STATs与肿瘤治疗的研究进展

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STATs与肿瘤

STATs与肿瘤
唐古生;蔡建明;项莺松
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2004(010)009
【摘要】STATs(Signal Transducers and Activators of Transcription)家族是一种存在于细胞浆并在激活后能够转入核内与DNA结合的独特的蛋白家族，它与酪氨酸磷酸化信号通道耦联，发挥信号转导和转录调控作用。

目前在哺乳动物中已发现STATs家族有7个结构和功能相似的成员(STAT1-4、STAT5a、STAT5Sb、STAT6)，分别由不同的基因编码。

STATs激活后形成二聚体，
【总页数】4页(P524-527)
【作者】唐古生;蔡建明;项莺松
【作者单位】中国人民解放军第二军医大学放射医学研究所,上海,200433;中国人民解放军第二军医大学放射医学研究所,上海,200433;中国人民解放军第二军医大学放射医学研究所,上海,200433
【正文语种】中文
【中图分类】R730.7
【相关文献】
1.STATs与肿瘤治疗的研究进展 [J], 杜攀
2.肿瘤中STAT3、P-STAT3的表达及与EMT关系的研究进展 [J], 钟宝元;刘艳秀
3.体外抑制肿瘤JAK/STAT通路探讨STAT4对肿瘤免疫的影响 [J], 王悦;李玉皓;
李小洁;曾彬;张园;彭茜;杨荣存
4.STAT3、STAT5在NK细胞中的抗肿瘤作用研究进展 [J], 于淮海;金昌洙;付强
5.NAB2-STAT6融合基因及STAT6在眼眶孤立性纤维性肿瘤中的表达及意义 [J], 刘辉;任雨洁;杨菁茹;李元朋;蔡凤梅;钱薇;夏益敏;王卉芳
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stat3抑制剂及其抗肿瘤活性研究进展综述

STAT3抑制剂及其抗肿瘤活性研究进展摘要信号转导与转录激活因子（STATs）是一类发挥信号转导和转录因子调节作用的蛋白质家族，它们可以作为信号转导分子和转录调节因子参与到细胞因子和生长因子对于正常细胞的调控作用中。

STATs的异常激活，特别是STAT3激活，和多种人类恶性肿瘤相关联。

信号转导和转录激活因3(STAT3)为细胞内重要的信号转导蛋白，与肿瘤的发生发展密切相关，抑制STAT3的过度的表达为治疗肿瘤的手段之一。

分别从肽和拟肽类、天然产物类以及虚拟筛选技术发现的小分子这几个方面对目前已报道的STAT3抑制剂的抗肿瘤活性及其构效关系的研究进展进行综述。

关键词信号转导和转录激活因子3; 抗肿瘤活性;构效关系；展望前言信号转导和转录激活因子( signal transducer and activator of transcription，STAT) 家族为一类既具信号传导功能又有转录活化功能的胞浆蛋白，可与不同的细胞因子受体结合，并将胞外信号传递至细胞核内，从而引发相应靶基因的转录。

作为STAT家族成员之一的STAT3 因具有多种重要作用( 如可调节细胞生长、分化和程序性死亡以及血管形成等) 而备受研究人员关注。

近来研究显示，在正常生理状态下，STAT3 蛋白的激活受到严格控制; 而在多种肿瘤( 如乳腺癌、卵巢癌、头颈部鳞状细胞癌、前列腺癌、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、脑瘤、非小细胞肺癌及各种白血病等) 的细胞中均可见该蛋白过度激活且呈高水平表达[1]。

研究人员发现，利用RNA干扰技术，可抑制结肠癌细胞中STAT3 的表达，促进结肠癌细胞凋亡。

由此证实，人类STAT3可作为癌症治疗的重要靶点[2]，原因是STAT3被激活后可产生免疫抑制作用，抑制STAT3的过度表达不仅能阻断肿瘤细胞的过度增殖，还可增强机体对肿瘤的免疫能力。

机制研究显示，STAT3为表皮生长因子受体( EGFR) 信号传导途径、由白介素-6(IL-6)介导的JAK-STAT3途径和由src基因介导的信号传导途径等多个致癌性酪氨酸激酶信号通路汇聚的“焦点”，其被激活后，可发生二聚化并易位到细胞核内，然后与靶基因［包括bcl-xl、bcl- 2、cyclin D1、c-myc 和mcl-1基因以及血管内皮生长因子(VEGF)、IL-10、IL-2和转化生长因子-β(TGF-β)等的基因］启动子上的特定位点结合，从而调节靶基因的表达。

STAT在肿瘤形成中的作用及其在肺癌中的表达

明显监守,即使药液具有一定的粘度,眼睑仍可眨动自如,没有粘糊的感觉。

SH还具有良好的耐受性,耐受浓度可达10mg/ml,20世纪80年代初,有人将SH溶液用于治疗眼干燥症。

结果表明,0.1%SH 溶液可明显延长泪膜破裂的时间,减少眼干燥症患者的眨眼次数,缓解患者眼部的干、涩、痒、痛等症状,效果明显优于一般人工泪液,且随着用药时间的增加,用药次数明显减少。

有的患者停药后症状不再复发。

将SH与抗生素配伍,用于治疗眼干燥症及眼部细胞干扰,取得了良好的效果。

通过对动物及人角膜细胞电镜下观察,发现角膜上皮有SH结合点。

药物与SH分子以氢键结合,再通过角膜上SH的结合点,紧密的分布在表面,使其生物利用度明显增加,已公认,SH是目前眼用制剂最好的媒介,即可增加药物的生物利用度,还可减轻药物对眼的刺激,促进眼部创伤的愈合,迅速缓解眼部的不适症状。

