第 三 单元 药动学

第　三　单元　药动学

大纲
1.药物的体内过程
2.药物代谢动力学

细目1. 药物的体内过程
要点：
1.药物跨膜转运的方式
2.药物的吸收、分布、排泄及其影响因素
3.血浆蛋白结合率和肝肠循环的概念
4.常见P450酶系及其抑制剂和诱导剂
药物体内过程包括：吸收，分布，代谢，排泄。

代谢：转化
（一）药物的跨膜转运
方式：被动转运、主动转运和膜动转运。
1.被动转运
特点：
①从浓度高的一侧转运向浓度低的一侧，顺着浓度梯度差通过生物膜。
②转运过程不消耗能量，不需要载体，各药物之间没有竞争抑制现象，没有饱和性。
③当生物膜两侧药物浓度达到平衡状态时，转运即停止。
方式：简单扩散、滤过和易化扩散
（1）简单扩散：脂溶性扩散
分子量小、极性小、脂溶性高、非解离型的药物易于通过生物膜。
体液的pH值影响药物的解离程度。
弱酸性药物：HA=H ++A-
10 PH-Pka = [A-]/[HA] = [离子型]/[非离子型]
弱碱性药物：BH +=H++B
10 Pka-PH = [BH+]/[B] = [离子型]/[非离子型]
例题：一个pKa=8.4的弱酸性药物在血浆中的解离度为
A.10%
B.40%
C.50%
D.60%
E.90%

[答疑编号5006470101：针对该题提问]




『正确答案』A
『答案解析』pH对弱酸性药物解离影响的公式为：10 pH-pKa=[解离型]／[非解离型]，即解
离度为10 7.4-8.4=10-1=0.1。



举例：某弱酸性药物pKa=3.4
按10 PH-Pka = [A-]/[HA] = [离子型]/[非离子型]
胃液 血液 碱性尿液
pH 1.4 7.4 8.4
A - 0.01 10000 100000
HA 1 1 1
A - +HA 1.01 10001 100001
结论
酸性药物在酸性环境中解离少，容易跨膜转运。达到扩散平衡时，主要分布在碱侧。
碱性药物在碱性环境中解离少，容易跨膜转运。达到扩散平衡时，主要分布在酸侧。
例题：在碱性尿液中弱碱性药物
A.解离多，重吸收少，排泄快
B.解离少，重吸收多，排泄快
C.解离多，重吸收多，排泄快
D.解离少，重吸收多，排泄慢
E.解离多，重吸收少，排泄慢

[答疑编号5006470102：针对该题提问]




『正确答案』D
『答案解析』碱性药物在碱性环境中解离减少，非离子型药物增多，容易跨膜，因此重吸收增加，排泄减慢。



（2）滤过：又称水溶扩散
是指直径小于膜孔的、水溶性的、极性或非极性药物，借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携带到低压侧的过程
滤过是指有外力促进的

