溶出曲线相似性f2因子法评价
普通口服固体制剂溶出曲线测定和比较指导原则
附件2
普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较
指导原则
本指导原则适用于仿制药质量一致性评价中普通口服固体制剂溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。
一、背景
固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等，因此，药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。
体外溶出试验常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批内批间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性等。
普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临床疗效差异的风险。
二、溶出试验方法的建立
溶出试验方法应能客观反映制剂特点、具有适当的灵敏度和区分力。可参考有关文献，了解药物的溶解性、渗透性、pKa常
数等理化性质，考察溶出装置、介质、搅拌速率和取样间隔期等试验条件，确定适宜的试验方法。
（一）溶出仪
溶出仪需满足相关的技术要求，应能够通过机械验证及性能验证试验。必要时，可对溶出仪进行适当改装，但需充分评价其必要性和可行性。
溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选择50—75转/分钟，篮法选择50—100转/分钟。在溶出试验方法建立的过程中，转速的选择推荐由低到高。若转速超出上述规定应提供充分说明。
（二）溶出介质
溶出介质的研究应根据药物的性质，充分考虑药物在体内的环境，选择多种溶出介质进行，必要时可考虑加入适量表面活性剂、酶等添加物。
1.介质的选择
应考察药物在不同pH值溶出介质中的溶解度，推荐绘制药物的pH-溶解度曲线。
溶出曲线指导原则
普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则
本指导原则适用于仿制药质量一致性评价中普通口服固体制剂溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。
一、背景
固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等，因此，药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。
体外溶出试验常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批内批间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性等。
普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临床疗效差异的风险。
二、溶出试验方法的建立
溶出试验方法应能客观反映制剂特点、具有适当的灵敏度和区分力。可参考有关文献，了解药物的溶解性、渗透性、pKa常数等理化性质，考察溶出装置、介质、搅拌速率和取样间隔期等试验条件，确定适宜的试验方法。
（一）溶出仪
溶出仪需满足相关的技术要求，应能够通过机械验证及性能验证试验。必要时，可对溶出仪进行适当改装，但需充分评价其必要性和可行性。
溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选择50—75转/分钟，篮法选择50—100转/分钟。在溶出试验方法建立的过程中，转速的选择推荐由低到高。若转速超出上述规定应提供充分说明。
（二）溶出介质
溶出介质的研究应根据药物的性质，充分考虑药物在体内的环境，选择多种溶出介质进行，必要时可考虑加入适量表面活性剂、酶等添加物。
1.介质的选择
应考察药物在不同pH值溶出介质中的溶解度，推荐绘制药物的pH-溶解度曲线。
采用f2因子法评价溶出曲线的相似性需注意的问题
发布日
20070806
期
栏目化药药物评价
标题采用f2因子法评价溶出曲线的相似性需注意的问题
正文审评四部审评八室马玉楠
在制剂的开发研究中，通过对比不同处方之间的溶出曲线，可以较准确地反映药物处方、工艺、生产场地及规模等因素变化对药物体外释放行为的影响。
