中国现行临床试验生物统计学指导原则与《ICH E9》的关键异同点
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二、整个临床试验需考虑的问题
(2)复合变量
如果从与试验主要目的有关的多个指标中难以确定 单一的主要变量时，可按预先确定的计算方法，将多个 指标组合起来构成一个复合变量(composite variable)。临 床上常采用的量表(rating scale)就是一种复合变量。
2019-11-7
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二、整个临床试验需考虑的问题
(1)随机化
随机化(randomization) 。包括分组随机和试验顺序 随机，与盲法合用，有助于避免在受试者的选择和分 组时因处理分配可预测性而导致的可能偏倚。临床试 验中可采用分层 (stratified)、分段(block)随机化方法。
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分为优效性（Superiority）检验
等效性（Equivalence）检验
非劣效性（Non-inferiority）检验
（1）优效性检验的目的是显示试验药优于对照 药，包括优于安慰剂，优于阳性对照药，剂量 间的优于比较。
H0： Hα：
或 双侧检验
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（2）等效性检验的目的是确认两种或多种治疗 的效果差别大小在临床上并无重要意义，即试 验药与阳性对照药在治疗上相当。
（3）非劣效性检验的目的是显示试验药治疗效 果在临床上不劣于阳性对照药
在等效和非劣效检验中阳性对照药，需是正广 泛使用的，对相应适应症的疗效和用量已被证 实，使用它可以有把握地期望在阳性对照试验 中表现出相似的效果，阳性对照药原有的用法 和用量不得任意改动。
因素有关： • 设计的类型 • 主要变量的性质(数值变量或分类变量) • 临床上认为有意义的差值 • 检验统计量、检验假设、Ⅰ型和Ⅱ型错误等。
ICHE9临床试验的统计学指导原则解析
ICH E9临床试验的统计学指导原则解析ICH E9 Statistical principles for clinical trials （临床试验的统计学指导原则）可谓生物统计师的bible，目的在于协调欧洲、日本和美国在进行药品上市申请的临床试验时所应用的统计学方法的指导原则。
虽说中国是协调三方之外的国家，SFDA还为此另外制定了自己的《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》，但其内容基本还是照抄翻译了ICH E9的内容。
首先，我们先看一下ICH E9的内容概况：1．引言2．整个临床试验的基本考虑3．试验设计中的基本考虑4．试验进行中的基本考虑5．数据分析6．安全性与耐受性评价7．研究报告临床研发计划中的统计思维众所周知，药物临床研究的主要目标就是以最小的成本和最快的时间，科学地评估有希望进入市场的药物的风险－效益。
万事计划为先，为了保证药物研发的成功，制定一个临床研发计划（clinical development plan）是十分必要的。
那什么是临床研发计划包括哪些内容呢？通常地，临床研发计划包括研发依据、试验的一些基本情况、时间表、预算以及所需的人力物力财力资源等。
在大多数公司，在开展一项临床试验前，可能不会有一项正规的成文的临床研发计划，但总会考虑到上述这些内容。
尽管临床研发计划的确定主要基于医学和科学的正确合理，但其他方面比如生物统计、注册、市场甚至管理层的影响也同等重要。
在这里我们重点讨论一下，统计在临床研发中的作用。
首先，管理者在做临床研发计划时希望从生物统计师这里获得一些有助于他们决策的有用的信息。
他们需要在市场销售、医学、注册等各方面追求一个平衡。
他们需要明确知道药物研发的风险收益。
Confirmatory Trial（验证性试验）和Exploratory Trial （探索性试验）对整个临床试验的角度考虑，我们通常可以把临床试验分为Confirmatory Trial（验证性试验）和Exploratory Trial （探索性试验）两种类型。
ICHE9：临床试验的统计学指导原则（中篇）
ICHE9：临床试验的统计学指导原则（中篇）题记：本文是【人用药品注册技术要求国际协调会ICH】三方协调指导原则中有关临床试验的统计学指导原则的中文版，因原文较长，我们将分三部分推送，以飨读者，以下为第二部分。
声明：本文版权归ICH 指导委员会。
侵删！ICH E9：临床试验的统计学指导原则（上篇）3. 试验设计中需考虑的问3.1 试验类型3.1.1 平行组设计最常见的验证性临床试验采用平行组设计(parallel group design)，即将个体随机分配到两个或多个组中的一组，每组分别施以不同的处理。
这些处理包括药品的一个或多个剂量、一个或多个对照，如安慰剂或/和阳性对照。
该设计所基于的假定与其他大多数设计相比要简单得多。
然而，与其他设计一样，其他一些特性会使分析及解释变得困难(例如协变量、重复多次测量、设计因素间的交互作用、违背研究计划、中途退出试验及失访)。
3.1.2 交叉设计交叉设计(cross-over designs)中的每个个体随机按两个或多个处理的不同顺序安排，是一种自身比较的试验方法。
