泊洛沙姆在药剂应用中的研究进展

１ 固体分散体的载体 固体分散技术是药剂学中提高难溶性药物口服生物利用度的有效 方法，泊洛沙姆是常用固体分散体载体材料。 例如硝苯地平、布洛芬、尼群地平、多烯紫杉醇等与泊洛沙姆制得 的固体分散体，可显著增加这些药物的溶解度，提高其生物利用度［４－５］。 赵艳花等［６］以泊洛沙姆 １８８ 为载体，按不同比例用熔融法制备尼群 地平 － 泊洛沙姆 １８８ 固体分散体，药物与载体比例为 １∶４ 时，尼群地平 的溶解度增加了 １００ 多倍，４５ｍｉｎ 的溶出度达到 ９５％以上，而且药物在 水中的溶解度和体外溶出速度随载体所占比例的增加而增加。 Ｋｙｅｏ－Ｒｅ 等［７］采用研磨法制备了羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯 烷酮、泊洛沙姆 Ｆ１２７ 等与非洛地平的固体分散体，其中泊洛沙姆对非 洛地平溶解度的提高程度最显著，可以达到 ８０％以上，Ｘ 射线衍射实验 表明非洛地平 － 泊洛沙姆固体分散体中药物的晶型没用发生改变，泊 洛沙姆在药物周围形成高浓度，起到增溶的作用，增加药物的溶出度， 并以泊洛沙姆 － 非洛地平固体分散体和卡波姆等辅料制备了非洛地平 的控释骨架片。 ２ 增溶剂 泊洛沙姆是一种非离子型高分子表面活性剂，可以作为药物增溶 剂。紫杉醇注射剂在临床应用中常出现过敏反应，其中的增溶剂聚氧乙 烯蓖麻油是引起过敏反应的主要原因。Ｈｅ 等［８］用卵磷脂、泊洛沙姆 １８８ 和 ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ 制备了紫杉醇微乳注射液。动物实验表明，猪对该微乳 的过敏反应明显减轻。与紫杉醇注射剂相比，紫杉醇微乳在大鼠体内的 消除速率慢，血药浓度高，血循环时间长，可以达到缓释及减轻毒性的 目的。地西泮注射液在输注过程中容易产生血栓性静脉炎，主要由于地 西泮注射接触血液后结晶而产生沉淀引起的。而通过加入泊洛沙姆 １８８ 增溶可显著降低地西泮的副作用发生率。例如在家兔的试验中，加 入泊洛沙姆 １８８ 使静脉炎的发生率由 ７２％下降至 ２５％。 ３ 乳化剂 泊洛沙姆 １８８ 是制备静脉脂肪乳的良好乳化剂， 可形成 Ｏ／Ｗ 型乳 化剂，用量为 ０．１％～０．５％。用泊洛沙姆 １８８ 制备的乳剂，乳粒小，吸收 率高，物理性质稳定，不易分层，可用热压蒸汽灭菌。泊洛沙姆 １８８ 常与 磷脂合用，形成稳定的乳化膜，以稳定乳剂和脂质纳米粒等给药系统的 两相界面。 固体脂质纳米粒是一种很有发展前景的新型纳米给药系统，具有 提高难溶性药物的口服生物利用度，制作方法简单等优点。耿叶慧等［９］ 采用超声分散法制备吡喹酮固体脂质纳米粒，并考察制备过程中的主 要影响因素。以山嵛酸甘油酯和乙酸丁酯为脂质材料，豆磷脂、泊洛沙 姆 １８８ 和硬脂酸钠为复配乳化剂，制得乳剂粒径为（１００±２１）ｎｍ，ｚｅｔａ 电 位为（－６６．３±２１） ｍＶ，粒径分布较窄，样品具有较高的稳定性。 王新春等 ［１０］ 在大黄复方液体喷雾剂的制备中应用泊洛沙姆 －１０８ 为乳化剂，乙醇为助乳化剂，处方中的姜黄、金银花挥发油为油相，借助 三元相图的研究手段确定微乳配方，使复方中的挥发油形成微乳后稳
激励信号 ｓ（ｔ）
发射换能器 传递函数 ｐ１（ｔ）
反射函数 ｆ（ｘ， ｙ， ｚ）
回波信号 ｒ（ｔ）
接收换能器 传递函数 ຫໍສະໝຸດ ２（ｔ）噪声 ｎ（ｔ）图 ３ 超声成像信号通道框图
本 实 验 用 形 如 式（９）的 线 性 调 频 信 号 作 为 超 声 激 励 信 号 。 其 中
Ｔ＝２０μｓ。仿真时采用 １９２ 阵元的线阵探头对点靶仿块成像 ，每次 ６４ 个
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２ 编码激励信号在高帧率超声成像系统中的应用 为了提高高帧率超声成像系统的信噪比，将编码激励技术应用到 超声成像系统中，用编码脉冲代替传统的短脉冲激励超声换能器，可以 解决高帧率超声成像系统中探查深度和分辨率的矛盾。具体实现步骤 如下： （１）利用编码信号激励超声换能器； （２）计算换能器阵元接收的回波信号； （３）对回波信号进行滤波处理； （４）用高帧率超声成像算法重建图像。 ３ 仿真实现 Ｆｉｅｌｄ ＩＩ 是一个利用线性声学为基础的，基于 Ｍａｔｌａｂ 的声场计算和 仿真软件包，它的开发者是丹麦技术大学（Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｄｅｎ－ ｍａｒｋ）的 Ｊｏｒｓｅｎ Ａｒｅｎｄｔ Ｊｅｓｅｎ 等。