氯霉素滴眼液内添加SH,可明显提高其疗效,用药次数减少,使用后眼部感觉湿润舒适。

关于SH的作用机理,可能与角膜和泪膜发生作用,对泪膜起稳定作用,从而可对眼部产生湿润和润滑作用,消除眼部的不适症状。

大量研究表明,能同泪膜发生作用、稳定泪膜的性质唯有SH所具备,这一特性为其作为眼用溶液的载体而优于其他增稠剂。

用SH作为载体已不局限于眼科用药,国外有许多公司将SH加至抗肿瘤药物如5-Fu、非甾体类消炎止痛药物如双氟芬酸钠及糖皮质激素等中,也具有明显的药物增效和缓解作用,SH还以其良好的生物相容性用于整形美容手术中。

参考文献1 张晓峰,李龙标,马小玲.透明质酸钠对上皮下角膜磨镶术后角膜上皮愈合的影响.中国实用眼科杂志,2002,20(11):551~553.2 刘钊臣.粘弹剂在角膜穿通伤手术中的应用.华中医学杂志,2002,26(6):337~338.3 陈跃华,郑红,郝玉萍.透明质酸钠在可拆除缝线小梁切除术中的应用.皖南医学院学报,2003,22(1):39~40.ST AT在肿瘤形成中的作用及其在肺癌中的表达贵州省人民医院呼吸内科(贵阳550002) 刁晓源张程张湘燕综述冯端兴审校中图分类号:R734 2 文献标识码:B 文章编号:1000 744X(2005)03 0284 03肺癌是常见的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率有明显上升和继续发展的趋势。

STAT6与肿瘤关系的研究进展

２ＳＴＡＴ６的活化表型
Ｚｈａｎｇ等采用电泳迁移法（ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｔｉｃｍｏｂｉｌｉｔｙｓｈｉｆｔａｓｓａｙ，ＥＭＳＡ）对ＩＬ４介导的ＳＴＡＴ６信号转导活性进行半定量测定，并提出表型分类标准。其对ＥＢＶＢ淋巴细胞的研究表明，ＳＴＡＴ６有３种主要活化表型，分别为ＳＴＡＴ６ｈｉｇｈ（高活化）、ＳＴＡＴ６ｌｏｗ（低活化）和ＳＴＡＴ６ｎｕｌｌ（零活化）。在这３种主要活化表型中，ＳＴＡＴ６ｎｕｌｌ是基因缺失表型，研究表明其与ＣＤ２３的表达降低、Ｔｈ１细胞因子（ＩＬ２、ＩＦＮγ和ＴＮＦα）的表达水平增高、细胞凋亡率增加［１１］等有关，而ＳＴＡＴ６相关通路的正、负调节基因表达失衡可能是产生不同ＳＴＡＴ６活化表型的分子机制之一。
·６８·
临床与实验病理学杂志ＪＣｌｉｎＥｘｐＰａｔｈｏｌ２０１９Ｊａｎ；３５（１）
网络出版时间：２０１９－１－１７１０：５７网络出版地址：ｈｔｔｐ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０７３．Ｒ．２０１９０１１７．１０５６．０１６．ｈｔｍｌ
ＳＴＡＴ６与肿瘤关系的研究进展
ＳＴＡＴ６有６个功能区，其中ＳＨ２结构域是ＳＴＡＴ６结构中最保守且最重要的部分，破坏ＳＴＡＴ６结构中ＳＨ２区域的小鼠对实验性自身免疫性脑脊髓炎（ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ，ＥＡＥ）几乎没有抵抗力、疾病程度更加严重，而在不影响ＳＴＡＴ６蛋白表达的前提下，破坏部分ＳＴＡＴ６结构中ＳＨ２区域的小鼠对ＥＡＥ存在部分抵抗力且疾病程度较轻微，间接提示ＳＴＡＴ６在机体的免疫应答和免疫抵抗中有特殊重要作用［１４］。ＳＴＡＴ６在Ｔｈ２细胞因子的分化中有重

STAT3与肿瘤关系研究进展

献出版社，２００７：２８０．
群和患者进行定期跟踪式随访工作，有利于农村医疗体系的进一步完善。同时还应该进一步优化转诊程序，通过制定相关的转诊制度，使更多的慢性病患者在基层医疗机构就可以获得所需医疗服务，使慢性病患者治疗更加便利，也减少了医疗资源的浪费，使新农合
瘤的关系作一综述。
要作用； ⑥ 转录活化区，其在长度和序列上高度可变并
通过和其他转录调控子的相互பைடு நூலகம் 用来调控目的基因的
转录激活。
１ＳＴＡＴ３的结构和生理功能
互协调共同开展，需要相关部门人员和医务人员通力
［５］陶利平，谢莉，刘晓平，等．社区慢性病管理实践的文献综述［Ｊ］．中国卫生事业管理，２００６，２３（７）：４２７－４２９．
基金发挥更高的效率。
［２］庄立辉，刘明亮，郭继志，等．慢性病防治现状分析［Ｊ］．卫生软科
学，２００９，２３（１）：６４－６７．
［３］马丽萍，张颖．余姚市慢性病社区防治现状与对策［Ｊ］．中国初级卫生保健，２００９，２３（５）：７８－７９．
河南医学研究２０１４年６月第２３卷第６期