扩散，如肾小球滤过等
（3）易化扩散：载体转运，
特点：
顺差，不耗能
需载体， 有饱和性和竞争性抑制
快速
2.主动转运: 逆流转运，
特点
逆差转运，需要载体，消耗能量，与膜两侧的浓度差无关。缺氧或抑制能量产生的药物可抑制主动转运。
有饱和性，在两个由相同载体进行主动转运的药物之间存在着竞争性抑制。如青霉素与丙磺舒。
有特异的选择性。
（二）药物的吸收和影响因素
1.药物的吸收
概念：药物从用药部位进入血液循环的过程。多数药物的吸收属于被动转运过程。
影响因素：药物的理化性质、给药途径和剂型、吸收环境等。
（1）理化性质：水和脂均不溶的物质难以吸收，如硫酸钡，不溶解，口服不吸收，用作造影剂。
（2）药物的制剂：口服给药时，溶液剂较片剂或胶囊剂等固体制剂吸收快；注射给药时，水溶液较混悬剂或油剂吸收快。药物的制剂被机体吸收利用的程度和速度为生物利用度，亦即一种药物其不同类型的制剂进入体循环的相对数量和速度。虽然药物制剂的主药含量相等，但由于制剂类型不同，应用后药物进入体循环的数量和速度不能保证完全相等，故疗效有所差别。
（3）吸收环境
口服给药：胃内的pH值（影响药物的解离）；胃排空、肠蠕动速度（影响吸收的时间）；肠内容物多少（影响吸收面积）内容物的性质（影响药物溶解）
注射给药：疾病状态可能影响注射部位血流
（三）药物的分布和影响因素
概念：药物从血中，通过各种生理屏障经血液转运到组织器官的过程。
影响因素：
1. 与血浆蛋白结合
药物与血浆蛋白结合率是影响药物在体内分布的一种重要因素。大多数药物可与血浆蛋白呈可逆性结合，仅游离型药物才能转运到作用部位产生效应。
血浆蛋白结合率的概念
特性：
游离型药物 结合型药物
可逆性：
饱和性
竞争性
病理情况可影响体内血浆蛋白的数量
一般规律：酸性药物多与白蛋白结合；碱性药物多与α 1-糖蛋白结合
举例：华发林、非甾体类抗炎药、磺胺类药物、三环类抗抑郁药、氯丙嗪 主要与白蛋白结合
2.局部器官血流量
人体脏器的血流量以肝最多，肾、脑、心次之。这些器官血流丰富、血流量大，药物吸收后往往在这些器官迅速达到较高浓度，并建立动态平衡。
血流丰富、血流量大的器官药物浓度高
药物在体内的重分布或再分布，如：硫喷妥钠
3.组织的亲和力：
碘—

—甲状腺
但不一定是作用的靶器官：硫喷妥钠——脂肪组织；四环素与钙络合沉积于骨骼及牙齿中
4.体液的pH和药物的理化性质
弱酸性药物主要分布在细胞外液（pH约7.4）；弱碱性药物在细胞内（pH约7.0）浓度较高。
举例：口服碳酸氢钠抢救巴比妥类药物中毒
5.体内屏障
（1）血-脑脊液屏障：
特点：致密，通透性差；病理状态下通透性可增加
透过方式：主动转运和脂溶扩散
血脑脊液是血-脑之间一种选择性阻止各种物质由血液进入脑的屏障，有利于维持中枢内环境相对稳定。
（2）胎盘屏障：胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。
特点：通透性高。妊娠用药禁忌！！
胎盘屏障是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。几乎所有药物都能穿透胎盘屏障进入胎儿循环，所以在妊娠期间应禁用对胎儿发育有影响的药物。
（四）药物的代谢
1.基本知识
（1）概念：药物在体内发生的结构变化，也称之为生物转化。
（2）代谢部位：主要在肝脏。
（3）代谢反应与结果：2步（两相）
①第一相：氧化、还原或水解。
产物：多数药物灭活，少数仍有活性或被活化。
意义：生物转化不能称为解毒过程；活性药与前体药；肝脏功能影响药物作用。
②第二相：结合，与葡萄糖醛酸或乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合。
产物：水溶性提高。
意义：提高药物排泄程度。
（4）代谢药物的酶
特异性酶：MAO，COMT，AchE
非特异性酶：肝脏微粒体酶系（肝药酶，细胞色素P-450酶系）
1.肝药酶
特点
（1）个体差异大：先天，年龄，营养状态，机体功能状态，疾病等均可影响其含量及活性；
（2）数量有限，对药物的代谢转化有饱和性。经相同途径代谢的药物相互竞争，相互抑制代谢。
（3）可被药物诱导或抑制：
肝药酶诱导剂，使药酶的数量增加，或活性提高。如：苯巴比妥、水合氯醛、甲丙氨酯、苯妥英钠、利福平等。
举例：孕妇在产前两周服用苯巴比妥60mg／d，可诱导新生儿肝微粒体酶，促进血中游离胆红素与葡萄糖醛酸结合后从胆汁排出，可用于预防新生儿的脑核性黄疸。
肝药酶抑制剂，使药酶的数量减少，或活性降低。如：氯霉素、对氨水杨酸、异烟肼、保泰松等。
举例：氯霉素与苯妥英钠合用，可使苯妥英钠在肝内的生物转化减慢，血药浓度升高，甚至可引起毒性反应。
例题：口服苯妥英钠几周后又加服氯霉素，测得苯妥英钠血浓度明显升高，这现象是因为
A.氯霉素使苯妥英钠

