013章.神经肌肉兴奋传递

图 13-1 神经肌肉接头示意图
胚胎期肌原细胞和运动神经元同时生长至形成肌肉的部位，肌原细胞分裂并融合成多核细胞，收缩成 分和突触蛋白也在发育过程中表达。运动神经元沿外周神经的雪旺氏细胞生长，当其接触到肌管后数分钟 即可通过乙酰胆碱N2受体开始突触传递。胚胎期一根肌纤维可与多个神经末梢形成神经肌肉接头，出生后 仅保留与一个神经末梢的接头，其余则退化。神经肌肉接头形成后则是永久性的，即使这根神经轴突坏死， 新生的神经也在同一部位形成接头。快反应肌肉的神经肌肉接头比慢反应肌的接头大而复杂，这种结构差 别的生理功能尚不清楚，但这可能是不同肌肉群对肌松药反应有差异的原因之一。 1．运动神经末梢：运动神经的轴突不仅传递神经元的电兴奋到肌肉，而且轴浆还运输各种酶、蛋白、 大分子物质和离子通道等到神经末梢，供给其维持正常功能所需要的各种物质。运动神经末梢在到达所支 配的肌纤维表面时失去髓鞘，轴突的末端明显膨大，其顶端增厚形成接头前膜面向肌细胞膜，背向肌细胞 的膨大部分有雪旺氏细胞覆盖。膨大的轴突末端内有线粒体、微管、微丝等，还有数以百万计的囊泡。乙 酰胆碱在神经细胞轴浆内合成，并通过一个耗能的特殊转运机制转移至囊泡内。存在于囊泡内的乙酰胆碱 量占总量的60％以上，其余存在于轴浆内。囊泡内的乙酰胆碱浓度很高，可达到300mM，囊泡内同时有ATP、 蛋白多糖、H＋、Mg2＋、Ca2＋离子。乙酰胆碱和ATP的浓度比约为10:1到1:1。每一囊泡内约含有5000～10000 个乙酰胆碱分子，称为一个“当量”。囊泡可以反复利用，乙酰胆碱释放后，囊泡可再充填新的乙酰胆碱。 充满乙酰胆碱的囊泡分为两种，分别称为VP1和VP2，VP1较小且靠近接头前膜的释放活化区，其排列呈三角 形，三角形尖端对向接头前膜活化区，活化区是突触前膜的一些增厚部分，囊泡可粘附在该部位，通过胞 吐形式释放乙酰胆碱，活化区附近有许多对乙酰胆碱释放起关键作用的钙通道存在，活化区正对着突触后 膜皱褶的肩部，此处有密集的乙酰胆碱受体存在。VP1可随时释放，VP2较大，远离活化区，作为储备补充 VP1，或在肌肉需要长时间强直收缩时释放。 乙酰胆碱的合成是神经肌肉兴奋传递的基础，这一过程在神经末梢的胞浆内进行，由胆碱乙酰基转移 酶催化，该酶在神经元胞体的核糖体中合成，转运并聚集在神经末梢。乙酰胆碱由胆碱和乙酰辅酶A合 成 ， 乙酰辅酶A则来自于神经末梢的线粒体内的丙酮酸。运动神经元内的胆碱很少，胆碱则主要来源于神经肌肉 接头间隙中被分解的乙酰胆碱，少量由饮食摄取补充或来源于肝脏合成。 2、神经下间隙：接头前膜和后膜之间的间隙宽度仅20－50nｍ，间隙中有许多蛋白丝把前膜和后膜牢 固地连在一起。在神经下间隙内有许多胶原样物质形成网样结构，其上附有乙酰胆碱酯酶。