近年来，国外针对溶出曲线的相似性评价方法报道很多，其中f2因子方法因
为计算简单、判定结果可靠，作为评价体外溶出曲线相似性的方法，已经被美
国FDA的CDER和欧盟EMEA收载并推荐使用。
F2因子的计算公式为：
Rt与Tt分别代表参比和受试制剂第t时间点的平均累积释放度，n为测
试点数。其中如果两条溶出曲线完全一致，则：f2=50×lg(100)=100；如果一
批样品释药完全，而另一批尚未开始释药，则有：
。因此，f2的值的范围在0～100，而且f2越大，两条曲线的相似性越高。
事实上即使是相同处方的产品，其批次不同，在溶出曲线上也会有一定的差异。如果受试与参比制剂溶出曲线的差异不大于参比制剂间溶出曲线的差
异，那么就可以认为受试与参比制剂溶出曲线具有相似性。通常认为，同一处
方不同批次的样品，在任一取样点释放度的平均差异不超过10%，是可以接受
的。将10%代入式中计算：
。因此，FDA与EMEA规定：若受试与参比制剂的溶出曲线间的f2值不小于50，则认为两者相似。
在某些情况下，如果对于任一取样点释放度的平均差异的限定不是10%，则可通过计算得出相应的f2值(临界值)。表1提供了一些释放度平均差异与
相应的f2临界值。
表1 释放度平均差异与f2临界值表
Table 1 Average difference of drug release percent and f2
f2因子法评价头孢克肟颗粒溶出曲线相似性
Ｃｈ ｎ Ｗ ｅ — ｏ ｇ Ｓ ｎ — ａ ｇ Ｃｈ ｎ ， ｉ ｉｏ Ｌ ｕ Ｇｕ — ｏ ｇ ａ ｄ Ｚｈ ｎ － ｉ ｇ ｅ ｉ ｎ ， ｕ Ｙａ ｇ ｙ ｎ ， ｅ ｇ Ｙｉ Ｈｕ Ｒｕ － ａ ， ｉ ｏ ｈ ｎ ｎ ａ ｇ Ｋｅ ｑ ｎ ｈ ｂ
（ ｏｌｇ ｆ ｈｎ ｓ ｔ ｉ ｄｃ ， ｕ ｎ ｚ ｏ ｎｖ ｒｉ ｆ ｈｎ ｓ ｅｉｉｅＧｕｎ ｚ ｏ １０ ６ Ｃ ｌ ｅ ｉｅｅ ｅ ａ ｅ ｏＣ Ｍａ ｒ Ｍｅ ｉ Ｇ ａｇ ｈ ｕＵ ｉｅｓｙｏ ｉｅｅ ｄｃ ， ａ ｇｈ ｕ５ ０ ） ａ ｔ Ｃ Ｍ ｎ ０
纯 水 ：Ａ ００ ７ Ｃ ００ ８ ，ｒ ０９ ９ ； ＝ ．５ ０ －． ９ ＝ ． ８ ２ ９
２ ． 辅料干扰试验 ．２ １
取 处 方 比例 的辅 料 ，不 加 入 药 物 ，混 合 均 匀 ，
２１ 分 析方 法 的验 证 ．
由于 该 头 孢 克 肟 颗 粒 的 溶 出度 测 定 方 法 已被 ２ １ 版 《 国药 典 》 收 载 ，因 此 ，方法 学验 证 只对 ００ 中
ｄ ｓ ｏ ｕ ｉ ｎ ｃ ｒ ｅ ｆｏ ｍａ ｕ ａ ｔ ｒ ｒ ｒ ６ ６ ． ９ ２ ． ９ ４ ｎ ７ ６ ｅ ｉ ｍｓｏ ｉ ． ｔ ｒ Ｐ ． ｎ ＢＳ ｉｓ ｌ ｔ ｕ ｍ ｎ ｆ ｃｕ ｅ ｓｗｅ ｅ ５ ． ６ ６ ．４ ６ ． ６ ａ ｄ ７ ．４ ｉ ｍ ｄ ｕ ｆａｄ Ｗａｅ ， ＢＳ ６ ８ａ ｄ Ｐ ｏ ｖ ｒ ｎ ７ ２ ｒ ｓ ｅ ｔ ｅｙ Ｃｏ ｃ ｕ ｉ ｎ Ｔ ｅ ｄ ｓ ｏ ｕ ｉ ｎ ｏ ｈ ｒ ｃ ｅ ｉｔ ｓｏ ｎ ｆ ｃｕ ｅ ｒ ｍ ｈ ｒ ｙ ｆ ｃｏ ｙ ａｗａ ｉ ｌ ｒ ．． ｅ ｐ ｃ ｉ ｌ ． ｎ ｌ ｓｏ ｈ ｉｓ ｌ ｔｏ ｆ ａ ａ ｔｒｓｉ ｆ ｖ ｃ ｃ ｍａ ｕ ａ ｔ ｒ ｓｆｏ ｐ ａ ｍｃ ａ ｔ ｒ ｓｓｍｉ ａ
溶出曲线相似性的两种评价方法
张永华， 李永峰， 张敏娜， 等． 枳椇子水提取液治疗非酒精性脂肪性 2009 ， 19 （ 1 ） ： 12 肝炎的实验研究． 浙江中西医结合杂志， 耿文学， 丁宏翼， 易云苏， 等． 枳椇子提取物对实验性大鼠肝纤维化 2008 ， 31 （ 10 ） ： 1550 的防治作用． 中药材， 陈春晓， 朱肖鸿． 酒精性肝炎大鼠模型建立及枳椇子的干预作用． 浙 2007 ， 17 （ 5 ） ： 285 江中西医结合杂志， 陈绍红， 钟赣生， 李爱里， 等． 枳椇子对酒后血中乙醇质量浓度和肝 2006 ， 31 （ 13 ） ： 1094 中乙醇脱氢酶活性的影响． 中国中药杂志， 丁静， 朱肖鸿． 枳椇子预防大鼠酒精性脂肪肝的实验研究． 浙江中西 2007 ， 17 （ 3 ） ： 156 医结合杂志， 张洪， 宋娟， 谭晔， 等． 枳椇子乙酸乙酯提取物对大鼠肝微粒体细胞 2007 ， 13 （ 3 ） ： 37 色素 P450 的影响． 中国实验方剂学杂志， 汪海涛， 嵇扬， 徐永祥， 等． 枳椇子提取物对 D － 半乳糖致亚急性衰 2008 ， 43 （ 8 ） ： 591 老小鼠氧化损伤的保护作用． 中国药学杂志， 徐永祥， 徐江平， 汪海涛， 等． 枳椇子提取物对 D － 半乳糖致急性衰 2008 ， 25 （ 3 ） ： 21 老小鼠氧化损伤的保护作用． 中国药理通讯， 汪海涛， 嵇扬， 徐永祥， 等． 枳椇子乙醇提取物抗疲劳作用的实验研 2008 ， 24 （ 2 ） ： 121 究． 解放军药学学报， 伊佳， 嵇扬， 王文俊． 枳椇子水提物对小鼠耐寒耐热耐缺氧作用的实 2008 ， 24 （ 5 ） ： 414 验研究． 解放军药学学报，