吸收增加
B.氯霉素增加苯妥英钠的生物利用度
C.氯霉素与苯妥英钠竞争与血红蛋白结合，使苯妥英钠游离增加
D.氯霉素抑制肝药酶使苯妥英钠代谢减少
E.氯霉素诱导肝药酶使苯妥英钠代谢增加

[答疑编号5006470201：针对该题提问]




『正确答案』D



（五）药物的排泄
概念：药物以原形或代谢产物经不同排泄器官排出体外。
排泄器官：肾脏（主要）、肺（挥发性药物及气体）、胆汁、腺体（乳腺，汗腺，唾液腺汁）。
1.肾脏排泄及影响因素
途径：随尿液排泄，肾小球滤过，肾小管重吸收（被动转运），肾小管主动分泌（主动转运）。
影响因素：
（1）药物脂溶性。
（2）尿液pH与药物解离度：弱酸性药在碱性尿中的解离型增加，脂溶性减小，不易被肾小管重吸收，排泄加快。
举例：碱化尿液解救巴比妥类药物中毒。
（3）竞争分泌通道：
举例：丙磺舒与青霉素（弱酸性药物）。
（4）其他弱酸性药物如氢氯噻嗪等，弱酸性物质（如尿酸、氨基马尿酸、酚红等）；
弱碱性药物（如普鲁卡因胺、奎宁等），弱碱性物质（如胆碱、肌酐等）。
2.胆汁排泄
途径：肝脏--胆汁--肠腔--粪便
肝肠循环：有些药物在肠腔内又被重吸收，结果T 1/2延长。药时曲线有双峰现象。
举例：洋地黄毒苷的肝肠循环比例25%，T 1/25～7天，作用消失2～3周。
3.乳腺排泄：乳汁偏酸性，一些弱碱性药物（如吗啡、阿托品等）易自乳汁排出。

二、药物代谢动力学
要点：
药动学基本概念及其重要参数之间的相互关系：药-时曲线下面积、生物利用度、达峰时间、药物峰浓度、消除半衰期、表观分布容积、消除率等。

（一）药物的时量关系和时效关系
时量曲线（时量关系）：以血药浓度为纵坐标，时间为横坐标。
时效曲线（时效关系）：以药效为纵坐标，时间为横坐标。

血管外途径给药的时-量曲线：
吸收分布相（上升支）：反应吸收分布为主的体内过程。
平衡相：药峰浓度（C max），药峰时间（达峰时间，Tmax）。
消除相（下降支）：反应分布、代谢、排泄为主的体内过程。
血管外途径给药的时-效曲线：3期
①潜伏期：用药后到开始出现疗效的一段时间。
②持续期：药物维持有效浓度的时间，其长短与药物的吸收及消除速率有关。
③残留期：药物已降到有效浓度以下。
　（二）药动学参数及其临床意义
1.血药浓度-时间曲线下面积（AUC）

一次给药的AUC与剂量成正比。
2.生物利用度 指药物被机体吸收的速率和程度（血管外给药）
绝对生物利用度F=吸收的药量/给药量
如：F=AUC po/AUCiv×100%。意义：评价吸收程度。
相对生物利用度F=AUC t/AUCr×100%。意义：比较2种制剂的吸收情况评价制剂质量。
3.药物的消除：dc/dt=-kC n
消除半衰期（t1/2）：血药浓度降低一半所需要的时间。
（1）一级消除动力学：定比消除，恒比消除，线性消除。
特点：n=1
消除速率与血药浓度成正比：dc/dt=- KC（或C=C 0e-kt），K：消除速率常数。
消除t1/2（即血浆半衰期）= 0.693/K，是一个恒定值。
临床上绝大多数药物都按照一级动力学规律进行消除。
（2）零级动力学：也称恒量消除。
特点：n=0
消除速率是一个恒定值，与血药浓度无关：dc/dt=-k
这个恒定的速率就是最大消除速率。
消除t1/2=0.5C0/K，是一个随时在变化的值。
临床上只有少数药物按照零级消除动力学进行消除。
例题：某药在体内按一级动力学消除，在其吸收达高峰后抽血两次，测其血浆浓度分别为150μg／ml及18.75μg／ml，两次抽血间隔9小时，该药的血浆半衰期是
A.1小时
B.1.5小时
C.2小时
D.3小时
E.4小时

