治疗由产β-内酰胺 酶的细菌引起的感染，如肺炎、尿路感染、皮肤感染等。
06
β内酰胺酶抑制剂的安 全性及不良反应
不良反应类型及发生率
皮肤反应：发生率约1%-2%，表现为皮疹、瘙痒等 消化系统反应：发生率约3%-5%，表现为恶心、呕吐、腹泻等 呼吸系统反应：发生率约2%-3%，表现为呼吸困难、咳嗽等 血液系统反应：发生率约1%-2%，表现为贫血、白细胞减少等
不良反应的发生机制
研究难点：β内酰胺酶抑制剂的 研发过程中，存在一些技术难 点和挑战，如药物的稳定性、 耐药性等问题，需要不断改进 和优化。
添加标题
未来展望：随着科技的不断进 步和研究的深入，相信β内酰胺 酶抑制剂的研发将取得更大的 突破和进展，为临床治疗提供 更多有效的药物选择。
临床试验及审批情况
临床试验阶段：Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期
β内酰胺酶抑制剂在临床治疗中可用于治疗由产β内酰胺酶的细菌引起的感染，如肺炎、 尿路感染、皮肤感染等。
β内酰胺酶抑制剂在临床治疗中可用于治疗某些对其他抗生素耐药的细菌感染，如某些肺 炎球菌和肠球菌感染。
β-内酰胺酶及其抑制剂简介
β-内酰胺酶及其抑制剂简介抗菌药是指能抑制或杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物。
抗菌药包括人工合成抗菌药（喹诺酮类等）和抗生素。
抗生素（antibiotics）是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。
现临床常用的抗生素有微生物培养液中提取物以及用化学方法合成或半合成的化合物。
随着抗生素药物使用的大量普及，抗生素耐药形势也日趋严峻。
抗生素耐药的主要机制为产生β-内酰胺酶。
β-内酰胺酶依据分子结构中氨基酸序列差异可主要分为两类，分别是以丝氨酸为活性位点的A、C、D类，还有以金属离子为活性位点的B（金属酶）类。
病原菌产生β-内酰胺酶，致使一些药物β-内酰胺环水解而失活，是病原菌对一些常见的β-内酰胺类抗生素（青霉素类、头孢菌素类）耐药的主要方式。
随着β-内酰胺酶的泛滥，一些β-内酰胺酶抑制剂应运而生。
β-内酰胺酶抑制剂是一类β-内酰胺类药物，可与β-内酰胺酶发生牢固的结合而使酶失活，和其他抗生素联用可增强其抗菌活性，减少其用量。
在治疗微生物感染时，常将β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂联用，治疗效果显著。
本文将对β-内酰胺酶及当前常用的抑制剂(克拉维酸钾、舒巴坦、他唑巴坦)的作用特点作简要介绍，以便于临床医生在应用这类药物时的选择β-内酰胺酶分类根据Bush2-Jacoby-Medeiros的分类法, β-内酰胺酶以底物谱和抑制剂不同分为4组,按各自的氨基酸和核苷酸序列属于A、B、C、D 4 类(表1) 。
第1组是不被克拉维酸抑制的头孢菌素酶,分子类别属于C类,本组酶大部分由染色体介导,也可由质粒介导。
第 2 组β-内酰胺酶数目最多,可被克拉维酸抑制,多由质粒介导。
本组酶根据对青霉素、头孢菌素、肟类β-内酰胺抗生素,邻氯西林、羧苄西林和碳青霉烯类的水解活性分属2a 、2b 、2be 、2c 、2d 、2e 6 个亚组,最近发现的不能被克拉维酸抑制的TEM 型酶和染色体介导的A 类碳青霉烯酶分别属于2br 和2f个亚组,除2d的分子类别为D类,其余各亚组均为类。
β-内酰胺酶抑制剂、碳青霉烯类及其复方制剂与合理用药