溶出曲线f2计算
溶出曲线相似因子（f2）是衡量两条溶出曲线相似度的参数，其计算公式如下：
f2 = 50 ×log{［1 + (1/n)∑nt =1 (Rt－Tt ) 2 ］0.5 ×100}
其中，n 为取样时间点个数，Rt为参比制剂（或变更前产品，后面统称为参比制剂）在t 时刻的溶出度值，Tt为试验批次（变更后样品）在t 时刻的溶出度值。
在计算过程中，应注意以下几点：
1. 分别取受试制剂和参比制剂各12片（粒），测定其溶出曲线。
2. 取两条曲线上各时间点的平均溶出度值，根据上述公式计算差异因子（f1）或相似因子（f2）。
3. 应在完全相同的条件下对受试和参比制剂的溶出曲线进行测定。两条曲线的取样点应相同（如15、30、45、60分钟）。
4. f1值越接近0，f2值越接近100，则认为两条曲线相似。
以上信息仅供参考，如需了解更多信息，建议查阅相关书籍或咨询专业人士。
溶出曲线相似性的评价方法
参比制剂在结束时间内平均溶出率未达 50％： 对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点平均溶 出率为 1/2 时所对应的时间点，两者平均溶出率的 偏差均小于 ±6％；或 ƒ2 因子大于 61。 3 ƒ2 因子计算时的时间点确定 3.1 参比制剂在 15 ～ 30 min 内平均溶出率达 85％ 以上：比较 15、30 和 45 min 三个时间点。 3.2 参比制剂在 30 min 至结束时间内平均溶出率 达 85％以上 ( 缓控释制剂 80％以上 )：以参比制 剂平均溶出率达 85％ ( 缓控释制剂为 80％ ) 的时 间点为 Ta，比较 1/4Ta、1/2Ta、3/4Ta 和 Ta 四个时 间点的两者平均溶出率。 3.3 参比制剂在结束时间内平均溶出率未达 85％ ( 缓控释制剂未达 80％ )：以参比制剂在结束时 间点平均溶出率的 85％的时间点作为 Ta，比较 1/4Ta、1/2Ta、3/4Ta 和 Ta 四个时间点。如：参比 制剂在 pH 1.2 溶出介质中 2 h 的溶出率为 76％， 即以溶出率为 64.6％的时间点作为 Ta( 假设为
溶出曲线相似性的评价方法曾有多种 [6-8]，但 自 1999 年美国 FDA 颁布采用 ƒ2 因子比较法以来， 该法已被普遍采用，具体计算公式如下：
(完整版)溶出相似性F2因子评价法计算程序20161012
使用说明：pH4.0
时间点个数
n
6
n 参比制剂溶出度%Rt
自制制剂溶出度%Tt
114.2020.50241.4040.00354.7054.30470.6071.20576.0077.106
86.90
88.30
f2因子
水
时间点个数
n
6
n 参比制剂溶出度%Rt
自制制剂溶出度%Tt
116.0014.00257.0052.00378.0077.004
92.00
90.00
f2因子
pH1.2
时间点个数
n
3
n 参比制剂溶出度%Rt
自制制剂溶出度%Tt
116.0011.00283.0036.003
94.00
65.00
f2因子计算公式
只允许修改黄色部分数据
若时间点数超过5个，请在黄色部分3、4行之间插入行若时间点数少于5个，请在黄色部分3、4行之间删除行
f2因子
时间点个数n6 n参比制剂溶出度%Rt自制制剂溶出度%Tt 116.0014.00
581.0052.00
691.0077.00
f2因子
（Rt-Tt）*（Rt-39.691.960.16
0.361.21
1.9645.348.55666666734.18595314
76.69238465
（Rt-Tt）*（Rt-Tt）4
251434
6.66666666738.72983346
79.40228148
（Rt-Tt）*（Rt-Tt）25
22098413075#DIV/0!
