体外诊断试剂质量管理体系核查要点

CFDA医疗器械法规整体流程：法规背景：•自2014年10月1日起，凡新开办医疗器械生产企业、现有医疗器械生产企业增加生产第三类医疗器械、迁移或者增加生产场地的，应当符合医疗器械生产质量管理规范的要求。

•自2016年1月1日起，所有第三类医疗器械生产企业应当符合医疗器械生产质量管理规范的要求。

•自2018年1月1日起，所有医疗器械生产企业应当符合医疗器械生产质量管理规范的要求。

体外诊断试剂质量管理体系核查要点——法规要求ü 需要进行质量体系考核的情况：•适用于医疗器械注册现场核查•医疗器械生产许可（含延续或变更）现场检查•以及根据工作需要对医疗器械生产企业开展的各类监督检查重点项（*）一般符合项（未标*）结果判定00通过检查0√仅存在一般项目不符合要求，且不对产品质量产生直接影响的，建议结论为“整改后复查”√0对产品质量产生直接影响的，建议结论为“未通过检查”0√√√检查结论为“整改后复查”的企业应当在现场检查结束后的规定时限内[其中注册核查在6个月内，生产许可（含变更）现场检查在30天内]完成整改并向原审查部门一次性提交整改报告，审查部门必要时可安排进行现场复查体外诊断试剂现场检查指导原则条款编号一般项重点项机构和人员 1.1.1~1.12.220项5项厂房与设施 2.1.1~2.32.137项7项设备 3.1.1~3.11.214项2项文件管理 4.1.1~4.4.512项2项设计开发 5.1.1~5.12.316项2项采购 6.1.1~6.7.26项6项生产管理7.1.1~7.27.139项6项质量控制8.1.1~8.11.214项7项销售和售后服务9.1.1~9.5.18项1项不合格品控制10.1.1~10.4.24项1项不良事件监测、分析和改进11.1.1~11.8.16项3项总计：218项，其中一般项176项，重点项42项体外诊断试剂质量管理体系核查要点---机构与人员•组织机构图Ø人力资源的配置Ø管理者在质量管理工作的地位Ø岗位职责权限的分配•人员岗位的要求企业负责人----产品质量的主要责任人——质量方针，质量目标，管理评审，指派（任命）管理者代表管理者代表----全面负责医疗器械质量管理工作的企业高级管理人员——学历，工作经验，企业的岗位职称，保证质量体系有效运行各个地方已经出台相应的管理者代表的管理办法：湖北，广东，福建，上海，湖南，北京等地。

生产，质量，技术（研发）管理人员——法规知识熟悉，学历专业的要求（医学，检验学，生物学，免疫学，药学），实践经验任职要求：专业要求，工作经验，岗位要求。

岗位考核！检验人员——专业知识，岗位要求，工作技能（自行规定）其他从事与质量工作人员的人员都应该进行岗位说明。

（如生产操作人员，采购，库管等）Ø培训生产人员岗位操作培训、检验人员岗位操作培训——一定要求实操培训其他培训：卫生和微生物基础知识培训、洁净区工作操作培训、安全防护培训、高风险（生物活性材料，高毒性，传染性，致敏性）培训档案的建立：培训申请，培训计划，培训记录（签到，培训效果小结），培训试卷，培训教材等。

人员资质：体外诊断试剂质量管理体系核查要点解析---厂房与设施Ø厂房设计要求•厂房设施应当符合产品生产要求：诊断试剂产品按风险程度的分类•第一类产品：1.微生物培养基（不用于微生物鉴别和药敏试验）；2.样本处理用产品，如溶血剂、稀释液、染色液等。

•第二类产品：1.用于蛋白质检测的试剂；2.用于糖类检测的试剂；3.用于激素检测的试剂；4.用于酶类检测的试剂；5.用于酯类检测的试剂；6.用于维生素检测的试剂；7.用于无机离子检测的试剂；8.用于药物及药物代谢物检测的试剂；9.用于自身抗体检测的试剂；10.用于微生物鉴别或者药敏试验的试剂；11.用于其他生理、生化或者免疫功能指标检测的试剂。

第三类产品1.与致病性病原体抗原、抗体以及核酸等检测相关的试剂；2.与血型、组织配型相关的试剂；3.与人类基因检测相关的试剂；4.与遗传性疾病相关的试剂；5.与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的试剂；6.与治疗药物作用靶点检测相关的试剂;7.与肿瘤标志物检测相关的试剂;8.与变态反应（过敏原）相关的试剂。

•厂房硬件条件需求洁净度级别尘粒最大允许数／m3微生物最大允许数≥0.5μm≥5μm浮游菌／m3沉降菌／皿100级3,50005l10,000级350,0002,0001003100,000级3,500,00020,00050010非洁净厂房：一般清洁环境（不含生物活性材料产品如无机离子类试剂）•洁净区内表面（墙面，地面，天棚、操作台）应当平整光滑，无裂缝、接口严密，无颗粒物脱落，避免积尘，并便于清洁处理和消毒。

•墙面：岩棉板或泡沫板地面：环氧树脂自流平、PVC卷材、聚氨酯地面•厂房设施应当符合要求：•洁净区和非洁净区之间应有缓冲设施注意：人流入口（图1）和物流入口（图2）图一图2Ø关于生产聚合酶链式反应（PCR）试剂的检验和生产应当在独立的建筑物或空间内，保证空气不直接联通，防止扩增时形成的气溶胶造成交叉污染。