肿瘤治疗技术的研究进展及应用前景

肿瘤治疗技术的研究进展及应用前景肿瘤是当今世界面临的严重公共卫生问题之一。

据统计，全球每年新发现的恶性肿瘤病例超过1900万，每天新增的肿瘤病人超过50000人。

虽然现代医学的发展使得肿瘤的治疗取得了很大进步，但是，问题仍然十分严峻。

肿瘤治疗技术的研究成为了当今医学科学非常热门的话题之一。

随着科技的发展和医学研究的深入，越来越多的肿瘤治疗技术被研究和开发出来，这些技术包括免疫治疗、基因治疗、靶向治疗、化疗、放疗等。

其中，免疫治疗是近年来得到广泛关注和研究的一种方法。

免疫治疗是一种通过提高人体免疫系统对癌细胞的杀伤能力来达到治疗肿瘤的方法。

目前，免疫治疗已经成为肿瘤治疗领域的重要技术之一。

该技术的研究主要集中在两个方向上：一是基于抗原的肿瘤免疫治疗；二是基于免疫检查点的治疗。

目前，抗原特异性的肿瘤免疫治疗被认为是最具有应用价值的免疫治疗方法之一。

这种方法是通过基因工程技术将人体免疫系统中与肿瘤相关的基因进行改造，提高人体免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。

基于这种技术的癌症疫苗已经在多个肿瘤类型中展示了很好的疗效。

除了免疫治疗，基因治疗也是一种前沿的肿瘤治疗技术。

基因治疗是通过改变患者体内的基因来治疗疾病。

在肿瘤治疗中，基因治疗的研究主要集中在两个方面：一是利用基因治疗技术抑制肿瘤细胞的生长和扩散；二是利用基因治疗技术增强患者的免疫功能和抵抗力。

基因治疗有着广阔的应用前景，有望成为未来肿瘤治疗的重要手段之一。

此外，靶向治疗也是一种热门的肿瘤治疗技术。

靶向治疗是指针对肿瘤特异性抗原或肿瘤细胞特异性通路的分子靶向药物。

靶向治疗相对于传统化疗更为精准，能够对肿瘤细胞进行更加有效的攻击。

目前已经开发出了许多靶向药物，如阿林霉素、厄洛替尼等，这些药物的应用为肿瘤的治疗带来了新的希望。

除了免疫治疗、基因治疗和靶向治疗，化疗和放疗在肿瘤治疗中也有着不可替代的作用。

化疗和放疗虽然已经有很长的历史，但是，随着科技的发展和医学研究的深入，这两种技术的不断创新，使其在肿瘤治疗中发挥的作用越发显著。

STAT3与肿瘤关系研究进展

STAT3与肿瘤关系研究进展
司方莹;李朵璐;阚全程
【期刊名称】《河南医学研究》
【年(卷),期】2014(023)006
【摘要】STAT3最初在研究干扰素（IFN）信号特异性中被发现,其首次是于1994年作为白介素-6（IL-6）刺激的肝细胞信号传递中的急性期反应因子而被纯化.在正常生理条件下,STAT3以其非活化形式分布于胞浆中,其活性受到严格调控.在多种肿瘤细胞中存在STAT3的持续性激活,STAT3被激活后发生酪氨酸磷酸化,向核转移,结合特定DNA反应元件,调控靶基因的转录,并促进肿瘤细胞的存活、增殖、血管形成、侵袭转移和免疫逃逸等生理功能.本文就STAT3与肿瘤的关系作一综述.
【总页数】3页(P159-160,封3)
【作者】司方莹;李朵璐;阚全程
【作者单位】郑州大学第一附属医院药剂科河南郑州 450052;郑州大学第一附属医院药剂科河南郑州 450052;郑州大学第一附属医院药剂科河南郑州 450052【正文语种】中文
【相关文献】
1.GRIM-19及其靶基因产物STAT3与肿瘤关系的研究进展 [J], 刘岩
2.STAT3蛋白与妇科肿瘤关系的研究进展 [J], 朱月;何莲芝
3.GRIM-19及其靶基因产物STAT3与肿瘤关系的研究进展 [J], 刘岩
4.STAT3及其肿瘤关系的研究进展 [J], 田太平;许军;刘燕华;王晨;易梦娟;李豫园;
刘波
5.STAT3通路与肿瘤关系的研究进展 [J], 牛艳珍;陈显久;王军
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STAT3与恶性肿瘤关系的研究进展

１１结构ＳＡ３在结构上与其他释放，制炎症反应［表明ＳＡ３在炎ＳＡ３激活与各种肿瘤的关系报道较．ＴＴ控。ＴＴＴＴａｔ研究发多．在造血系统肿瘤如急性早幼粒细胞ｏＥＳＡＴＴ蛋白相似，包含有七个部分：１症反应中起到积极作用。Ｂｒｎ］（）Ｓ２（ｒｈｍｏｇ２区，于第６０～现，ＴＴＨＳｃｏｌｙ）２ｏ位０ＳＡ３的持续激活可以使树突状细性白血病中发现ＳＡ３的组成性激活．ＴＴ
号通道相偶联的具有关键作用的双功能１ＳＡ３的生物学功能ＳＡ３已经组成性激活上调多种抗调亡基因（．３ＴＴＴＴ如
蛋白，调控着多种与细胞增殖凋亡相关被证实广泛存在于不同类型的正常细胞Ｂｌ）ｃｘ、细胞周期调节基因（ｙｌｓ１２ｃｃｎＤ／ｉ
附，细胞与细胞以及细胞与基质的信号后．其距离Ｎ端约７０个氨基酸的保守机制近年来被越来越多的学者研究。０ｒｎｉ等报道．在头颈肿瘤发病早期活传导通路异常有关。ＳＡ３（ｉａＴＴｓｎｌ区的酪氨酸又被相应的ＪＫ磷酸化，ＧａｄｓｇＡＴＴ易位到细胞核区，引起目标基因激体内ＳＡ３组成性激活是通过抑制凋亡ＴＴｔｎｄｃｒｎｃｉｔｆｒｎｃｉｔｎ３ＳＡｒｓｕｅｄａｔａｒｏａｓｒｉ）ａａｖｏｔｐｏ是一种存在于细胞浆与酪氨酸磷酸化信活并发生相应效应。使细胞生长失控而形成肿瘤的Ｅ。ＳＡ３ＴＴ