插入行删除行
0.00
20.0040.0060.0080.00
100.00
释放度%
#DIV/0! #DIV/0!
（Rt-Tt）*（Rt-
Tt）
4
841
196
1041
174.5
7.570111641 43.95511422
f2值计算溶出相似要求
F2值计算溶出相似要求
概述
在药物开发和质量控制中，溶出测试是评价药物释放性能和质量一致性的关键步骤之一。为了确保药物的有效性和稳定性，药物溶出曲线需要满足一定的相似性要求。本文将介绍如何计算F2值来评估药物溶出曲线之间的相似性。
溶出曲线相似性
衡量药物溶出曲线相似性的指标主要有Q值和F2值。其中，Q值是基于相似因子(SF)计算的，而F2值是基于相对预测误差(RPE)计算的。
相似因子（S F）
相似因子(S F)是衡量两个溶出曲线相似性的常用指标。S F的计算公式如下所示：
```
S F=50*lo g[(1+(1/n)*Σ(t1-t2)^2)^(-0.5)*100]
```
其中，n为取样时间点数，t1和t2为各时间点的溶出百分比。
相对预测误差（R P E）
相对预测误差(R PE)是评价溶出曲线相似性的另一种方法。RP E的计算公式如下：
```
R P E=[(Σ(t1-t2)^2)/(Σt1^2)]*100
```
其中，t1和t2为各时间点的溶出百分比。
F2值的计算
F2值是基于相对预测误差(RP E)计算的，其计算公式如下：
```
F2=50*lo g[(1+(RPE)^0.5*100)^(-1)]
```
F2值的解释
F2值的范围通常在0到100之间，数值越高表示溶出曲线相似性越好。根据美国药典(U SP)的要求，F2值在50到100之间被认为是合格的，表
示溶出曲线具有良好的相似性。
F2值的应用
F2值的计算可以帮助药物研发人员和质量控制人员评估药物溶出性能
和质量一致性。通过比较不同批次、不同具体剂型、不同工艺条件或不同
溶出曲线相似性f2因子法评价
时间点 n 输入
n=5时间点Rt(参比制剂平均累积释放度)
Tt(受试制剂平均累积释放度)
210.5 4.7434.328.6861.257.41274
67.724
88.9
81.4
f2=61
相似性判断：相似
方法说明：
溶出曲线的相似性f2因子法评价
Rt与Tt分别代表参比和受试制剂第t时间点的平均累积释放度，n为测试点数。其中如果两条溶出曲线完全一致，则：f2=50×lg(100)=100；如果一批样品释药完全，而另一批尚未开始释药，则有：
因此，f2的值的范围在0～100，而且f2越大，两条曲线的相似性越高。 事实上即使是相同处方的产品，其批次不同，在溶出曲线上也会有一定的差异。如果受试与参比制剂溶出曲线的差异不大于参比制剂间溶出曲线的差异，那么就可以认为受试与参比制剂溶出曲线具有相似性。通常认为，同一处方不同批次的样品，在任一取样点释放度的平均差异不超过10%，是可以接受的。将10%代入式中计算：
因此，FDA与EMEA规定：若受试与参比制剂的溶出曲线间的f2值不小于50，则认为两者相似。
20406080100 2 4 8 12 24 平均累积释放度(%)
时间点
溶出曲线相似性f2因子评价
Rt(参比制剂平均累积释放度)
Tt(受试制剂平均累积释放度)
f2因子的应用条件及注意事项：
1.在进行参比与受试制剂的溶出曲线比较的过程中，时间点间隔无需相等，但两者所取各时间点必须一致，一般除0时外，选择3点以上，即n≥3。
2.f2计算公式只适用于受试与参比制剂的平均累积释放度差值<100时的溶出曲线比较（如果二者的差值>100，就会得到一个负值），普通口服制剂要保证药物溶出90%以上，缓释制剂、肠溶制剂药物释放需达到80%以上，或达到释放平台。
f2因子法计算电子表格
时间点 n 输入
n=7
时间点Rt(参比制剂平均累积释放度)
Tt(受试制剂平均累积释放度)
(Rt-Tt)2
127.3127.690.1444238.7138.090.3844351.3550.390.9216466.6965.56 1.2769577.9571.7738.1924679.6977.79 3.61782.6581.12
2.3409
8
f2=78
相似性判断：相似
方法说明：
PH=7溶出曲线的相似性f2因子法评价