利用这个软件包 ，可以对多种换能器阵 列的发射声场和接收声场进行仿真计算，同时对人体组织进行仿真，并 得出超声成像系统的仿真图像。仿真系统中，不考虑超声在介质中的衰 减，其信号通道如图 ３ 所示。其中 ｓ（ｔ）是激励信号，ｐ１（ｔ）是发射换能器的 传递函数，ｆ（ｘ，ｙ，ｚ）是声场中的反射函数，ｐ２（ｔ）是接收换能器的传递函数， ｎ（ｔ）是接收电路的电子噪声，本实验用高斯白噪声加入回波信号进行仿 真研究。医学超声成像系统的研究中，通常将发射换能器和接收换能器 的传递函数视为一致，即：ｐ１（ｔ）＝ｐ２（ｔ）＝ｐ（ｔ）。
基金项目：本文系黄山学院启动项目（２００７ｘｋｊｑ０１９）。
作者简介：史建俊（１９８２－），男，教师，专业方向：新型药物制剂的研究 。
定分散于制剂中。通过微乳增加了中药复方制剂中难溶性挥发油类药 物的溶解度，提高了中药复方液体制剂的稳定性。
４ 吸收促进剂 泊洛沙姆 １８８ 可使肠道蠕动变慢，延长药物在胃肠道内的滞留时 间，增加吸收，从而提高口服制剂的生物利用度。此外，其与皮肤相容性 佳，增加皮肤通透性，可以促进外用药制剂的吸收。 研究人员［１１］针对葛根素的溶解性较差和生物利用度较低的问题，对 其在大鼠肠道的吸收进行了考察。实验结果表明，吸收促进剂吐温 ８０ 和泊洛沙姆 Ｆ６８ 对葛根素在大鼠肠道内的吸收有不同程度的促进作 用，其中以 １％的泊洛沙姆对葛根素的吸收有较大增进作用，使药物在 大鼠肠道上段的吸收百分率增加了 １２．６％，达到 ３５％，显著高于对照 组。 ５ 基质 泊洛沙姆具有热敏溶胶 － 凝胶转变特性，在较低温时为液体，在人 体温时能够发生相转变，形成非化学交联型半固体凝胶，可以用于多种 制剂的基质。 ５．１ 眼部给药系统 目前研究显示含 ２０％～３０％的泊洛沙姆的凝胶不具有眼刺激性和 毒性，具拟粘液性质和光学透明性，可用于泪液替代物。由于泊洛沙姆 胶凝温度较低，常与泊洛沙姆 １８８ 联合使用，以提高其胶凝温度。 宋成君等［１２］研制黄芩温度敏感原位凝胶，确定质量分数 ２０％的泊 洛沙姆 ４０７ 和 １０％的泊洛沙姆 １８８ 作为黄芩温度敏感原位凝胶的基 质，黄芩温度敏感原位凝胶对兔眼无刺激，凝胶的眼部滞留时间是 （１５０±８）ｍｉｎ，此凝胶剂重现性好，剂量准确，延长了黄芩在眼部的滞留 时间，提高了疗效。李爱莲等［１３］以鱼腥草为主药、热敏材料泊洛沙姆 ４０７ 为辅料配制热敏凝胶滴眼液，其液态转变为凝胶的相转变温度为 ３４．５℃，于 ３７℃变成凝胶后其吸附量比液态滴眼液大大增加，且成凝胶 后由泪液逐渐分泌、溶蚀，可较长时间维持药效作用。作为眼科新型长 效制剂，滴眼次数少，使用方便，且其临床疗效比同浓度的鱼腥草滴眼 液和病毒唑滴眼液均好。 ５．２ 直肠给药系统 以泊洛沙姆和生物粘附性聚合物为凝胶基质的直肠给药系统，可 粘附于直肠组织，不会在用药后渗漏。张洪等［１４］以泊洛沙姆 ４０７／１８８ （１５％∶２０％）、海藻酸钠 ０．６％、乙醇 １５％为基质处方，制得的吡喹酮水凝 胶栓剂在 ３７℃以内胶凝，直肠给药后在体内很快发生胶凝，粘度适中， 避免了吡喹酮用药首过效应，提高了药物的生物利用度。 ５．３ 经皮给药系统 经皮给药系统是药物通过皮肤吸收的一种方法，药物经由皮肤吸 收进入人体血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一 类制剂。郭咸希等［１５］采用薄膜分散法制备尼美舒利脂质体，再以泊洛沙 姆 ４０７ 为基质制成脂质体凝胶；体外透皮试验表明，尼美舒利脂质体凝 胶的累积透过量显著大于尼美舒利凝胶（Ｐ＜０．０５），药物透皮速率与皮肤 蓄积量非常显著地大于尼美舒利凝胶（Ｐ＜０．０１）。 ６ 蛋白稳定剂 可生物降解的缓释微球用药一次就可获得长达数周的缓释效果和 较高的生物利用度，大大提高患者的顺应性，因此是多肽和蛋白质类药 物比较理想的给药系统。由于重组人生长激素（ｒｈＧＨ）为 １９１ 个氨基酸 残基组成的单链蛋白，含两对分子内二硫键，生理条件下不稳定，尤其 与有机溶剂接触可导致 ｒｈＧＨ 发生大量聚集，因而将其制成可生物降解 的缓释微球需要寻找合适的稳定剂。魏刚等［１６］制备了 ｒｈＧＨ 可生物降解 缓释微球，考察蛋白稳定剂泊洛沙姆 ４０７ 对 ｒｈＧＨ 体外释放和体内药物 动力学行为的影响。ｄ３０ 时含有泊洛沙姆 ４０７ 的微球累积释药量约 ７９％，较不含稳定剂的微球高 ２２％。