制姿势的肌肉接受较少的接头支配。多数哺乳类动物的骨骼肌的每一个肌纤维只与一个轴突分支形成一个 神经肌肉接头，而一个运动神经元的轴突可与数个肌纤维形成神经肌肉接头，从而支配这些肌纤维，形成 一个功能单位，成为运动单元。运动单元受同一神经支配，因此，该神经兴奋时可引起运动单位的肌纤维 同步收缩，一个运动单元的收缩强度足以从皮肤表面用肉眼观察到，即通常所讲的肌颤或肌纤维成束收缩。 眼外肌和面部肌肉有其特殊性，每个肌纤维可能接受多个轴突分支在肌纤维膜表面形成的多个神经肌肉接 头，这种情况类似于一般鸟类的骨骼肌神经支配情况。眼外肌是张力肌纤维，不像其他骨骼肌那样能迅速 收缩和舒张，其收缩和舒张均缓慢，但能保持稳定的收缩，这种性能有利于保持眼球的相对稳定，眼外肌 的收缩力与刺激强度呈正比。去极化肌松药应用后，眼外肌会发生较长时间的收缩，随后才出现松弛，在 其较长时间的持续收缩期间，眼球受到挤压，所以去极化肌松药会导致眼内压较长时间的升高。而其它部 位的肌肉，应用去极化肌松药后只出现较短而快速的肌收缩，很快转入松弛阶段。 （二）神经－肌肉接头 运动神经末梢与骨骼肌的连接部位形成神经肌肉接头。哺乳类的神经肌肉接头是目前研究和了解最多 的突触连接，包括其正常和疾病状态下的发生、成熟和功能改变。接头的神经侧和肌肉侧都具有特殊的结 构，以保证化学性信息的传递和接收。神经肌肉接头可分为三部分：运动神经末梢及其末端的接头前膜； 肌纤维的终板膜即接头后膜；介于接头前后膜之间的神经下间隙。神经肌肉接头的示意图见图13-1。
图 13-2 乙酰胆碱受体－通道复合物示意图

成人型接头后膜乙酰胆碱N2受体代谢稳定，其半衰期可达10天，而非接头区域的乙酰胆碱N2受体的半 衰期仅1天。 5、接头周围的肌纤维膜：肌纤维膜的近接头区域有其特殊性，该区有较少的乙酰胆碱受体和丰富的 钠通道，其钠通道密度远远超过肌纤维膜的其他区域，保证了将接头部位的去极化扩布到整个肌纤维。 二、神经肌肉兴奋传递 （一） 乙酰胆碱释放 乙酰胆碱是神经系统中主要的传导递质之一，交感神经节前纤维、副交感神经的节前和节后纤维、以 及神经肌肉接头处都以乙酰胆碱为传导递质。运动神经轴突分支末端的结构和功能完整是神经动作电位激 发其末端释放递质的基础，乙酰胆碱的释放是在Ca2+参与下进行的，即神经末梢内游离钙离子浓度升高触 发乙酰胆碱释放，钙的升高来自于神经兴奋时末梢去极化导致的电压门控钙通道开放。乙酰胆碱释放是以
第 13 章 神经肌肉兴奋传递 第一节 概述 了解神经肌肉兴奋传递这一生理过程对于理解肌肉松弛药的药理和肌松药的拮抗是必需的和非常有 帮助的。骨骼肌的随意运动和肌张力的维持都有赖于神经、肌肉结构和功能以及神经－肌肉兴奋传递的正 常。神经和肌肉组织都是可兴奋组织，由电刺激或化学刺激致细胞膜去极化则可以引起兴奋在膜面上进行 扩布性传导，兴奋在神经或肌肉上的传导是一种电兴奋传导，而兴奋从神经传递至骨骼肌则要经历电－化 学－电的转换过程，肌肉松弛药主要是干扰了其中的化学传递过程而导致肌肉松弛。 在静止时，由于钠钾泵的作用，细胞膜钠离子不能自由通透，而钾离子可自由通透，细胞呈极化状态 ， 细胞内电位较细胞外低。由于细胞内钾离子的浓度高于细胞外，在细胞内外钾离子存在浓度梯度差，导致 钾离子向细胞外扩散。