Rt与Tt分别代表参比和受试制剂第t时间点的平均累积释放度，n为测试点数。其中如果两条溶出曲线完全一致，则：f2=50×lg(100)=100；如果一批样品释药完全，而另一批尚未开始释药，则有：
因此，f2的值的范围在0～100，而且f2越大，两条曲线的相似性越高。 事实上即使是相同处方的产品，其批次不同，在溶出曲线上也会有一定的差异。如果受试与参比制剂溶出曲线的差异不大于参比制剂间溶出曲线的差异，那么就可以认为受试与参比制剂溶出曲线具有相似性。通常认为，同一处方不同批次的样品，在任一取样点释放度的平均差异不超过10%，是可以接受的。将10%代入式中计算：
因此，FDA与EMEA规定：若受试与参比制剂的溶出曲线间的f2值不小于50，则认为两者相似。
-10
10305070
90110 1
2
3
4
5
6 7
8
平均累积释放度(%)
时间点溶出曲线相似性f2因子评价
Rt(参比制剂平均累积释放度)
Tt(受试制剂平均累积释放度)
f2因子的应用条件及注意事项：
1.在进行参比与受试制剂的溶出曲线比较的过程中，时间点间隔无需相等，但两者所取各时间点必须一致，一般除0时外，选择3点以上，即n≥3。
美国和日本溶出曲线相似性判定方法介绍
美国和日本溶出曲线相似性判定方法介绍
来源：中国食品药品检定研究院
固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出以及在胃肠道的渗透。由于药物的溶出对吸收具有重要影响，因此药物体外溶出度试验可能会与体内行为具有一定关联。
对于仿制药而言，与原研制剂体外溶出曲线具有相似性，虽然不能完全证明与原研制剂具有相同的生物等效性，但却可以大大提高生物等效性试验( BE 试验) 的成功率，而体外溶出曲线不相似，BE 试验的失败率将大大提高。
目前国外已有相关指导原则用于溶出曲线试验的指导。本文主要对美、日有关仿制药指导原则中溶出曲线相似性方法内容进行介绍，希望通过对两者的解读，能为我国仿制药质量一致性评价固体口服制剂体外评价方法提供借鉴。
1、美国溶出曲线相似性判定方法
FDA 在1997 年发布的普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则中，采用非模型依赖法和模型依赖法进行溶出曲线的比较。
1.1非模型依赖法( Model Independent Approaches)
差异因子( f1) 和相似因子( f2) 是一种简单的模型非依赖方法用于溶出曲线的比较{ A simple model independent approach uses a difference factor ( f1) and asimilarity factor( f2) to compare dissolution profiles}。差异因子( f1) 法是计算两条溶出曲线在每一时间点差异，是衡量两条曲线相对偏差的参数，计算公式如下：
溶出曲线相似因子
溶出曲线相似因子(Similarity factor of dissolution curve)是用来评价不同批次或不同制剂之间药物溶出度相似性的指标。在药品的制剂开发和质量控制过程中，药物的溶出度是一个重要的指标，它反映了药物在体内的溶出动力学和药效。通过比较不同批次或不同制剂的溶出曲线相似因子，可以判断它们在溶出特性上的相似程度。
溶出曲线相似因子可以通过比较两个溶出曲线的整体形状和溶出度来计算。常用的计算方法有f1因子和f2因子。其中，f1因子衡量了曲线上对应时间点的溶出度差异，f2因子衡量了整个溶出曲线的总体相似性。
具体计算公式如下：
f1 = sqrt(Σ(Rt1 - Tt1)^2)/n
f2 = 50*((Σ(Rt1 - Tt1))/(Σ(Rt1 + Tt1)))
其中，Rt1为参考制剂的累积溶出度百分比，Tt1为待测制剂的累积溶出度百分比，n为采样点数。
根据药品监管部门的相关规定，通常要求f1因子在0.5到1.0之间，f2因子在50到100之间，越接近1或100则说明两个溶出曲线越相似。
通过计算溶出曲线相似因子，可以评价不同批次或不同制剂之间的溶出特性是否相似，以此来判断制剂的质量和一致性。
溶出曲线F2 的使用
可不算入 F2 计算点，类似质量标准，但不是质量标准，只是作为一种评价的附 加要求） 。必要时可低于 85%是指根据曲线特殊情况而定，不应成为抬高 F2 值 的理由 图二 常见溶出曲线