这种设计策略受到欢迎，主要是因为运用该法可减少观察例数，即达到指定的把握度所需的评定例数，有时减少的幅度还很大。
在最简单的2×2交叉设计中，每个个体在相继的两个处理时期分别接受两种处理，两个处理时期之间常有一个洗脱期(washout period)。
最常见的扩展是在n(>2)个处理时期接受n个不同的处理。
在这类设计中，每个个体都接受了n(>2)个处理，这类设计有多种变异可分解，如每个对象所接受n(n>2)种处理的一个子集或者处理在一个病人身上重复的设计。
交叉设计有很多问题足以使其结论无效。
主要的是延滞作用(carryover)，即每个时期的处理在后继时期中的残余影响。
在一个相加模型中，不等的延滞作用将使处理间的直接比较产生偏倚。
在2×2设计中，从统计学上不能鉴别是延滞作用还是处理与时期的交互作用，且因为相应的对比是个体间的，故这两种效应的检验效能都不高。
ICH E9临床试验的统计学指导原则解析
ICH E9临床试验的统计学指导原则解析ICH E9 Statistical principles for clinical trials （临床试验的统计学指导原则）可谓生物统计师的bible，目的在于协调欧洲、日本和美国在进行药品上市申请的临床试验时所应用的统计学方法的指导原则。
虽说中国是协调三方之外的国家，SFDA还为此另外制定了自己的《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》，但其内容基本还是照抄翻译了ICH E9的内容。
首先，我们先看一下ICH E9的内容概况：1．引言2．整个临床试验的基本考虑3．试验设计中的基本考虑4．试验进行中的基本考虑5．数据分析6．安全性与耐受性评价7．研究报告临床研发计划中的统计思维众所周知，药物临床研究的主要目标就是以最小的成本和最快的时间，科学地评估有希望进入市场的药物的风险－效益。
万事计划为先，为了保证药物研发的成功，制定一个临床研发计划（clinical development plan）是十分必要的。
那什么是临床研发计划包括哪些内容呢？通常地，临床研发计划包括研发依据、试验的一些基本情况、时间表、预算以及所需的人力物力财力资源等。
在大多数公司，在开展一项临床试验前，可能不会有一项正规的成文的临床研发计划，但总会考虑到上述这些内容。
尽管临床研发计划的确定主要基于医学和科学的正确合理，但其他方面比如生物统计、注册、市场甚至管理层的影响也同等重要。
在这里我们重点讨论一下，统计在临床研发中的作用。
首先，管理者在做临床研发计划时希望从生物统计师这里获得一些有助于他们决策的有用的信息。
他们需要在市场销售、医学、注册等各方面追求一个平衡。
他们需要明确知道药物研发的风险收益。
Confirmatory Trial（验证性试验）和Exploratory Trial （探索性试验）对整个临床试验的角度考虑，我们通常可以把临床试验分为Confirmatory Trial（验证性试验）和Exploratory Trial （探索性试验）两种类型。
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2019-11-7
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等效性和非劣效性检验时，需预先确定 一个等效界值（上限和下限）或非劣效 界值（下限），这个界值应不超过临床 上能接受的最大差别范围，并且应当小 于阳性对照的优效性试验所观察到的差 异。等效或非劣效界值的确定由主要研 究者从临床上认可，而不依赖于生物统 计学家。
2019-11-7
单位的主要研究者总负责，多个单位的研究者合作， 按同一个试验方案同时进行的临床试验。
2019-11-7
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三、试验设计中所考虑的问题
多中心临床试验应注意的问题 • 当主要变量可能受主观影响时，必要时需进行一致性
检验(consistency test)。 • 当各中心实验室的检验结果有较大差异或参考值范围
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4
一、前言
2．生物统计学专业人员的职责
新药临床试验中所有的统计学工作，需由
有资格的生物统计学专业人员负责。他们与临
床试验的研究者合作，确保本原则得以贯彻执
行。
2019-11-7
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一、前言
具体职责
1. 试验方案 (protocol)的制定和修订 2. 病例报告表(case report form, CRF)的设计 3. 数据管理(data management)等 4. 负责制定统计分析计划(statistical analysis plan)
不同时，应采取相应的措施，如统一由中心实验室检 验、进行检验方法和步骤的统一培训和一致试验设计中所考虑的问题
3) 在多中心临床试验中，对主要变量的分析需考虑中心 效 应 ， 可 用 CMH 方 法 或 混 合 效 应 模 型 (mixed effect model)等。由于多中心临床试验中样本含量的估计是 在假设各中心间处理效应相同的前提下进行，因此， 在各中心间处理存在差异时，主效应的检验效能会降 低。
中国现行临床试验生物统计学指导原则与ICH E9的关键异同点