【不良反应】
1．胃肠道反应：稀便、轻度腹泻、恶心、呕吐等。
2．过敏反应：斑丘疹、荨麻疹、嗜酸性粒细胞增多、药物 热。这些过敏反应易发生在有过敏史，特别是对青霉素过 敏的患者中。
3．血液系统: N↓、Hb ↓ 、PLT ↓ 、嗜酸性粒细胞(E) ↑ 、低凝血酶原血症等。 4．实验室检查：ALT ↑、AST ↑、碱性磷酸酶(ALP) ↑和 血胆红素(STB) ↑ ，BUN或Cr ↑，多呈一过性。 5．其他反应：头痛、发热、寒战、注射部位疼痛及静脉炎、 菌落失调等。
【禁
ห้องสมุดไป่ตู้忌】&【注意事项】
【禁 忌】 对青霉素类、舒巴坦、头孢哌酮或其他头孢菌素类过敏患者 禁用。 【注意事项】 1．对青霉素类抗生素过敏患者禁用。 2．如应用本品时，一旦发生过敏反应，需立即停药。如发 生过敏性休克，需立即就地抢救，予以肾上腺素、保持呼吸道通 畅、吸氧、糖皮质激素及抗组胺药等紧急措施。 3．肝、肾功能减退及严重胆道梗阻的患者，使用本品时需 调整用药剂量与给药间期，并应监测血药浓度。 4．部分病人用本品治疗可引起维生素K缺乏和低凝血酶原血 症，用药期间应进行出血时间、凝血酶原时间监测。同时应用维 生素K1可防止出血现象的发生。
β -内酰胺类抗生素疗效降低的原因
8%因靶蛋白亲和力改变
12%因外膜通透障碍
80%因产β -内酰胺酶
中国临床药理学杂志. 1998；14（1）：53
1.β-内酰胺酶抑制剂分类
按作用性质分 可逆性竞争：甲氧西林、异噁唑类青霉素等 不可逆性竞争：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦
按化学结构分 氧青霉素类：克拉维酸 青霉烷砜类：舒巴坦、他唑巴坦
克拉维酸的作用机制
H N
O COOH
OH
β-内酰胺酶抑制剂 -甲苯磺酸舒他西林胶囊
β－内酰胺酶抑制剂 -甲苯磺酸舒他西林胶囊
〖药物名称〗: 甲苯磺酸舒他西林胶囊
〖别名〗: 安特先
〖英文名〗:
〖药品说明〗: 187.5mg。
〖功用主治〗:
本品为氨苄青霉素和舒巴坦的混合制剂，重量（效价）比为21。
口服制剂比为11。
以甲烯基相结合，形成双酯结构化合物。
由于舒巴坦为一不可逆性β-内酰胺酶抑制剂，因而与氨苄青霉素组成复合制剂时，能有效地保护该抗生素不被水解，维持其原有的抗菌活性。
一些对氨苄青霉素耐药的病茵如葡萄球菌属、流行性感冒嗜血杆菌、淋球菌、脆弱类杆菌及某些肠杆菌属菌株，由于氨苄青霉素与舒巴坦合用后，又再次恢复了对氨苄青霉素的敏感性。
鼻窦炎、中耳炎、支气管炎、细菌性肺炎等上、下呼吸道感染
〖用法用量〗: 口服，对成人（包括老年人）推荐剂量3～6粒，每天二次。
体重30公斤以上（包括30公斤）的儿童，按常按成人剂给药。
疗程5～14天。
任何由溶血性链球菌引起的感染，疗程最少10天，以防止急性风湿热或肾小球肾炎发生。
治疗淋病单次口服本品2.25g，加服1克丙磺舒，以延长氨苄西林及舒巴坦血清浓度。
〖注意要点〗:
1、对头孢菌素类药物过敏者禁用。
2、用药期间，若有过敏反应产生，则应停药，并采取相应措施。
3、孕妇及哺乳期妇女应慎用。
β-内酰胺酶抑制剂 -克拉维酸钾(棒酸钾)
β－内酰胺酶抑制剂 -克拉维酸钾（棒酸钾）〖药物名称〗: 克拉维酸钾（棒酸钾）〖别名〗:〖英文名〗: Potassium Clavulanate〖药品说明〗: 阿莫西林-克拉维酸钾片（奥格门汀，AUGMENTIN）每片含阿莫西林250mg和克拉维酸钾125ms（21片）或阿莫西林500mg和克拉维酸钾125mg（41片）。