STAT6表达与肿瘤关系的研究进展

ＳＴＡＴ６蛋白由８４７个氨基酸组成，是一种９４Ｋｕ的
的ｃ链上，使受体的酪氨酸残基发生磷酸化，受体
磷酸化位点能与ＳＴＡＴ６羧基端的ＳＨ２区域结合，
同时ＳＴＡＴ６第６４１位点上的酪氨酸残基也被磷酸化。磷酸化的ＳＴＡＴ６随后形成同源二聚体并转入
氨酸磷酸酶１（ＳＨＰ一１）均含有ＳＨ２功能区，在
ＳＴＡＴ６信号传导中起负调节作用。ＳＴＡＴ６分子
基金项目：新疆维吾尔自治区自然科学基金（２００９２１ｌＢ０９）；鸟鲁木齐市人才工程重点培养对象专项基金（Ｐ１１２３１０００１）
张明生等25通过rna干扰技术在基因转录后水平阻断人结肠癌细胞株ht29中stat6蛋白表达其bcl2基因表达明显减少bax基因表达明显增加癌细胞的细胞凋亡明显增加与细胞中观察到的现象一致
第３６卷第１期
２Ｏｌ３年１月
新疆医科大学学报
２ＳＴＡＴ６介导的信号转导
２．１ＳＴＡＴ６的激活ＳＴＡＴ６在胞质内是作为一
种潜伏的单体形式存在，它参与了ＩＬ一４诱导的ＪＡＫ — ＳＴＡＴ信号转导系统。当细胞因子ＩＬ一４与细胞膜上ＩＩ一４的受体ＩＬ一４Ｒ结合后，引发了ＩＬ一４受体发生异源二聚化，受体的异源二聚化导致了酪氨酸激酶（ＪＡＫ）系统的激活。随后ＪＡＫ结合到受体

STAT3通路与肿瘤关系的研究进展

ＭＭＰ一２的表达。若抑制ＳＴＡＴ３可抑制其靶基因ＭＭＰ一２并抑制肿瘤细胞的侵袭。（４）肿瘤耐药：肿瘤耐药是导致化疗失败的主要原因，目前认为多药耐药（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＭＤＲ）的发生与耐药蛋白的过表达密切相关，如Ｐ一糖蛋白（Ｐ—ＧＰ）、乳腺癌
ＳＴＡＴ３一受体相互作用，ＴＡＤ的活化即ＳＴＡＴ３被激活ＭＭＰ一２的启动子区有高亲和力结合位点，可上调
可调控基因转录，其中ＳＴＡＴ３第７０５位的酪氨酸磷酸化位点（Ｙ７０５）和第７２７位的丝氨酸磷酸化位点（￥７２７）的磷酸化是ＳＴＡＴ３激活的重要方式，此外ＳＨ２、ＮＤ和ＤＢＤ也是目前研究ＳＴＡＴ３抑制剂的重要
医学研究杂志２０１８年３月第４７卷第３期
·医学前泪 ·
ＳＴＡＴ３通路与肿瘤关系的研究进展
牛艳珍陈显久王军
摘要信号转导及转录活化因子３（ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｅｒａｎｄａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ３，ＳＴＡＴ３）在肿瘤中的持续激活和过度表
９２ｋＤａ，由７５０～７９５个氨基酸残基组成。ＳＴＡＴ３主要血管生成中具有重要作用，干预ＳＴＡＴ３可影响ＶＥＧＦ
有６个功能区：Ｎ端结构域（Ｎ —ｔｅｒｍｉｎａｌｄｏｍａｉｎ，的表达及肿瘤血管生成。ＳＴＡＴ３还可通过抑制缺ＮＤ）、螺旋结构域（ｃｏｉｌｅｄ—ｃｏｉｌｄｏｍａｉｎ，ＣＣＤ）、ＤＮＡ氧诱导因子（ｈｙｐｏｘｉａ—ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ，ＨＩＦ）的降解间