中国现行临床试验生物统计学指导原则与ICH E9的关键异同点(一) 20110602黄钦王骏王玉珠栏目综合管理>>综合管理部门生物统计学部摘要：我国现行《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》（以下简称国内指导原则）是基于《ICH E9 Statistical Principles for Clinical Trials》（以下简称ICH E9）指南的基本原则，根据当时国内临床试验的水平和特点起草制订的，自颁布以来，对我国临床试验技术的发展起到了极大的促进作用。
近年来，随着我国创新药物研发水平的发展和提高，以及临床研究者对国际多中心临床试验的广泛参与，临床试验的复杂性和科学性对生物统计学工作提出了更高的要求，有必要针对目前情况对现行指导原则进行修订和完善。
2010年，ICH中国研究组开展了将国内指导原则与ICH E9进行深入比较的研究工作，本文正是基于该研究的结果就两者的关键异同点进行介绍，下面以三部分连载方式发布。
1.整个临床试验的基本考虑两者均明确要求在方案中明确每个试验的特定目的、设计、执行和拟采用的统计分析方法。
均明确临床试验分为确证性试验和探索性试验，其目的和意义不同。
与国内指导原则相比，ICH E9特别提出了为方便多个试验结果的合并，应对医学术语、主要指标的定义、方案偏离的处理原则等做出一致的规定。
强调任何试验都含有确证性和探索性的成分，在试验方案中应对试验的角色进行清晰的区分，明确试验的结果是作为确定性研究的证据还是仅是为探索性分析提供数据。
强调探索性试验并没有事先确定的统计假设。
ICH E9还建议：在确证性试验中，受试者的选择应能够更好地反映药物应用的目标人群。
应尽量减少其他因素对于试验结果推广性的影响，放宽目标人群的入选和排除标准。
对于评价指标问题，两者对主要指标的选择及应用原则等有相同的要求。
此外，ICH E9 中还提出，应在方案中说明主要指标的定义及选择的理由。
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--试验药均值
--阳性对照均值
为与阳性对照差值的下限和上限
H0 ：
或 H0：
Hα：
一般取α=0.05,β<0.20
2019年11月8
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三、试验设计中所考虑的问题
4．成组序贯设计(group sequential design)。
成组序贯设计的盲底要求一次产生，分批揭盲。由 于多次重复进行假设检验会使I型误差增加，故需对每次 检验的名义水准进行调整，以控制总的I误差不超过预先 设定的水准(比如α=0.05)。试验设计中需写明α消耗函数 (alpha spending function)的计算方法。
三、试验设计中所考虑的问题
3) 在多中心临床试验中，对主要变量的分析需考虑中心 效 应 ， 可 用 CMH 方 法 或 混 合 效 应 模 型 (mixed effect model)等。由于多中心临床试验中样本含量的估计是 在假设各中心间处理效应相同的前提下进行，因此， 在各中心间处理存在差异时，主效应的检验效能会降 低。
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三、试验设计中所考虑的问题
1．试验设计的类型
平行组设计 (parallel group design) 交叉设计(crossover design) 析因设计 (factorial design)
2019年11月8
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平行组设计（Parallel group design）
新药临床试验所用的统计学方法必须是国内外 认可的统计方法。
统计软件须是国内外通用的统计分析软件。
2019年11月8
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二、整个临床试验需考虑的问题
《药物临床试验的生物统计学指导原则》修订说明
附件2：《药物临床试验的生物统计学指导原则》修订说明一、修订背景和目的统计学是临床试验设计、实施和分析的有力工具，在药物的临床研发过程中发挥不可缺少亦不可替代的重要作用。
《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》于2003年由药审中心起草，国家药监局2005年正式发布的重要技术文件。
十年来，该指导原则对我国临床试验的发展起到了极大促进作用，但限于当时国内临床试验的实践和认识水平不高，对ICH E9等国际规范也存在一些理解上的偏差，该文件存在若干关键错误和局限性不足。
近年来，随着我国创新药物研发水平的发展和提高，以及临床研究者对国际多中心临床试验的广泛参与，临床试验的复杂性和科学性对生物统计学工作提出了更高的要求，有必要对其进行修订和完善。
二、内容修订及其考虑本次修订工作的主要原则是修正错误，纠正不足，准确体现当前的国际公认原则和共识理念，并适当体现生物统计学近年来的发展趋势和进展。
修订后指导原则纠正适用范围未包含中药和天然药物的不足，题目改为“药物临床试验的生物统计学指导原则”以涵盖了化学药物、生物制品以及中药天然药物。