克拉维酸与阿莫西林联合，可抑制葡萄球菌、流感嗜血杆菌、卡他球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、淋球菌、军团菌、脆弱拟杆菌等微生物产生的β-内酰胺酶对阿莫西林的破坏，因此对上述病原菌的产酶或不产酶株有效。
本品还对不产β-内酰胺酶的肺炎链球菌、化脓性链球菌、绿色链球菌、梭状芽胞杆菌、消化球菌、消化链球菌等也有抗菌作用。
可用于上述敏感菌所致的下呼吸道、中耳、鼻窦、皮肤组织、尿路等部位感染。
对肠杆菌属尿路感染也可有效。
一般感染用21片，每次1片，每8小时一次。
重症或呼吸道感染，用41片每次1片，每6～8小时1次。
因本品系青霉素类药物，用前需按规定进行皮肤试验。
孕妇、哺乳妇均慎用。
替卡西林钠-克拉维酸钾注射剂（注射用羧噻吩青霉素钠-棒酸钾，替门汀TIME NTIN）每瓶含替卡西林钠3g，克拉维酸钾0.1g或0.2g。
克拉维酸与替卡西林联合可抑制大肠杆菌、流感嗜血杆菌、卡他球菌、克雷白杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、雷极普鲁威登菌（雷极变形杆菌）、摩根杆菌（摩根变形杆菌）、淋球菌、军团菌、脆弱拟杆菌等微生物产生的β-内酰胺酶对替卡西林的破坏。
因此，本品对上述病原菌的产酶或不产酶株均有较好的抗菌作用。
对绿脓杆菌及其他假单胞菌、不动杆菌、沙雷杆菌、枸橼酸杆菌的产酶或不产酶株也有抗菌作用。
对肠杆菌属所引起的尿路感染和脑膜炎球菌所致的中枢外感染也可应用。
本品适用于上述敏感菌引起的下呼吸道、骨和关节、皮肤组织、尿路等部位感染以及败血症。
对中枢感染无效。
每次注射1瓶，每4～6小时1次，溶于13ml等渗氯化钠注射液或灭菌注射用水中，缓缓静推，或溶于适量溶剂中静滴，于30分钟内滴完。
详解β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂
详解β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂详解β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂一、概述革兰阴性菌是我国细菌感染性疾病最常见的病原体。
近年来，革兰阴性菌对β-内酰胺类抗生素的耐药性不断增加，最重要的耐药机制是细菌产生各种β-内酰胺酶。
β-内酰胺酶抑制剂能够抑制大部分β-内酰胺酶，恢复β-内酰胺类抗生素的抗菌活性。
因此，β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂在临床抗感染中的地位不断提升，已成为临床治疗多种耐药细菌感染的重要选择。
目前我国临床使用的β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂的种类和规格繁多，临床医师对该类合剂的特点了解不够，临床不合理使用问题较突出。
为规范β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂的临床应用，延缓其耐药性的发生和发展，特制定本共识。
二、主要β-内酰胺酶及β-内酰胺酶抑制剂β-内酰胺酶是由细菌产生的能水解β-内酰胺类抗生素的一大类酶。