[答疑编号5006470202：针对该题提问]




『正确答案』D
『答案解析』药物消除公式为A t=Aoe-kt，即18.75=150e-9k，k=0.231，t1／2=0.693／k=0.693／0.231=3小时。



4.表观分布容积（V d或V）：
概念：Vd=X/C 0
X：体内药量
C 0：血药浓度
意义：反应药物分布的程度和组织结合程度。
取决于药物的脂溶性、组织分配系数及药物的结合率。本身无直接生理学意义。
例题：某药的表观分布容积为40L，如欲立即达到4mg／L的稳态血药浓度，应给的负荷剂量是
A.13mg
B.25mg
C.50mg
D.100mg
E.160mg

[答疑编号5006470203：针对该题提问]




『正确答案』E
『答案解析』V d=D／c，D=Vd·C=40L·4mg／L=160mg。
Ｖd=3-5L ：主要分布在血液，与血浆蛋白结合多。
Ｖd=10-20L ：主要分布血浆和细胞外液，不易透过细胞膜。
Ｖd=40L ：主要分布在细胞内、外液，体内的分布广。
Ｖd＞100L ：有特异性组织分布。



5.清除率（Cl）：指在单位时间内机体能将多少升体液中的药物清除掉，反映药物从体内的清除情况。
Cl=K×Vd （静脉给药：总清除率＝Ｄ/AUC Ｄ：剂量）
意义：反映药物从体内的清除情况（不是药物的实际排泄量）。
反映肝和（或）肾功能

，肝和（或）肾功能不良时，Cl下降。
（三）房室模型
房室模型是假设人体作为一系统，内分成若干房室。药物进入体内可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可把该系统分为一室和二室开放型模型等。
二室模型分布的特征：快速静注后，药-时曲线有两个时相
1.分布相（α相）：称分布相。
2.消除相（β相）：称消除相半衰期，也称生物半衰期（t1/2β）。

（四）多次用药的时-量曲线
血中的药量
1个t1/2后 50%
2个t1/2后 75%
3个t1/2后 87.5%
4个t1/2后 93.75%
5个t1/2后 96.875%
6个t1/2后 98.4375%
等量多次用药的时-量曲线特点：
1.坪浓度高低与每日总量成正比。
2.坪浓度高限与低限之间的波动幅度与每日用药量成正比；每日量相同，与给药次数有关。
3.连续给药时需经过该药的4～5个t 1/2才能达到稳态血药水平（坪值），达稳态后给药量等于消除量。
首剂加倍：指第一次服药时，用药量要加倍。
停药后经过4～5个t 1/2，血药浓度约下降95%，即消除95%以上。 血中的药量 消除率
1个t1/2后 50% 50%
2个t1/2后 25% 75%
3个t1/2后 12.5% 87.5%
4个t1/2后 6.25% 93.75%
5个t1/2后 3.125% 96.875%
6个t1/2后 1.0625% 98.4375%
例题：某药在体内按一级动力学消除，在其吸收达高峰后抽血两次，测其血浆浓度分别为150μg／ml及18.75μg／ml，两次抽血间隔9小时，该药的血浆半衰期是
A.1小时
B.1.5小时
C.2小时
D.3小时
E.4小时

[答疑编号5006470204：针对该题提问]




『正确答案』D
『答案解析』方法2：消除率=（150-18.75）/150=87.5%；即经过了3个t 1／2，已知抽血间隔为9小时，则t1／2=9／3=3小时。