总体框架未做大的改动， 但根据需要进行了相应的调整，包括：第二章“临床试验的总体考虑”中增加了“临床研发规划”小节；第三章“试验设计的基本考虑”中删除了“资料的收集”一节，增加了“适应性设计”，补充了“盲态下的样本量重新计算”和“富集设计”的相应内容，并将“成组序贯设计”从试验设计的类型调整到“适应性设计”章节下；第四章“试验进行中的基本考虑”补充了“试验数据和受试者入组的监查”、“独立的数据监查委员会”，并在“试验方案的修改”基础上增加了“样本量的修改”；由于统计分析计划和报告内容拟单独起草制定相应指导原则，故将原来第六章和第七章合并，改为“统计分析和报告”，其中“统计分析报告”作为第七节，并将原来的第六节“安全性分析”改为“安全性和耐受性分析”；名词解释部分根据修订内容也进行了补充更新。
国内外生物类似药研究指导原则要点之比较
国内外生物类似药研究指导原则要点之比较随着药物研发技术的不断进步，国内外的医药界均开始从传统的仿制药转向生物类似药（Biosimilars）的研发，以提高药物研发的效率。
生物类似药是指临床上不同的原料和生产工艺，但具有相同的来源，以及近似的结构、功能和性能的药物。
这种创新的药物正在引起全球医药界的广泛关注。
随着生物类似药在全球市场的快速增长，不同国家均对该新型药物在研发、注册、分销、使用和监管等方面制定了严格的指导原则。
特别是在研发阶段，为了确保创新药物的安全性、有效性和质量，各国的法律法规和指导原则均有所不同。
为了加深我们对国内外指导原则的认识，本文将比较国内外指导原则，以更好地实施Biosimilars 研发和使用。
首先，有关Biosimilars研发指导原则的详细介绍。
在国外，欧洲药品管理局（EMA）出台了第四代药品技术质量指导原则，指出，Biosimilar药品的研发、生产、测试、标准定义和证明原理均需要与传统仿制药不同，因为原料和原理不同。
以及，采用比较和分析的方法来证明两者的差异，以确定Biosimilar药物的质量、安全性和有效性。
此外，美国食品药品管理局（FDA）采取了更为灵活的原则，以致于比较证明原理轻易实现。
FDA鼓励企业根据药品特性和协商协定，利用其他方法来比较原料和原理的差异，以证明Biosimilars的安全性和有效性。
在国内，国家药品监督管理局（NMPA）发布了《生物类似药原料药研发规范（2010年版）》，《国家药典委员会申报条件与批准程序的指导原则》，《生物类似药研发技术文件修订指导原则》等，在原料、技术、测试等方面，对生物类似药研发给出了要求。
更重要的是，为了确保Biosimilars的安全性和有效性，NMPA要求药企提供与原料药对比的实验数据，以证明新药的安全性和有效性。
综上所述，由于不同国家生物类似药研发指导原则差异很大，因此，有必要进一步加深对国内外指导原则的认识，以确保所开发的生物类似药符合国外的立法和国内的标准。
我国与ICH-GCP的区别
三是在我国只允许医疗机构开展临床试验，而在其他国家，合同研究组织（CRO）以及独立的临Байду номын сангаас试验机构或实验室都可开展。
四是我国GCP规定临床试验主要研究者必须具备行医资格，而ICHGCP则只要求主要研究者具有行医资格或能得到有行医资格人员协助。
五是我国要求研究者在一项临床试验结束后5年内保存临床试验资料，而ICHGCP要求资料保存的年限为2年以上。
六是我国要求伦理委员会设置在临床试验机构内，而国外往往为独立的第三方。
“资格准入”是中国实施GCP的一大特征。这是我国政府对药物临床试验的重要监督手段之一。
和大多数ICH成员国相比，我国临床研究起步较晚，不同机构的研究水平参差不齐，存在保护受试者意识欠强等弱点，实施资格认定制度可以减少申办者选择研究机构时的盲目性，督促临床研究机构改善临床研究的软硬条件，加强人员培训，培养临床试验质量保证意识，并降低受试者参加临床研究风险。
而开展资格认定并增加药物临床试验机构数量，不但有利于缓解国内临床试验机构供不应求的困境，且可让更多有条件的单位和研究人员进入临床试验队伍，从而进一步整合我国临床试验资源优势，通过引入市场竞争机制和优胜劣汰的动态管理机制，进一步提高药物临床试验的质量。
我国的GCP和ICHGCP相比主要存在六大差异：
一是在我国开展临床试验必须得到SFDA的书面批准才能开始，而有些国家的药品管理部门，例如美国FDA是以默许的形式批准临床试验，即“没有消息，就是好消息”。
二是在我国开展临床试验有资格准入的要求，必须选择具有资格的临床研究机构及专业开展临床试验，ICHGCP则无此要求。
ich与中国（sfda）gcp的比较
ICH 与中国(sFDA) GCP 的比较中国现行的GCP政策来源于发达国家的通行标准ICH-GCP,能过符合国际现在通行的标准。
不同的是中国“严进宽出”，注重加强临床研究的批准权和管理权的集中控制，即批准研究在制度上要求较高，很看重“允不允许做，谁有资格来做临床研究，什么时间内能做”。
而国外则是“宽进严出”，侧重于在研究实施过程中的监督管理，即考虑“你可以尽管去做，但中间质量监督、安全性报告及最后准不准你生产的审批将会非常苛刻和严格”。
下面是赠送的几篇网络励志文章需要的便宜可以好好阅读下，不需要的朋友可以下载后编辑删除！！谢谢！！出路出路，走出去才有路“出路出路，走出去才有路。
”这是我妈常说的一句话，每当我面临困难及有畏难情绪的时候，我妈就用这句话来鼓励我。
一定有很多人想说：“这还在北京混个什么劲儿啊！”但他每天都乐呵呵的，就算把快递送错了也乐呵呵的。
某天，他突然递给我一堆其他公司的快递单跟我说：“我开了家快递公司，你看得上我就用我家的吧。
”我有点惊愕，有一种“哎呦喂，张老板好，今天还能三蹦子顺我吗”的感慨。
之后我却很少见他来，我以为是他孩子出生了休假去了。
再然后，我就只能见到单子见不到他了。