体外实验表明泊洛沙姆 ４０７ 可通过 抑制有机溶剂诱导的蛋白聚集而对 ｒｈＧＨ 起到稳定作用。体内实验表明 微球内水相中加入泊洛沙姆 ４０７，使 ｒｈＧＨ 的相对生物利用度增加约 １２．５％，进一步证实了泊洛沙姆 ４０７ 对 ｒｈＧＨ 具有稳定作用。 ７ 其它 泊洛沙姆还可以用于控制药物释放，研究人员［１７］以聚乳酸－羟基乙 酸共聚物 （ＰＬＧＡ） 为载体材料制备载人血清白蛋白长效可注射用植入 剂，加入泊洛沙姆 １８８ 后制备的长效可注射用植入剂释放速度显著加 快，３０ 天累计释放量可达 ６５％，而未加泊洛沙姆 １８８ 其 ３０ 天累计释放 量只有 ２６％。 聚合物微球进入人体后往往易被白细胞所吞 （下转第 ３９９ 页）
泊洛沙姆有多种型号，随聚合度增加，物态从液体、半固体至蜡状 固体，从难溶于水的液体到易溶于水的固体。按照亲水亲油平衡值 （ＨＬＢ）和 ＰＯ 链长度的不同可将泊洛沙姆分为 ４ 类：（Ｉ） ＨＬＢ ２０～２９ 的亲 水性泊洛沙姆， 如：ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １８８ （Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８）、ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ３３８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１０８）和 ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７ （ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７）；（ＩＩ） ＨＬＢ ＜２０、ＰＯ 链 ＜３０ 的泊洛 沙姆，如：ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １０５ （Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ３５）、ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １２４ （Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ４４）和 ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １８４（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ６４）；（ＩＩＩ） ＨＬＢ＜２０、ＰＯ 链 ３０～６０ 的泊洛沙姆，如： ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ２３７ （Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ８７）、ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ３３５ （Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｐ１０５） 和 ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １８１（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ６１）；（ＩＶ） ＨＬＢ ＜２０、ＰＯ 链 ＞６０ 的泊洛沙姆，如：ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ４０３ （Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｐ１２３）和 ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ４０１ （Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ１２１）。美国药典 ２８ 版共收载 ５ 种不同规格的泊洛沙姆（１２４，１８８，２３７，３３８，４０７）其中泊洛沙姆 １８８ 已在 国外上市品种中作为静脉注射剂的乳化剂使用，其它规格的泊洛沙姆 均用于口服或外用制剂中［２］。中国药典 ２００５ 版收载的泊洛沙姆只能作 为口服用药用辅料［３］。