STAT3的激活对肿瘤发生发展的影响

STAT3的激活对肿瘤发生发展的影响细胞信号转导中，转录活化因子通路是当前有关细胞生物活化中细胞因子研究领域的热点之一。

其中STATs信号途径的激活在正常生理状态下，是快速而短暂的，尤其是STAT3，其表达强度与肿瘤的生长、转移及预后等有关。

STAT3直接与肿瘤的形成相关，是进行肿瘤干预治疗的一种新的靶分子。

STAT3的激活是快速而短暂的，仅维持数分钟到几小时，对于正常细胞的生理功能起着关键性作用。

STATs尤其是STAT3在多种肿瘤细胞中均有持续性过度激活。

STAT3被激活后诱导与细胞增殖、分化、凋亡密切相关基因的异常高表达。

STAT3通过刺激细胞的增生、抑制凋亡，直接与肿瘤的形成相关，是行肿瘤干预治疗的一种新途径。

1 STAT3与肿瘤的血管形成肿瘤的发生发展离不开新生血管生成，以获得细胞生长和转移所需的营养物质。

有多种生长因子和细胞因子参与了肿瘤血管的生成，其中血管内皮生长因子(VEGF)发挥最关键作用。

在对VEGF转录调控中，STAT3和缺氧诱导因子-l ( HIF-l)起着重要作用。

Wei等证实[1]，VEGF启动子上存在STAT3结合位点，STAT3与VEGF启动子结合后，上调肿瘤细胞VEGF的表达。

STAT3可以增加HIF-1的合成，抑制HIF-1的降解，参与HIF-1调节肿瘤细胞VEGF的转录，促进肿瘤新生血管的形成。

在细胞的恶性转化过程中，STAT3和VEGF之间可能存在一种反馈调节机制，即STAT3可单独或与HIF-1共同上调VEGF表达，进一步激活细胞内STAT3。

2 STAT3与肿瘤的侵袭和转移STAT3在肿瘤侵袭和转移方面的作用研究尚处于起始阶段。

基质金属蛋白酶(MMPs)是降解细胞外基质的关键酶，在肿瘤的侵袭和转移过程中也发挥着关键作用。

Xie等发现[2]，MMP-2启动子上存在STAT3的结合位点，STAT3与之结合后，上调MMP-2表达，促进黑色素瘤细胞在裸鼠体内的转移。

STAT3与肿瘤的治疗

STAT3与肿瘤的治疗肿瘤的发生、发展涉及到许多信号途径，但这些信号途径最终将集中于有限的转录因子。

阻断一个转录因子，即可以阻断调控该转录因子上游多种异常的肿瘤信号途径。

因此，阻断转录因子可能是治疗肿瘤的最为有效方法之一。

细胞信号转导中，转录活化因子通路是当前有关细胞生物活化中细胞因子研究领域的热点之一。

其中STATs信号途径的激活在正常生理状态下，是快速而短暂的，但对于细胞的生理功能起着关键性作用。

STATs尤其是STAT3被激活后可诱导与细胞增殖、分化、凋亡密切相关基因的异常高表达，促进细胞增殖、恶性转化、阻碍细胞凋亡，表现出致癌作用。

STAT3直接与肿瘤的形成相关，是进行肿瘤干预治疗的一种新的靶分子。

1 直接阻断STAT3越来越多的学者把肿瘤靶向治疗的目光聚集在研究STAT3分子特异性抑制剂上。

一些研究得出结论，STAT3分子特异性抑制剂必须具备两种要求：①直接并特异性地抑制STAT3功能，②具有良好的药代及药效动力学特点。

Turkson等基于STAT3结构特点设计出一种STAT3特异性抑制剂，它可以抑制人类乳腺癌等肿瘤细胞的STAT3活性，从而诱导肿瘤细胞凋亡、抑制其生长，且对正常细胞无不良影响，是理想的肿瘤治疗物质。

另外一些学者基于STAT3信号通路建立了高通量药物筛选细胞模型，从大量化学物质中初步筛选出一些特异作用于STAT3的成分，再通过生物化学方法对筛选出来的物质进行修饰和加工，从而开发出适合临床应用的特异性STAT3抑制药物。

阿替莫德，是一种免疫调节药，可以阻止细胞STAT3的磷酸化，可抑制急性淋巴瘤的增殖。

同一研究还表明[1]，有组织转移的癌细胞比没有转移的癌细胞对阿替莫德更敏感。

在多发性骨髓瘤的研究中，阿替莫德同样可阻止STAT3的磷酸化，使癌细胞周期停滞在G0/G1期，抑制了细胞的增殖。

通过抑制抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL的表达，诱导多发性骨髓瘤细胞的凋亡。

2 酪氨酸激酶抑制剂STAT3信号转导途径上游的细胞表面受体或酪氨酸激酶在STAT3活化中起着重要作用，阻断STAT3途径上游信号，亦可抑制STAT3通路。

STAT3在骨肉瘤中的研究进展

Ryu等发 [14] 现骨肉瘤组织中 STAT3均呈现出结构化高表达,且磷酸化 STAT3(p-STAT3)在大部分骨肉瘤患者中过表达 ,p-STAT3 高表达患者的预后明显较低表达者差。
Wang等收 [16] 集了 76 例骨肉瘤患者的肿瘤标本与正常骨组织、软骨组织进行比较 ,发现骨肉瘤组织中 STAT3的 mRNA 水平和蛋白水平明显增高。 STAT3的蛋白表达水平与肿瘤分化、肿瘤转移相关,而与肿瘤大小、位置和病理分型无明显相关性。组织中高表达 STAT3的骨肉瘤患者 5 年无病生存率和总生存率 (21.8% 和 23.5%)均较低表达组 (57.5% 和 60.8%)低[16-17],STAT3 在肿瘤中的表
Keywords STAT3; osteosarcoma; STAT3inhibitor
骨肉瘤是最常见的骨源性恶性肿瘤,多见于儿童和青少年。骨肉瘤的发病率虽然不高,但是其具有极高的致残致死率 ,而对患者及其家庭、社会带来了巨大的精神和经济负担。 [1-3] 早期骨肉瘤症状较不明显,很多患者在第一次就医时就已经出现远处转移。近年来随着规范化化疗和手术治疗的进步, 骨肉瘤患者预后已经得到了较大改善,但是对于已经出现远处转移的患者,其 5 年生存率仍不足 20% 。 [4]
摘要骨肉瘤是最常见的骨源性恶性肿瘤,具有极高的致残率和致死率,目前临床治疗效果仍不理想。信号转导和