β-内酰胺酶种类繁多，有多种分类方法，最主要的分类方法有根据β-内酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制剂所抑制的功能分类法（Bush分类法），将β-内酰胺酶分为青霉素酶、广谱酶、超广谱β-内酰胺酶、头孢菌素酶和碳青霉烯酶等；根据β-内酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物学分类法（Ambler分类法），将β-内酰胺酶分为丝氨酸酶和金属酶。
目前引用较多的是基于上述2种方法建立的分类方法。
超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）是由质粒介导的能水解青霉素类、头孢菌素及单环酰胺类等β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺酶，其对碳青霉烯类和头霉素类水解能力弱。
这类酶可被β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦及他唑巴坦等抑制。
ESBLs主要由肠杆菌科细菌产生，以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、变形杆菌最为常见。
到目前为止，全世界共发现了200余种ESBLs。
根据编码基因的同源性，ESBLs可分为TEM型、SHV型、CTX-M型、OXA型和其他型共5大类型。
头孢菌素酶（AmpC酶）通常是由染色体介导，对第一、二、三代头孢菌素水解能力强，但其对碳青酶烯类抗生素和第四代头孢菌素的水解能力弱，克拉维酸钾不能抑制其活性，他唑巴坦和舒巴坦有部分抑酶作用，氯唑西林抑制头孢菌素酶作用强。
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轻症
待细菌培养及药敏结果回 示选择
门诊：阿莫西林克拉维酸 钾、氨苄西林舒巴坦
复杂性尿 路感染
无导尿管
住院
尿液细菌培养
有导尿管
氨苄西林/舒巴坦、阿莫西 林/克拉维酸钾、哌拉西林 拔管/更换 他唑巴坦（其他抗生素略） （置管超两 周），尿液培 单用或联合氨基甙类 养
临床实例——腹腔感染
腹腔感染 病原菌 推荐方案
三种酶抑制剂的抑酶作用比较
抑酶谱 他唑巴坦 克拉维酸 舒巴坦 +++ ++ +++ 抑酶强度 ++++ +++ ++ 稳定性 ++++ ++ +++ 诱导酶的 产生作用 + ++++ ++
注：他唑巴坦的抑酶强度、抑酶谱、对酶的稳定性都强于克拉维酸和舒巴坦， 因此是目前最好的β-内酰胺酶抑制剂。
克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦抑酶作用的比较 （IC50）
腹腔感染（社区，轻- 革兰氏阴性菌、厌氧菌 中度） （耐药性低） 头孢哌酮/舒巴坦、哌 拉西林/他唑巴坦 腹腔感染（院内，重 度） 革兰氏阴性菌、厌氧菌、 肠球菌或条件致病菌
临床实例——血流感染
血流感染 病原菌 经验性治疗推荐方案
血流感染
革兰氏阴性菌（主）包括大肠埃 希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷 伯菌、不动杆菌等，耐药菌株比 例大，
革兰氏阳性菌：凝 固酶阴性球菌、金 低位 黄色葡萄球菌（包 括MRSA）、肠球菌 /链球菌属
口服：环丙沙星+阿莫 西林克拉维酸钾；单 用左氧氟沙星
展望
头孢他啶/阿维巴坦
Ceftolozane/他唑巴坦
哌拉西林他唑巴坦、头孢 哌酮舒巴坦（去除病灶很 重要，尽可能拔除导管）