某天，我问起他们公司的快递员，小伙子说老板去上海了，在上海开了家新公司。
我很杞人忧天地问他：“那上海的市场不激烈吗？新快递怎么驻足啊！”小伙子嘿嘿一笑说：“我们老板肯定有办法呗！他都过去好几个月了，据说干得很不错呢！”“那老婆孩子呢？孩子不是刚生还很小吗？”“过去了，一起去上海了！”那个瞬间，我回头看了一眼办公室里坐着的各种愁眉苦脸的同事，并且举起手机黑屏幕照了一下我自己的脸，一股“人生已经如此的艰难，有些事情就不要拆穿”的气息冉冉升起。
并不是说都跳槽出去开公司才厉害，在公司瞪着眼睛看屏幕就是没发展，我是想说，只有勇气才能让自己作出改变。
我们每个人都觉得自己越活越内向，越来越自闭，越长大越孤单，以至于滋生了“换个新环境，我这种性格估计也不会跟其他人相处融洽，所以还是待着忍忍凑合过算了”的思想感情。
药物临床试验的生物统计学指导原则
附件药物临床试验的生物统计学指导原则一、概述新药经临床前研究后，其有效性和安全性由人体临床试验进行最终验证。
临床试验是根据研究目的，通过足够数量的目标受试者（样本）来研究药物对疾病进程、预后以及安全性等方面的影响。
临床试验除了遵循《药物临床试验质量管理规范》（GCP）以外，还必须事先应用统计学原理对试验相关的因素作出合理、有效的安排，最大限度地控制混杂与偏倚，减少试验误差，提高试验质量，并对试验结果进行科学的分析和合理的解释，在保证试验结果科学、可信的同时，尽可能做到高效、快速、经济。
因此，统计学是临床试验设计、实施和分析的有力工具，在药物的临床研发过程中发挥不可或缺的重要作用。
本指导原则以临床试验的基本要求和统计学原理为核心，阐述统计学在临床试验中的作用和地位，以及在试验设计阶段、试验实施阶段和结果分析阶段的统计学考虑，旨在为药品注册申请人和临床试验的研究者针对临床研发中如何进行设计、实施、分析和评价提供技术指导，以保证药物临床试验的科学、严谨和规范。
本指导原则适用于以注册为目的的药物（化学药物、生物制品、中药民族药和天然药物）的确证性临床试验，对探索性临床试验以及上市后临床试验也同样具有指导意义。
二、临床试验的总体考虑（一）临床研发规划药物临床试验的主要目标是评价和确定受试药物的风险/获益比，同时也要确定可能从该药获益的特定适应症人群及适宜的用法与用量。
为此，需要设计一系列的临床试验，而每一个临床试验都有其特定的目的，其设计、执行和拟采用的分析方法等细节均应在试验方案中予以明确。
所以每个研究药物都应首先考虑其临床研发的总体规划。
创新药物的临床研发一般由Ⅰ期临床试验开始，进入Ⅱ期概念验证试验（Proof-Of-Concept，POC）和剂量探索（Dose Finding）试验，然后是Ⅲ期确证试验，每期试验由于研究目的的不同，可能包含着多个试验项目。
临床研发规划就是这些试验研究的总体规划。
在新药申请时，应当清晰地描述该药临床研发规划的主要内容，以及每个临床试验在其中的地位和作用。
ICHE9临床试验统计学指导原则解析
ICH E9临床试验的统计学指导原则解析ICH E9 Statistical principles for clinical trials （临床试验的统计学指导原则）可谓生物统计师的bible，目的在于协调欧洲、日本和美国在进行药品上市申请的临床试验时所应用的统计学方法的指导原则。
虽说中国是协调三方之外的国家，SFDA还为此另外制定了自己的《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》，但其内容基本还是照抄翻译了ICH E9的内容。
首先，我们先看一下ICH E9的内容概况：1．引言2．整个临床试验的基本考虑3．试验设计中的基本考虑4．试验进行中的基本考虑5．数据分析6．安全性与耐受性评价7．研究报告临床研发计划中的统计思维众所周知，药物临床研究的主要目标就是以最小的成本和最快的时间，科学地评估有希望进入市场的药物的风险－效益。
万事计划为先，为了保证药物研发的成功，制定一个临床研发计划（clinical development plan）是十分必要的。
那什么是临床研发计划包括哪些内容呢？通常地，临床研发计划包括研发依据、试验的一些基本情况、时间表、预算以及所需的人力物力财力资源等。
在大多数公司，在开展一项临床试验前，可能不会有一项正规的成文的临床研发计划，但总会考虑到上述这些内容。
尽管临床研发计划的确定主要基于医学和科学的正确合理，但其他方面比如生物统计、注册、市场甚至管理层的影响也同等重要。
在这里我们重点讨论一下，统计在临床研发中的作用。
首先，管理者在做临床研发计划时希望从生物统计师这里获得一些有助于他们决策的有用的信息。
他们需要在市场销售、医学、注册等各方面追求一个平衡。
他们需要明确知道药物研发的风险收益。
Confirmatory Trial（验证性试验）和Exploratory Trial （探索性试验）对整个临床试验的角度考虑，我们通常可以把临床试验分为Confirmatory Trial（验证性试验）和Exploratory Trial （探索性试验）两种类型。
我国GCP与ICH GCP的比较
我国GCP与ICH GCP的比较2010-6-24我国GCP的制定最早是收集了各国以及世界卫生组织(WHO)GCP的相关指导原则后酝酿起草，经过广泛征求意见，又充分借鉴了国际人用药物注册技术要求协调会议(ICH)GCP指导原则，再结合我国的实际情况，最终定稿并颁布实施的。