STAT3 信号通路在多发性骨髓瘤中的作用及相关的药物治疗进展

世界最新医学信息文摘 2019 年第 19 卷第 30 期
53
·综述·
STAT3 信号通路在多发性骨髓瘤中的作用及相关的药物治疗进展
任皓川，卢娜（通讯作者 *）
( 中活信号通路，即 STATs 信号通路，在不同的生物学过程中发挥着重要作用，包括免疫反应，造血过程以及神经发生等。在 STAT 成员中，STAT3 在细胞增殖、存活与分化中发挥着至关重要的作用。虽然在生理条件下，STAT3 的激活是短暂的，但在高比例的实体和恶性血液瘤中，STAT3 会持续激活，从而促进肿瘤的发生发展与恶性转化。多发性骨髓瘤是一种血液学恶性肿瘤，其特征是骨髓中血浆细胞的恶性克隆增殖。STAT3 信号通路在多发性骨髓瘤中持续激活，促进了其增殖分化，也是多发性骨髓瘤难以完全治愈的原因之一。在本文中，我们总结了有关 STAT3 相互作用因子在多发性骨髓瘤中作用的数据，并讨论其发生作用的具体机制以及靶向该通路对于多发性骨髓瘤的相关治疗进展。关键词：STAT 信号通路；多发性骨髓瘤；细胞增殖；细胞生存中图分类号：R73-31 文献标识码：A DOI: 10.19613/ki.1671-3141.2019.30.023 本文引用格式：任皓川 , 卢娜 . STAT3 信号通路在多发性骨髓瘤中的作用及相关的药物治疗进展 [J]. 世界最新医学信息文摘 ,2019,19(30):53-54.
ABSTRACT: Signal transduction and transcriptional activation signaling pathway, namely STATs signaling pathway, plays an important role in different biological processes, including immune response, hematopoietic process and neurogenesis. STAT3 plays an important role in cell proliferation, survival and differentiation among STAT members. Although the activation of STAT3 is transient under physiological conditions, it will continue to activate in a high proportion of solid and malignant hematomas, thus promoting the occurrence, development and malignant transformation of tumors. Multiple myeloma is a hematological malignancy characterized by malignant clonal proliferation of plasma cells in bone marrow. STAT3 signaling pathway continues to activate in multiple myeloma, which promotes its proliferation and differentiation, and is also one of the reasons why multiple myeloma is difficult to cure completely. In this article, we summarize the data on the role of STAT3 interacting factors in multiple myeloma, and discuss the specific mechanism of its action and the progress of targeted therapy for multiple myeloma. KEY WORDS: STAT signaling pathway; Multiple myeloma; Cell proliferation; Cell survival

ＳＴＡＴ家族在肿瘤中的作用及药物研发

国际老年医学杂志　２０２３年５月　第４４卷第３期ＩｎｔＪＧｅｒｉａｔｒ，Ｍａｙ２０２３，Ｖｏｌ．４４Ｎｏ．３２０２３国际老年医学杂志编辑部２０２３ｂｙｔｈｅＥｄｉｔｏｒｉａｌＯｆｆｉｃｅｏｆＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＧｅｒｉａｔｒｉｃｓ吉林省科技发展计划项目（２０２１０１０１３２０ＪＣ）；吉林省发改委产业技术研究与开发项目（２０２０Ｃ０３４－２）并列第一作者通讯作者：梁作文，电子邮箱ｌｉａｎｇｚｗ＠ｊｌｕｅｄｕｃｎ；李晶，电子邮箱ｌｉｊｉｎｇ＠ｊｌｕｅｄｕｃｎＳＴＡＴ家族在肿瘤中的作用及药物研发钟文韬１张　琦２李方琪１　严　婧２　梁作文３李　晶４１吉林大学第一医院，长春　１３００２１；２吉林大学第二医院，长春　１３００２１；３吉林大学第一医院男科，长春　１３００２１；４吉林大学基础医学院药理学系，长春　１３００２１［摘　要］　信号转导及转录激活因子（ＳＴＡＴ）家族参与免疫、炎症反应、细胞凋亡、肿瘤发生以及多种细胞生理过程。

其中ＩＬ－６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ和ＩＬ－４／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ信号通路在多种恶性肿瘤细胞中被激活，抑制ＳＴＡＴ３异常激活成为抗肿瘤药物研发的重要靶标。