2.3 不要被线性思维所束缚，溶出曲线是往往是弯曲的，即使是线性的零级 缓控释也不多见，这也是为什么笔者不采用等量溶出原则。同样适用于 F2 的评 价值（也是一条曲线） 。 二、换个话题，另外讨论一下一些常见的问题，以及笔者的想法 1.在 15 至 30 分钟达到 85%以上 很多人在这里不知道如何取点。一般来说，研究曲线会做 5、10、15、20、 30、45 分钟的点，其中 20 分钟经常受忽视，按照谢老师的文献指导，比较 F2 时是没有用到这个点的。 这个点真的重要吗？抑或真的不重要？另一个容易纠结 的是 5 和 10 分钟如何抉择？笔者认为，直接采用“直观”的取点方法，即取关 键点（仅依靠最少的选取点既可重现曲线的大致趋势）则可以很好的解决问题。 依照此方法，可能出现 5、10、20 分钟的组合。而 5、10 分钟，谢老师的原则是 按等量溶出选其中一个，但笔者认为，只要精密度满足要求，根据曲线趋势为何 不能取？关于精密度，后面再说。 回到 20 分钟这个点的疑问，20 分钟真的可以选吗？请对此有疑惑的战友拿 出你们自己的数据算算，由于在接近溶出平台时两条曲线的差值往往接近，无论 最终选 20 还是 30，对于 F2 的影响不大。你说 F2 值为 63 或 64、72 或 73 等等 有差别吗？批间波动都比这个大了，完全可以拿另一批验证一下我的说法。如若 算得差别很大，多半是曲线本来就不相似或接近不相似。完全没必要浪费时间纠 结在这里。做分析就是玩可接受范围内的误差。至此，可以理解为何谢老师只取 30 分钟。但笔者还是认为，这涉及到放宽条件的事，精益求精的战友欢迎大胆 使用 20 分钟的点。 仅为抛砖引玉，其他情况有兴趣的欢迎讨论。 2.关于条件放宽 放宽条件是必须满足一定前提的， 一般认为可通过提高转速或添加表面活性 剂。转速模拟的是肠胃的蠕动，不同年龄、不同生理状况蠕动强度不一样；表面
普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则
体外溶出试验常用于指导药物制剂的研发、 评价制剂批内批
间质量的一致性、 评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致
性等。
普通口服固体制剂， 可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多
条溶出曲线相似性的方法， 评价仿制制剂的质量。 溶出曲线的相
似并不意味着两者一定具有生物等效， 但该法可降低两者出现临
床疗效差异的风险。
0.2mol/L 磷酸二氢钾溶液：取磷酸二氢钾
27.22g ，加水
溶解并稀释至 1000ml 。
0.2mol/L 氢氧化钠溶液：取氢氧化钠 8.00g ，加水溶解并稀
释至 1000ml。
以上为推荐采用的溶出介质配制方法，如有必要，研究者也
可根据具体情况采用其他的溶出介质以及相应的配制方法。
-7-
2mol/L 醋酸溶液：取冰醋酸 120.0g （ 114ml）用水稀释至 1000ml，摇匀，即得。
三、磷酸盐缓冲液 取 0.2mol/L 磷酸二氢钾溶液 250ml 与表 3 中规定量的 0.2mol/L 氢氧化钠溶液混合，用水稀释至 1000ml，摇匀，即得。
-6-
表 3 磷酸盐缓冲液
pH值
85%的时
间点不超过 1 个。
3. 第 1 个时间点溶出结果的相对标准偏差不得过 20%，自第
2 个时间点至最后时间点溶出结果的相对标准偏差不得过
普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则
附件 2
普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较
指导原则
本指导原则适用于仿制药质量一致性评价中普通口服固体制剂
溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。
一、背景
固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出
或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等，因此，