临床实例——粒细胞缺乏伴发热
病原菌 分级 经验性治疗推荐方案
粒细胞缺 乏伴发热
革兰氏阴性菌：大 肠埃希菌、铜绿假 单胞菌、肺炎克雷 伯菌、饱满不动杆 菌、嗜麦芽窄食单 胞菌
头孢哌酮/舒巴坦、哌 高危（覆盖铜绿） 拉西林/他唑巴坦
特点：能抑制革兰氏阴性菌和葡萄球菌产生的许多β-内酰胺 酶。
抑酶活性：仅有微弱的抗菌活性，当每一个酶分子被不可逆 的钝化，约有115个克拉维酸分子作为底物被破坏，所以其 抑制酶活性较低，能增强青霉素类及头孢菌素类对许多产β内酰胺酶微生物的抗菌活性，减少这些药物的剂量。
舒巴坦
身份地位：舒巴坦属于青霉烷砜类的β内酰胺酶抑制剂，也是 第一个人工合成的此类抑制剂。能与多种β内酰胺类抗生素联 合使用，在较低浓度就可产生明显的协同作用。 特点：由于舒巴坦抑酶作用随时间延长而增强，所以也被称 为进行性抑制剂。舒巴坦自身具有一定的抗菌活性，常可单 独用于淋球菌和脑膜炎球菌的周围感染；是金葡菌和多数革 兰氏阴性杆菌的强抑制剂。 比较：舒巴坦与克拉维酸的抑酶谱相似，但抑酶作用稍弱， 抗菌活性略强。
2.β内酰胺酶的生物活性
β-内酰胺酶是由细菌产生的酶类，通过水解或非水解方式
破坏进入菌体内的β-内酰胺环，导致β-内酰胺类抗生素失活。 β-内酰胺酶种类很多，具有不同特性的B一内酰胺酶的细 菌对不同结构的β-内酰胺类抗生素的耐受性不同。
3.β内酰胺酶抑制剂比较
β-内酰胺酶抑制剂，是一类β-内酰胺类药物，可与β-内酰胺酶 发生牢固结合而使酶失活，与其他抗生素联用可增加其抗菌药 物活性减少其用量。 按作用可以分为三类： 1.可逆的竞争性抑制剂：如邻氯西林、双氯西林。 2.不可逆的竞争性抑制剂——既与β-内酰胺竞争酶的活性部位， 又与酶发生不可逆的化学反应，使酶失去活性，如：克拉维酸、 舒巴坦、他唑巴坦。
素的青霉素、头孢菌素和碳青霉烯类，对 PBP的亲和性是不同的。β-内酰胺
类抗生素通过 与这些PBP的结合阻碍其活性而显示抗菌活性。 MIC90的值 可间接反映抗生素与PBP的亲和性。
2.β内酰胺酶的生物活性
2.β内酰胺酶的生物活性
细菌耐药机制
1．细菌产生β一内酰胺酶； 2．改变抗生素与PBP的亲和力； 3．细菌的细胞外膜通透性改变； 4．细菌对药物的外泵耐药机制。
早发性：肠杆菌科、流感嗜 血杆菌、肺炎链球菌、对甲 氧西林敏感金黄色葡萄球菌
医院获得性 晚发性：包括早发性、 肺炎 MRSA、铜绿假单胞菌、不 动杆菌、产β内酰胺酶的肠 杆菌属
阿莫西林/克拉维酸钾或氨苄 西林/舒巴坦+大环内酯类
头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/ 他唑巴坦单药或联合氨基糖苷 类或喹诺酮类
临床实例——肺炎
β-内酰胺酶抑制剂的读书报告
魏安春
1.β-内酰胺类药物作用机理 2.β内酰胺酶的生物活性 3.β内酰胺酶抑制剂比较
4.临床实例
1.β-内酰胺类药物作用机理
1.β-内酰胺类药物作用机理
β内酰胺类抗生素和D-丙氨酰-D-丙氨酸结构相似，
1.β-内酰胺类药物作用机理
β-内酰胺核不可逆地与青霉素结合蛋白的Ser403单元结合，使其失活，从而 抑制细菌细胞壁的形成；结合可能还激活细胞壁中的自溶酶； β-内酰胺类抗生素的抗菌活力，一是根据与 PBP亲和性的强弱，二是根据其 对PBP及其亚型的选择即对细菌的作用特点而决定的。同是β-内酰胺类抗生
临床实例——尿路感染
尿路感染 类型 病原菌 推荐方案
轻型
急性单纯 性膀胱炎 /肾盂肾 炎