本文对ＳＴＡＴ家族的生物学功能及其与肿瘤的关系，以ＳＴＡＴ家族分子为靶点的药物研发的进展作一综述。

［关键词］　信号转导与转录激活因子；肿瘤；药物研发ｄｏｉ：１０３９６９／ｊｉｓｓｎ１６７４－７５９３２０２３０３０２０ＴｈｅＲｏｌｅｏｆＳＴＡＴＦａｍｉｌｙｉｎＴｕｍｏｒＰｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＤｒｕｇＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＺｈｏｎｇＷｅｎｔａｏ１，ＺｈａｎｇＱｉ２，ＬｉＦａｎｇｑｉ１，ＹａｎＪｉｎｇ２，ＬｉａｎｇＺｕｏｗｅｎ３，ＬｉＪｉｎｇ４１ＴｈｅＦｉｒｓｔＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＪｉｌｉｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ　１３００２１；２ＴｈｅＳｅｃｏｎｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＪｉｌｉｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ　１３００２１；３ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＡｎｄｒｏｌｏｇｙ，ｔｈｅＦｉｒｓｔＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＪｉｌｉｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ　１３００２１；４ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＪｉｌｉｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ　１３００２１Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬｉａｎｇＺｕｏｗｅｎ，ｅｍａｉｌ：ｌｉａｎｇｚｗ＠ｊｌｕｅｄｕｃｎ；ＬｉＪｉｎｇ，ｅｍａｉｌ：ｌｉｊｉｎｇ＠ｊｌｕｅｄｕｃｎ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］　Ｔｈｅｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｅｒａｎｄａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ（ＳＴＡＴ）ｆａｍｉｌｙｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｉｍｍｕｎｉｔｙ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ，ａｎｄａｖａｒｉｅｔｙｏｆｃｅｌｌｕｌａｒｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｅｓ．ＴｈｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＩＬ－６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴａｎｄＩＬ－４／ＪＡＫ／ＳＴＡＴｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓｐｌａｙａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎａｖａｒｉｅｔｙｏｆｍａｌｉｇｎａｎｔｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓａｎｄｔｈｅｎｔｈｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆａｂｎｏｒｍａｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＳＴＡＴ３ｈａｓｂｅｃｏｍｅａｋｅｙｔａｒｇｅｔｆｏｒｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒｄｒｕｇｓ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅＳＴＡＴｆａｍｉｌｙａｎｄｔｈｅｉｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｗｉｔｈｔｕｍｏｒｓ，ａｓｗｅｌｌａｓｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｓｏｍｅｄｒｕｇｓｔａｒｇｅｔｉｎｇＳＴＡＴｆａｍｉｌｙｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］　Ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｅｒａｎｄａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ；Ｔｕｍｏｒ；Ｄｒｕｇｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ信号转导及转录激活因子（Ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｅｒａｎｄａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ，ＳＴＡＴ）是细胞质中一种潜在的转录因子家族，在正常细胞和肿瘤细胞中均表达，不仅参与细胞分化、增殖、凋亡、免疫和炎症反应等正常的细胞生理过程，还能促进肿瘤的发生和进展。

STAT3与恶性肿瘤发生发展的研究进展

STAT3与恶性肿瘤发生发展的研究进展摘要】STAT3为转录信号传导子与激活家族的重要成员之一，临床学者研究发现，此种信号因子与恶性肿瘤的发生和发展存在密切相关性，STAT3具有持续激活细胞异常增值和恶性转化的特点，能够增强肿瘤的抗凋亡能力，强化肿瘤的耐药性，且能够广泛表达在不同的组织和细胞中，另外，具有调控诸多肿瘤相关的微小RNA的表达，如miR-21与miR-181等，本文就对此信号通路进行深入探讨，旨为肿瘤分子靶向与基因治疗提供新靶点。

【关键词】转录因子；肿瘤转移；肿瘤浸润；肿瘤【中图分类号】R735.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）36-0011-01当今学术界认为，当前各项研究结果尚不能完全阐明肿瘤发生的分子机制，各种各样的因素影响着其的发生及发展。

人类细胞正常情况下，进行着有序的的增殖和凋亡。

然而抑癌基因的失活、原癌基因的激活等因素，使得人体某个器官或组织的细胞呈现出增殖生长失控的状态，从而导致肿瘤的发生。

本文就STAT3与恶性肿瘤发生发展机制进行简要的综述。

信号传导与转录激活因子(STAT，Signal Transducer and Activator of Transcription)蛋白家族是信一类存具有转录调控和信号转导等功能的蛋白质家族。

在正常生理状态下，STAT3的激活是迅速而短暂的，在肿瘤组织细胞中，由于各种因素影响，使得STAT3的激活呈现出持续性异常高表达状态，进而导致恶性肿瘤细胞的异常增殖。

当前各项研究表明STAT3活化的经典途径有以下三条：（1）Jak-STAT3途径，这一经典通路转导许多胞外信号，包括：IL-6，干扰素-a、IL-6、肿瘤坏死因子等[1，2]。

相关过程是：首先细胞膜上相关受体与细胞因子相结合，导致受体分子聚化，而后磷酸化Jak激酶形成二聚体，磷酸化STAT3上的酪氨酸，形成二聚体并从受体脱离启动转录。

（2）Ras-MAPK途径：STAT3自身存在的一段特异性序列，能够识别MAPK，使S727磷酸化进而激活STAT3[3]。

STATs信号转导通路与实体瘤研究进展

STATs信号转导通路与实体瘤研究进展【关键词】信号转导肿瘤治疗转录信号传导子与激活子（signal transducers and activators of transcription,stats）通路与细胞增殖、分化及凋亡密切相关，该通路持续激活可导致细胞异常增殖和恶性转化。

目前已发现stats在恶性黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌以及前列腺癌等多种实体肿瘤组织与细胞系中异常表达或活性增强。

1 stats信号转导通路成员分子结构与功能stats 家族由7个成员组成：stat1～stat4，stat5a，stat5b及stat6[1]。

研究显示stats信号转导通路成员stat1、stat3、stat5调控异常与肿瘤发生发展密切相关[2]。

stats蛋白家族成员的分子量在84～113kd之间，其中stat1、stat3、stat4、stat5a及stat5b由750～795个氨基酸组成；stat2、stat6由大约850个氨基酸组成，它们具有如下保守结构域,见图1。