兴奋导致膜去极化时钠通道开放，钠离子在膜内外电位差的作用下快速内流，膜内 原来的负电位迅速消失，出现短暂的膜电位倒转。去极化引起的电位变化可沿膜向周围扩布，运动神经的 兴奋沿神经轴索膜传至运动神经末端。膜去极化后迅速恢复原来的静息时的极化状态，以便接受下一次兴 奋的传递。 神经－肌肉兴奋传递是通过轴突末端释放乙酰胆碱、作用于肌膜上的乙酰胆碱受体改变其离子通道， 引起膜的电位变化使肌膜去极化，进而触发了兴奋－收缩耦联，引起肌纤维收缩。 肌肉的松弛可以通过抑制从神经中枢到肌肉收缩成分的各个环节来实现，应用局麻药阻断运动神经传 导可产生该神经支配部位的肌肉松弛，全身麻醉可产生中枢性肌松作用，依靠加深全身麻醉的方法可获得 满意的肌松效果，但深全麻相应的副作用增加。肌肉松弛药的应用能明显改善气管插管和手术条件，减少 全身麻醉药的用量，但肌松药无全麻药的催眠和镇痛作用，不可替代全身麻醉药。 肌松药主要作用于接头后膜的受体，与乙酰胆碱竞争受体。按其作用机理不同，肌松药分为去极化肌 松药和非去极化肌松药。去极化肌松药有与乙酰胆碱相似的结构，与受体结合后有类似乙酰胆碱的作用， 使终板去极化，去极化肌松药在神经肌肉接头部位的消除速度远远低于乙酰胆碱，所以产生持续的去极化， 也阻滞了正常的神经肌肉兴奋传递。非去极化肌松药与受体结合后阻滞了乙酰胆碱与受体结合，从而防止 了去极化发生。 现已发现肌松药的作用部位不仅限于接头后膜，有些肌松药对接头前膜受体也有作用，其作用机制也 不仅是肌松药与受体的竞争性阻滞，还可能有离子通道的阻滞作用以及受体脱敏感阻滞等多种作用机制。 肌松药的种类、剂量、病人的疾病和神经肌肉系统状况以及合并使用的药物的影响等均影响肌松药作用的 不同机制。 肌肉松弛药作用的拮抗同样基于乙酰胆碱和非去极化肌松药竞争终板膜的乙酰胆碱受体。抗胆碱酯酶 药抑制乙酰胆碱酯酶，使乙酰胆碱在神经下间隙免遭胆碱酯酶分解，乙酰胆碱有足够的时间等待非去极化 肌松药与受体分离，再与其竞争受体，同时有充余的时间使更多的乙酰胆碱越过神经下间隙与接头后膜上 的受体结合而发挥作用，当乙酰胆碱的作用占主导地位时，神经肌肉的正常传递功能恢复。新斯的明的分 子结构像乙酰胆碱一样，可与乙酰胆碱酯酶结合，并被该酶水解，使乙酰胆碱酯酶氨基甲酰化，而氨基甲 酰化的酶复原很慢，因此抗胆碱酯酶药使乙酰胆碱酯酶的活性暂时受到抑制。 肌肉松弛药作用于神经肌肉接头后膜以外的受体或结合部位，可产生相应的副作用，如心血管副作用 等。 第二节 神经肌肉兴奋传递 一、神经肌肉接头的结构与功能 （一） 运动单元 运动神经元位于脊髓前角，其轴突细长，直通所支配的骨骼肌。运动神经元的轴突穿入骨骼肌后在肌 纤维之间失去髓鞘并分成许多分支，支配到许多肌纤维，每个分支的末端膨大，与肌纤维膜的特定部位形 成神经肌肉接头，神经肌肉接头是传递和接受化学信息的特殊区域。运动神经纤维分支的多少和支配肌纤 维的数目与肌肉的特殊功能有关，控制快速精细动作的肌肉有较多的神经肌肉接头支配，而维持张力如控