我国现行的GCP政策来源于国际的通行标准ICH GCP，能够符合国际现在通行的标准，两者相比较，主要存在以下几点差别：GCP中相关术语ICH GCP的涉及范围较我国GCP广泛，ICH GCP术语有62条，既包括独立资料监察委员会(IDMC)、机构审查委员会(IRB)、协调委员会等大的方面名词释义，又涵盖了GCP中稽查证明、稽查报告、稽查轨迹、易受影响的受试者、受试者识别代码等文中涉及到的细节内容概念的解释。
我国的GCP文中涉及的术语解释共19条，包括了应了解的基本概念。
临床试验前的准备我国GCP对临床试验前的准备与必要条件做了明确规定，要求药物临床试验机构的设施与条件应满足安全有效地进行临床试验的需要，也就是说，新药临床试验应在国家食品药品监管局(SFDA)认证通过的临床试验机构中进行，必须在申办者取得SFDA药物临床批件后方可进行。
ICH GCP 对临床试验的场所没有明文规定，但对于机构审查委员会/独立伦理委员会职责规定更详尽，要求给予受试者医疗保障。
伦理委员会ICH GCP对机构审查委员会/独立伦理委员会(IRB/IEC)的职责、组成、职能、运作、程序以及记录方面做了详细的说明。
在职责规定中，对IRB/IEC应获得的文件有具体的要求，除试验方案、知情同意书、研究者手册以及相关的安全性资料外，有关对受试者给予的酬劳及补偿的资料、研究者的最新简历等均要求提供，并审核对受试者支付的信息包括方式、金额及付款时间，确保受试者的权益得到全面保护；ICH GCP要求IRB/IEC对每项进行中的试验保持定期的审查，且每年至少1次。
我国GCP要求IEC定期审查临床试验中受试者的风险程度，对具体时间没有要求。
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2019-11-8
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三、试验设计中所考虑的问题
多中心临床试验应注意的问题 • 当主要变量可能受主观影响时，必要时需进行一致性
检验(consistency test)。 • 当各中心实验室的检验结果有较大差异或参考值范围
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一、前言
1. 生物统计学在临床试验中有着重要的作用。 2. 新药临床试验必须遵守《中华人民共和国药品管理
法》、《新药审批办法》、《药品临床试验管理规
范》以及其它相关规定。
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3பைடு நூலகம்
一、前言
1．适用范围
本指导原则适用于新药Ⅱ期和Ⅲ期临床试验， Ⅰ期与Ⅳ期临床试验可以参照执行。
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选择2：根据统计学原理确定
根据已有资料得知试验组有效率为71.6%,对照组为49.1%, 取α=0.05,β<0.20,试验组与对照组按2:1设计，H0:P1=P2
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（2）等效性检验的目的是确认两种或多种治疗 的效果差别大小在临床上并无重要意义，即试 验药与阳性对照药在治疗上相当。
（3）非劣效性检验的目的是显示试验药治疗效 果在临床上不劣于阳性对照药
在等效和非劣效检验中阳性对照药，需是正广 泛使用的，对相应适应症的疗效和用量已被证 实，使用它可以有把握地期望在阳性对照试验 中表现出相似的效果，阳性对照药原有的用法 和用量不得任意改动。
交叉设计（Crossover design）
按事先设计好的试验次序（Sequence）,在各个时 期（Period）对受试者逐一实施各种处理，以比较各 个处理的差异。
药物临床试验的生物统计学指导原则
附件药物临床试验的生物统计学指导原则一、概述新药经临床前研究后，其有效性和安全性由人体临床试验进行最终验证。
临床试验是根据研究目的，通过足够数量的目标受试者（样本）来研究药物对疾病进程、预后以及安全性等方面的影响。
临床试验除了遵循《药物临床试验质量管理规范》（GCP）以外，还必须事先应用统计学原理对试验相关的因素作出合理、有效的安排，最大限度地控制混杂与偏倚，减少试验误差，提高试验质量，并对试验结果进行科学的分析和合理的解释，在保证试验结果科学、可信的同时，尽可能做到高效、快速、经济。
因此，统计学是临床试验设计、实施和分析的有力工具，在药物的临床研发过程中发挥不可或缺的重要作用。
本指导原则以临床试验的基本要求和统计学原理为核心，阐述统计学在临床试验中的作用和地位，以及在试验设计阶段、试验实施阶段和结果分析阶段的统计学考虑，旨在为药品注册申请人和临床试验的研究者针对临床研发中如何进行设计、实施、分析和评价提供技术指导，以保证药物临床试验的科学、严谨和规范。
本指导原则适用于以注册为目的的药物（化学药物、生物制品、中药民族药和天然药物）的确证性临床试验，对探索性临床试验以及上市后临床试验也同样具有指导意义。
二、临床试验的总体考虑（一）临床研发规划药物临床试验的主要目标是评价和确定受试药物的风险/获益比，同时也要确定可能从该药获益的特定适应症人群及适宜的用法与用量。
为此，需要设计一系列的临床试验，而每一个临床试验都有其特定的目的，其设计、执行和拟采用的分析方法等细节均应在试验方案中予以明确。
所以每个研究药物都应首先考虑其临床研发的总体规划。