分为sh2结构域（sh2）；sh3结构域（sh3）；酪氨酸磷酸化位点；dna 结合域（dnab）；羧基末端转录活化结构域（ta）；氨基端结构域（h2n）；py为酪氨酸磷酸化位点，ps为丝氨酸磷酸化位点图1 stats分子结构域1．1 sh2结构域sh2结构域位于第600～700位氨基酸残基之间，主（1）使stat与磷酸化受体之间形成复合物；（2）介导jak stat 要功能是：的相互作用；（3）介导stats形成二聚体，进行核转位与dna结合。

1.2 sh3结构域sh3结构域位于第500～600位氨基酸之间，序列保守性较sh2结构域差，可以与富含脯氨酸的序列结合，其功能尚不明确。

1.3 酪氨酸磷酸化位点酪氨酸磷酸化位点在不同stat成员中位置不同，当此酪氨酸磷酸化后，stat分子呈活化状态，可与其他stat分子中的sh2结构域结合，sh2结构域与磷酸化的酪氨酸结合后，可使两分子stat单体形成二聚体，进入细胞核内与特异的dna片段结合。

Stat3与肿瘤的关系研究进展

２．２Ｒａｓ一丝裂原激活的蛋白激酶（ｍｉｔｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ
［收稿日期］２０１１－０１－０４［作者单位］１．上海梅山医院普外科，江苏南京２１００３９；２．苏州大学附属第一医院普外科，江苏苏州２１５００６
２Ｓｔａｔ３的几种激活途径
ＳＴＡＴｓ是一类ＤＮＡ结合蛋白，由７５０～８５０个氨基酸组
成，相对分子质量为８４０００—１１３０００。作为ＪＡＫ — ＳＴＡＴ途径
中重要的ＪＡＫｓ底物，ＳＴＡＴｓ在细胞因子的信号转导中起着关键性的作用。哺乳动物细胞中发现的ＳＴＡＴｓ家族成员主要包括Ｓｔａｆ、Ｓｔａｔ２、Ｓｔａｔ３（Ｂ／＿ｙ）、Ｓｔａｔ４、Ｓｔａｔ５和Ｓｔａｔ６。Ｓｔａｒ３
展和基因治疗中的进展作一综述。１信号转导及转录活化因子（ＳＴＡＴｓ）的结构及生理功能
性的基因敲除结果表明，Ｓｔａｔ３对于上皮细胞的凋亡、后哺乳期乳腺的发育、皮肤重建、角质细胞迁移、巨噬细胞失活与Ｔｈ细胞反应中的炎性因子下调等都具有重要的调控作用。
录激活的经典途径：细胞膜上的细胞因子受体或非细胞因子
受体与相应的配体结合后形成同源或异源二聚体，使胞质内
的ＪＡＫ处于适当的空间位置而相互磷酸化，酪氨酸蛋白激酶

STAT3信号通路与恶性肿瘤侵袭和转移及治疗的研究进展

STAT3信号通路与恶性肿瘤侵袭和转移及治疗的研究进展冉凤明【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2011(017)006【摘要】Stat3 is one of the most important signal transduction and transcription factors,it has a close relation with the cell proliferation. Many researches demonstrated that Stat3 expressed differentially in malignant tumour tissues and tumour cells. In recent years, more and more attentions has been paid on the role of STAT3 signal pathway in malignant tumour. It is connected with the tumour, s occur, procession, invasive and transfor, and it has already been the theropic target gene in clinical trial. STAT3 pathway can be activated by many cytokine, activated Stat3 transcribe activated downstream target gene, further more, activated many cotrelation factors and protein expression, promotes malignant tumour progress,invasive and metastasis. But the mechanism about STAT3 pathway in the malignant tumour occour, progression,invasive, and transfor remained unclear. And need further study.%Stat3是重要的信号转导与转录因子,与细胞的异常增殖密切有关,很多研究表明,Stat3在恶性肿瘤组织和肿瘤细胞中异常表达.近年来,STAT3信号通路在恶性肿瘤中的作用越来越受重视,参与恶性肿瘤的发生、发展、侵袭和转移,已经成为临床治疗的靶基因.信号通路中Stat3能被多种因子激活,活化后的Stat3转录激活下游的靶基因,进一步引起一系列相关因子的激活和蛋白的表达,促进恶性肿瘤的发展、侵袭和转移.但是,STAT3信号通路对恶性肿瘤的发生、发展、侵袭和转移的整个过程的具体作用机制还不十分明确,有待进一步研究.【总页数】4页(P844-847)【作者】冉凤明【作者单位】云南省肿瘤医院病理科,昆明,650018【正文语种】中文【中图分类】R365【相关文献】1.LncRNA与恶性肿瘤侵袭转移研究进展 [J], 王海玲;李东霞2.Cofilin调控恶性肿瘤侵袭转移的研究进展 [J], 陈建湘;王为服;王飞3.波形蛋白与恶性肿瘤侵袭转移关系的研究进展 [J], 李国炜;李海洋4.WAVE3在恶性肿瘤侵袭转移中的研究进展 [J], 崔美玲;王伟;蒋琳;武媛;邵益森5.川芎对恶性肿瘤侵袭与转移影响研究进展 [J], 迟笑怡;周天;胡凯文因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。