药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。
体外溶出试验常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批内批间
质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性等。
普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条
溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。溶出曲线的相似并
不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临
床疗效差异的风险。
二、溶出试验方法的建立
溶出试验方法应能客观反映制剂特点、具有适当的灵敏度和区
分力。可参考有关文献，了解药物的溶解性、渗透性、pKa常数等
理化性质，考察溶出装置、介质、搅拌速率和取样间隔期等试验条件，
确定适宜的试验方法。
（一）溶出仪
溶出仪需满足相关的技术要求，应能够通过机械验证及性能验证试验。必要时，可对溶出仪进行适当改装，但需充分评价其必要性和可行性。
溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选择50—75转/分钟，篮法选择50—100转/分钟。在溶出试验方法建立的过程中，转速的选择推荐由低到高。若转速超出上述规定应提供充分说明。
（二）溶出介质
溶出介质的研究应根据药物的性质，充分考虑药物在体内的环境，选择多种溶出介质进行，必要时可考虑加入适量表面活性剂、酶等添加物。
1.介质的选择
应考察药物在不同pH值溶出介质中的溶解度，推荐绘制药物的pH-溶解度曲线。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
溶出曲线的相似性f2因子法评价
时间点 n 输入
n=8
时间点Rt(参比制剂平均累积释放度)Tt(受试制剂平均累积释放度) 1129
21712
32615
43728
55038
66652
77361
88473
f2=49
相似性判断：不相似
方法说明：
Rt与Tt分别代表参比和受试制剂第t时间点的平均累积释放度，n为测试点数。其中如果两条溶出曲线完全一致，则：f2=50×lg(100)=100；如果一批样品释药完全，而另一批尚未开始释药，则有：
因此，f2的值的范围在0～100，而且f2越大，两条曲线的相似性越高。 事实上即使是相同处方的产品，其批次不同，在溶出曲线上也会有一定的差异。如果受试与参比制剂溶出曲线的差异不大于参比制剂间溶出曲线的差异，那么就可以认为受试与参比制剂溶出曲线具有相似性。通常认为，同一处方不同批次的样品，在任一取样点释放度的平均差异不超过10%，是可以接受的。将10%代入式中计算：
因此，FDA与EMEA规定：若受试与参比制剂的溶出曲线间的f2值不小于50，则认为两者相似。
f2因子的应用条件及注意事项：
1.在进行参比与受试制剂的溶出曲线比较的过程中，时间点间隔无需相等，但两者所取各时间点必须一致，一般除0时外，选择3点以上，即n≥3。
2.f2计算公式只适用于受试与参比制剂的平均累积释放度差值<100时的溶出曲线比较（如果二者的差值>100，就会得到一个负值），普通口服制剂要保证药物溶出90%以上，缓释制剂、肠溶制剂药物释放需达到80%以上，或达到释放平台。
3.受试与参比制剂释放曲线上各时间点的平均累积释放度差异，在平台区达到最小（如果外推到释放100％，差值将为0），在该区域上取样点的增加会直接导致f2值偏大。因此，受试或参比制剂的药物累积释放度在85%以上的取样点应不多于一个，否则，将会给判定结果带来误差。
4.f2因子比较一般选择每个处方的12个剂量单位的测定均值来进行处理。因为不考虑参比和受试制剂批内样本间差异，所以若参比或受试制剂批内样本间差异较大时，用f2因子来评价两者溶出曲线的相似性时需要谨慎，从第2个时间点至最后1个时间点溶出结果的变异系数应小于10%。
5.f2值与平均偏差之间成非线性关系，它只适用于描述参比与受试制剂溶出曲线的相似性，而不能用于评价受试制剂样本间差异。