阿莫西林克拉维酸钾 大肠埃希菌（主）、 腐生葡萄球菌、奇异 变形杆菌、克雷伯菌 属等
重症
氨苄西林/舒巴坦、阿莫西 林/克拉维酸钾单用或联合 氨基甙类
临床实例——尿路感染
尿路感染 类型 原则 经验性治疗推荐方案
推荐剂量
舒巴坦4g/天
备注
可用于耐药菌株的选择 多重耐药或重症患者需要 联合碳青霉烯或喹诺酮类 重症患者可联合替加环素 或喹诺酮类 疗效不佳时换用碳青霉烯 类
嗜麦芽窄食单胞菌
肠杆菌科细菌感染
临床实例——肺炎
肺炎 病原菌 推荐方案
肺炎链球菌（主要）、非典 社区获得性 型病原菌、流感嗜血杆菌卡 阿莫西林/克拉维酸钾或氨苄 肺炎 他莫拉菌、金黄色葡萄球菌、 西林/舒巴坦+大环内酯类 革兰氏阴性杆菌等
他唑巴坦
身份地位：他唑巴坦是从舒巴坦的衍生物中筛选出来的 高效β内酰胺酶抑制剂。是目前临床效果最佳的 β内酰胺 酶抑制剂。 特点：弱的抗菌活性，具有毒性低、抑酶活性强、稳定 性好、抑酶谱广等优点。
比较：能抑制革兰阴性菌产生的各种质粒介导的 β- 内酰 胺酶，对染色体介导的Ⅰ型酶也有效，抑酶谱比克拉维 酸和舒巴坦都要广。
β-内酰胺酶 染色体Ⅰ型酶 染色体Ⅰ型酶 染色体Ⅰ型酶 染色体Ⅰ型酶 质粒酶TEM－1 质粒酶SHV－1 染色体酶 染色体酶 染色体酶 细菌 阴沟肠杆菌 大肠杆菌 铜绿假单胞菌 脆弱拟杆菌 大肠杆菌 大肠杆菌 肺炎克雷白菌 产酸克雷白菌 金葡球菌 克拉维酸 >50 >50 >50 0.006 0.055 0.035 0.011 0.047 0.063 舒巴坦 5.0 7.6 2.9 0.04 1.7 13.0 3.8 4.5 1.4 他唑巴坦 0.093 2.9 0.97 0.03 0.028 0.14 0.047 0.038 0.27
肺炎 病原菌 推荐方案
无铜绿假单胞菌风险
结构性肺 炎 有铜绿假单胞菌风险
阿莫西林克拉维酸钾 头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西 林/他唑巴坦单药或联合碳 青霉烯类、有抗铜绿的喹 诺酮类
社区获得，链球菌 阿莫西林/克拉维酸钾、氨苄 需氧菌、厌氧菌混 /厌氧菌 西林舒巴坦 吸入性肺 合感染，应该经验 炎 性覆盖口咽部定植 医院获得，革兰氏 孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他 菌 阴性菌/非发酵菌 唑巴坦
主要β内酰胺类抗生素/β内酰胺酶抑制剂 合剂的特点
主要β内酰胺类抗生素/β内酰胺酶抑制剂 合剂的特点
4.临床实例
临床实例——细菌
疾病类型
鲍曼不动杆菌感染 铜绿假单胞菌感染
推荐用药
头孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林/他唑巴坦、 头孢哌酮/舒巴坦 头孢哌酮/舒巴坦、 替卡西林克拉维酸 哌拉西林/他唑巴坦、 头孢哌酮/舒巴坦
3. 非竞争性抑制剂：不与β内酰胺竞争酶的活性部位，而在远 端和酶结核，使酶变态而丧失作用，如：甲氧西林。来自主要非竞争性酶抑制剂的种类
克拉维 酸钾
舒巴 坦
他唑巴坦
克拉维酸
克拉维酸是从链霉素的代谢产物中分离出的一种抗生素。抗 菌谱广，但活性很弱，其特点是能抑制革兰氏阴性菌和葡萄 球菌产生的许多β内酰胺酶，是第一个应用于临床的β内酰胺 酶抑制剂。 抗菌谱：抑制金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和奇异变形杆菌 所产生的酶，对摩根杆菌、肠杆菌和铜绿假单胞菌作用差。