乙酰胆碱酯酶能迅速破坏乙酰胆碱，实际上神经末梢释放的部分乙酰胆碱尚未与受体结合前即被该酶 水解，而与受体结合的乙酰胆碱与受体分离后也立刻被该酶水解。乙酰胆碱酯酶由肌纤维合成，分泌进入 神经下间隙，并粘附于接头后膜上。在接头后膜皱褶的底部，乙酰胆碱酯酶最多，这样可以保证乙酰胆碱 从接头前膜活化区释放后达到最大利用度，而从受体上离解的乙酰胆碱又可得到迅速分解而作用消除。 乙酰胆碱酯酶的活性极高，是目前已知的效率最高的酶，每秒钟每个酶活性部位可水解约4000个乙酰 胆碱分子，酶的活性部位在酶分子裂隙的深部，乙酰胆碱分子进入到活性部位所消耗的时间约占整个乙酰 胆碱分解过程的97%以上，所以酶活性实际上是受乙酰胆碱扩散速度的限制，酶活性部位对乙酰胆碱的水解 几乎不需时间。 3、接头后膜：对应于神经末梢的肌纤维接头后膜形成许多皱褶，以增大后膜与神经下间隙的接触面 积，起到生物放大作用。接头后膜上有大量乙酰胆碱受体，其密度可达每平方微米1万个，受体的密度在皱 褶的肩部最高，离肩部距离越远，则受体密度越低，在皱褶的底部，受体的数目极少，而钠离子通道主要 位于这些皱褶的底部，受体的这种分布有利于乙酰胆碱释放后能迅速与受体结合。 4、后膜乙酰胆碱受体：接头后膜上的受体是N2胆碱受体（烟碱受体），研究发现人类神经肌肉接头 后膜的烟碱受体与很多其他动物的烟碱受体相同， 所以用富含受体的电鳐等鱼类器官进行研究有重要价值。 N2受体系分子量为250k道尔顿的糖蛋白，由一种特殊蛋白（43-kd）固定在终板膜上。每一神经肌肉接头约 有五百万个受体。每个受体由五个蛋白亚基构成长度为11nm、排列成玫瑰状的管形结构，穿插嵌入肌纤维 膜，突出并开口于胞膜内外。每个亚基有400-500个氨基酸，五个亚基蛋白形成钠、钾、钙等离子通道，见 图13-2。受体的一半露出肌纤维膜表面，另一端露于细胞浆内约２nm。五个蛋白亚基中有两个是α蛋白亚 基，其余三个蛋白亚基为β、δ和γ或者，成熟的位于神经肌肉接头内的正常受体含亚基，而γ亚基仅 存在于早期胎儿、去神经支配的肌肉以及神经肌肉接头以外的肌纤维膜，属于非成熟受体。γ或亚单位决 定肌肉乙酰胆碱N2受体的生理和药理学特性。人类γ或亚单位的基因编码分别位于2号和17号染色体上， 亚单位基因突变可产生先天性重症肌无力。α蛋白亚基是乙酰胆碱和其它激动剂或拮抗剂的结合部位，两 个α蛋白亚基与乙酰胆碱的结合部位是不同的，亲和力有高低之分，只有当两个α蛋白亚基分别与两个乙 酰胆碱分子结合时，受体蛋白构型才发生变化，使位于5个蛋白亚基中央的离子通道开放，该离子通道只允 许钠、钾、钙等阳离子通过，阴离子和较大的阳离子不能通过，所以离子通道开放后， 钠和钙离子 顺着 浓度差流入细胞内，使肌纤维膜去极化。要使蛋白构型发生变化致离子通道开放，必需两个α蛋白亚基均 与激动剂分子结合，如果其中一个或两个未与激动剂结合，则离子通道不开放。乙酰胆碱从受体上解离后， 通道即关闭，胎儿型乙酰胆碱N2受体通道的开放时间持久，加上其肌管的电输入阻抗较高，使得较少（一 个当量）的乙酰胆碱释放即可引起肌纤维的动作电位发生。