创新药物的临床研发一般由Ⅰ期临床试验开始，进入Ⅱ期概念验证试验（Proof-Of-Concept，POC）和剂量探索（Dose Finding）试验，然后是Ⅲ期确证试验，每期试验由于研究目的的不同，可能包含着多个试验项目。
临床研发规划就是这些试验研究的总体规划。
在新药申请时，应当清晰地描述该药临床研发规划的主要内容，以及每个临床试验在其中的地位和作用。
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中国现行临床试验生物统计学指导原则与《ICH E9》的关键异同点生物统计学部:黄钦、王骏、王玉珠摘要：我国现行《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》（以下简称国内指导原则）是基于《ICH E9 Statistical Principles for Clinical Trials》（以下简称ICH E9）指南的基本原则，根据当时国内临床试验的水平和特点起草制订的，自颁布以来，对我国临床试验技术的发展起到了极大的促进作用。
近年来，随着我国创新药物研发水平的发展和提高，以及临床研究者对国际多中心临床试验的广泛参与，临床试验的复杂性和科学性对生物统计学工作提出了更高的要求，有必要针对目前情况对现行指导原则进行修订和完善。
2010年，ICH中国研究组开展了将国内指导原则与ICH E9进行深入比较的研究工作，本文正是基于该研究的结果就两者的关键异同点进行介绍，下面以三部分连载方式发布。
1.整个临床试验的基本考虑两者均明确要求在方案中明确每个试验的特定目的、设计、执行和拟采用的统计分析方法。
均明确临床试验分为确证性试验和探索性试验，其目的和意义不同。
与国内指导原则相比，ICH E9特别提出了为方便多个试验结果的合并，应对医学术语、主要指标的定义、方案偏离的处理原则等做出一致的规定。
强调任何试验都含有确证性和探索性的成分，在试验方案中应对试验的角色进行清晰的区分，明确试验的结果是作为确定性研究的证据还是仅是为探索性分析提供数据。
强调探索性试验并没有事先确定的统计假设。
ICH E9还建议：在确证性试验中，受试者的选择应能够更好地反映药物应用的目标人群。
应尽量减少其他因素对于试验结果推广性的影响，放宽目标人群的入选和排除标准。
对于评价指标问题，两者对主要指标的选择及应用原则等有相同的要求。
此外，ICH E9 中还提出，应在方案中说明主要指标的定义及选择的理由。
当主要指标有多种测量方法时，应在方案中确定本研究中选择的方法，并解释其合理性。
在揭盲后，不得更改主要指标。
当研究中有多个主要指标时，国内指导原则和ICH E9 中均提出在设计方案时应考虑控制Ⅰ类错误的方法；在ICH E9中，更为详细的说明了应明确多个主要指标的解释方式、可能的多重比较对Ⅰ类错误的影响以及控制Ⅰ类错误的方法、多个主要终点之间的内部关联程度及多个终点对样本量的影响等。
此外对于复合指标、全局指标和替代指标的要求均更加细化的进行了表述。
对于控制偏倚的设计技术，与国内指导原则相比，ICH E9不仅阐述了盲法的定义，同时分别对三盲、双盲、单盲及开放性试验的定义进行了说明，并且对于双盲、单盲及开放性试验中可能出现的问题提出了解决办法。
ICH E9 中提到了在开放性试验或单盲试验中，应考虑采用动态随机化等方法来避免研究者选择试验组别带来的偏倚。
在分层随机问题上，ICH E9中建议分层不要在2或3层以上，层数过多反而不容易达到平衡两组的目的，且操作上比较困难；国内指导原则未做说明。
在方案中，应说明紧急破盲的相关文件及破盲患者的后续处理和评价等问题。
国内指导原则只是要求阐明随机化的方法和过程。
2.试验设计的基本考虑2.1 设计类型ICH E9和国内指导原则中均介绍了平行组设计、交叉设计、析因设计与成组序贯设计的设计方法、特点及应用等。
ICH E9还提及了较2*2交叉设计相对复杂些的设计方法；在应用中，应对药物特性有充分的了解，以确定没有延滞效应；交叉设计中的脱落会使统计分析和结果解释变得复杂。
利用析因设计考察两种药物间的交互作用应充分考虑样本量的大小。
对于成组序贯设计，国内指导原则介绍其主要用于下列两种情况：1.试验药与对照药的疗效相差较大，但病例稀少且临床观察时间较长的情况。
2.怀疑试验药物有较高的不良反应发生率时，采用成组序贯设计可以较早终止试验。
而ICH E9 中仅说明将其应用于期中分析，并且是期中分析最常用的一种方法。
ICH E9要求在得到成组的试验结果及相应盲底前就应该明确统计分析方法，期中分析的数据需由独立数据监察委员会（IDMC）审核或进行分析。
2.2 多中心试验国内指导原则指出，当主要指标在各中心的实验室的检验结果有较大差异或参考值范围不同时，应采取相应的措施，如：统一由中心实验室检验。
ICH E9中没有相应说明。
ICH E9 对于多中心试验的一些细节做了说明：（1）在样本量方面，避免各中心受试者数量有较大的差距，尽量避免一些过少样本的中心（不包括所有中心样本量都小的情况）的出现；（2）在中心的定义上，因为存在各种不同情况，如，同一研究者在不同医院纳入患者，或同一医院不同研究者纳入患者，所以，如统计模型中需要考虑中心，则应在方案中对中心进行明确的定义；（3）评估治疗效果采用的统计模型及检验方法应在方案中加以描述；（4）如果各中心都有相当数量的获得疗效的患者时，应通过图表或假设检验等方法对异质性进行探索，因为其将对结论的推广产生影响。
2.3 比较的类型ICH E9 对等效性和非劣效性试验分别进行了举例说明，认为非劣效试验也可以用于药物的剂量反应关系的探索。
ICH E9提到等效性或非劣效性试验中可以同时包括安慰剂对照，从而在一个试验中达到多个试验目的；统计学方法上，ICH E9 中对比了可信区间法和假设检验法，等效性检验的双侧可信区间等价于应用两次单侧假设检验（分别检验上下限）。
在等效性检验或非劣效性检验中，通过说明受试药物与阳性对照药物差别的假设来得出等效或非劣效结论是不合理的。
此外，不同分析集也会对结果产生影响，当使用全分析集时，结论更倾向于等效。
国内指导原则中没有提到剂量反应关系试验。
ICH E9中说明了分析剂量反应关系的主要目的，通常剂量反应试验有以下用途：疗效的确定；探索剂量反应曲线的形状及位置；估计合适的起始剂量；个体剂量调整最优方案的确定；确定有效的最大剂量。
剂量反应试验的假设检验应按剂量顺序设计或针对剂量反应曲线形状考虑回答特定问题，如单调性。
应在方案中给出计划的统计步骤的细节。
2.4 样本量两者均提到了应在方案中说明计算方法、计算过程、计算中用到的估计值以及其确定依据。
与国内指导原则相比，ICH E9中对于确定样本量的因素说明更为具体。
样本量的大小如果以主要指标外的其他指标确定（如安全性指标或其他重要的次要指标），应明确说明并证明其合理性。
Ⅰ类错误概率应选择小于0.05的水准，当有多重比较时应进行调整。
Ⅱ类错误的概率一般定为0.1-0.2。
等效性或非劣效性试验的样本量估计需要使疗效差别的可信区间落在临床可接受的范围内。
一般以两者差别为0进行估计，但如果实际的疗效差别并不是0时，样本量则被低估。
在非劣效性试验中，如果试验药的疗效低于阳性对照药，那么以差异为0做出的样本量估计是偏低的。
3.试验进行中的考虑3.1 试验监查两指导原则中均提到了对试验的监查部分，在国内指导原则中介绍了原始记录的核对、方案遵循情况的监查等。
ICH E9 中将数据监查分为整体质量的监查和破盲对两组可比性等信息的监查（如期中分析时）。
两种监查类型、人员责任、接触数据及信息不同，因此遵循不同的原则以控制潜在的统计学和操作偏倚。
3.2 入选排除标准的改变国内指导原则和ICH E9中都提出可以对入选排除标准进行修改。
并说明需要在不揭盲的前提下进行修改。
除国内指导原则提到的难以选到合格病例情况外，ICH E9中列举了更多可能的修订入选排除标准的情况，如，在长期试验中，来自试验以外的知识或期中分析的结果将支持入组标准的改变；监查员发现了入组标准的偏离。
ICH E9同时要求提供方案修订案，其中应包括统计学结果方面的更改，如样本量的调整，分析方案的修改（如根据调整的入选/排除标准进行分层分析）。
3.3 入组率国内指导原则未对入组率进行说明。
ICH E9说明对于入组需要较长时间的试验，应监查其入组率，如低于预计水平，应查找原因并采取修正措施，以保证试验的效力，避免出现选择性入选及质量的其他方面问题。
在多中心试验中，在每个中心都应该考虑这些问题。
3.4 期中分析与提前终止对于临床试验中的期中分析，在两指导原则中对其定义、应用的设计类型、执行人员及执行情况等基本问题均有所阐述。
此外，ICH E9 还对期中分析中的以下问题进行了说明：对于为证明有效性而中止试验的情况比为安全性而中止试验需要更多的证据；应充分考虑早期停止试验对分析的潜在影响；考虑多个试验终点带来的多重比较的问题；方案偏离对试验结果有效性的影响；期中分析过程应保证能够控制整体的Ⅰ类错误；期中分析应由独立的数据监察委员会执行，要明确委员会的职责；若数据的比较由申办方承担，应保证结果的真实性和保密性；申办方要保证内部监察委员会遵循标准化流程，并对期中分析的过程和结果进行记录；尽量避免计划外的期中分析，如做过，应在临床研究报告中说明必要性及破盲程度，提供对潜在偏倚的评估及对结果解释的影响。
3.5 独立数据监察委员会的职责在国内指导原则中没有提到独立数据监察委员会的职责。
ICH E9 中则对相关概念、职责、建立的目的及组成人员进行了阐述。
独立数据监察委员会（IDMC）是由申办方建立的，负责在试验过程中对安全性数据、有效性指标进行评价，并就是否需继续、修改或停止试验提出建议。
独立数据监察委员会是独立于伦理委员会之外的，它的组成应包括有相应临床知识及掌握期中分析原则的成员以及统计人员。
4. 数据分析中的考虑与国内指导原则相比，ICH E9对分析数据集的应用进行了详细的解释。
ICH E9中说明了受试者在哪些情况下应被全分析集剔除、各种情况造成的剔除对于研究结果的影响、未剔除的不完整数据的处理，以及对全分析集和符合方案集在优效性试验、等效性或非劣效性试验中的不同作用进行了说明。
ICH E9中建议在方案中提出预防缺失数据产生的措施，方案中给出对于缺失数据的处理方法，对于方法的定义可以在盲态审核时在统计分析计划的相应部分进行更新。
在分析过程中，建议对缺失数据进行敏感性分析，尤其当缺失数量比较大时。
ICH E9中要求所有可能的协变量分析或亚组分析都是计划分析的一部分，应在方案中交代清楚。
ICH E9中说明，设计中作为分层依据的因素，在分析中作为协变量考虑是合理的。
但是，当不确定某因素是否需要调整时，通常主要看未调整的分析结果，而调整的分析结果作为辅助结果。
ICH E9中还强调了，一些在随机化后发现的协变量不能再作为主要分析进行协变量分析，因为这种效应可能受不同处理组影响；除一些在研究前已计划好的协变量分析或亚组分析，通常该部分分析的结论均作为探索性分析的结论，对其结果解释应谨慎。
国内指导原则对于交互作用有如下考虑：在多中心临床试验中，如果中心间处理效应是齐性的，则在模型中常规地包含交互作用项将会降低主效应检验的效能。