ØPCR检验室有独立的设计要求缓冲间为负压的理想PCR实验室设置模式缓冲间为正压的理想PCR实验室设置模式•阴性或阳性血清、质粒或血液制品的处理操作，生产区域应不低于万级，并应当与相邻区域保持相对负压。

•无菌物料的分装处理操作区域应当符合局部百级洁净度级别•生产激素，操作有致病性病原体或芽孢菌制品应当使用单独的空调净化系统，与相邻的区域保持负压，排出的空气不能循环使用。

Ø明确要求人流，物流包装线与其他一般品种生产线不能共用。

•现场体系考核，生产，质检，研发场地往往都是首先被检查，检查过程一定要注意细节，在日常工作中建立良好的规范操作。

体外诊断试剂质量管理体系核查要点解析---设备Ø空气净化系统：Ø风冷机和水冷机两种---保证三级过滤系统•空气净化系统能否达到相应的洁净级别•空气净化系统验证，尤其是系统不连续使用情况下，要明确洁净室重新开启后能够使用的要求---如自净30min、温度、湿度等要求•未进行验证，停机后应对环境参数进行检测！•空调验证环境监测参照-----YY0033-2000 无菌医疗器具生产管理规范ü 生产，质检，十万级，万级空调系统的对立性！Ø水系统Ø纯化水系统主要装置有机械过滤器，活性炭过滤器，离子混合树脂，保安过滤器，一级反渗透，二级反渗透，精密过滤器（0.22μm），紫外灯，臭氧发生器（或蒸汽消毒器）以及各级输送水泵工艺用水满足要求：2015版《药典》第二部p579页GB/T6682《分析实验室用水规格和试验方法》YYT1124-2014 《体外诊断试剂用纯化水》Ø水系统指标注：1.以上总有机碳和易氧化物两项可选做一项2.以上三个标准要求在实际操作过程中建议选用一个适合企业自己的标准在工艺用水管理规定中进行规定和运用。

体外诊断试剂质量管理体系核查要点解析---文件管理Ø文件管理•质量手册-----质量方针，质量目标•程序文件-----文件控制程序，管理评审控制程序，采购控制程序等•管理规定•操作规程•记录表格•文件起草，修订，审核，批准，更改，发放，复制，销毁都应有相关的记录，并且进行签字。

Ø文件管理要素：• 1、体系文件结构，分级分类。

• 2、文件创建、记录填写、文档保持、文档修订，文档审批，文档规范。

• 3、文档要求：签名、记录时间和日期、检查结果、附录图标标识、原始数据、记录保存。

• 4、典型记录问题：漏填写、字迹不清、更正不规范、标记不当、存储不当。

Ø记录的填写是决定体系检查关键因素Ø记录的填写是决定体系检查关键因素体外诊断试剂质量管理体系核查要点解析---设计开发Ø设计开发关键点：•设计开发过程中容易忽略设计评审。

•研发过程与生产，质量，采购完全脱节。

•设计开发变更未按照法规要求进行申报。

•设计转换过程未对人员进行培训。

体外诊断试剂质量管理体系核查要点解析---采购Ø采购•对原材料进行分级管理•供应商的审核，评价•采购记录的完整性：合同，清单，资质证明，质量标准，检验报告ü 标准品、校准品、质控品采购途径•已经在中国获得注册证的质控品或校准品•中检院目录范围内的标准品• WHO，NIBSC，BBI等•注册检验用体外诊断试剂国家标准品和参考品目录•/•/ü 生产用或质控用血液采购体外诊断试剂生产企业向医疗机构购买血清，应明确用于科研或对照品，并签订严格的技术协议，明确购买数量，付费要求，签署知情同意，确保物料的质量和稳定性。

注：外购的所有产品一定要保证可追溯性。

体外诊断试剂质量管理体系核查要点解析---生产管理Ø生产管理Ø生产工艺规程的编写•生产工艺规程是产品的缩影，包含了原材料，设备，生产流程图，生产操作规程，检验操作规程，生产环境，说明书，配方，包装，储存等一系列的产品要求。

Ø生产记录的可追溯性和填写内容的完整性•生产记录通过物料的编号或批号能否对生产过程进行有效追溯。

•生产是否完整记录了产品生产的整个过程和细节，如生产过程中需要进行控制的过程点，如pH，装量，尺寸等。

•生产记录易于忽略生产设备及设备编号，工艺参数。

Ø生产过程中的标识•如中间品需要进行检测后才能进行分装，如何对待检的中间产品进行标识，以及存放的区域Ø批号，有效期管理•原材料批号，中间品批号，半成品批号，成品批号；•整个试剂盒有效期应以最先到效期组分的效期为准；Ø物料平衡•物料平衡应该有一定的范围要求Ø清场管理•多个产品在线生产，一定要保证前一种生产结束后必须清场才能进行生产（现场QA 监督要落实签字）Ø配制，分装器具的管理•不同试剂的分装，配制必须专用，如盛装液体的容器，分装管等。

Ø关于停产后重新验证•多数新开办诊断试剂企业会遇到，当做临床开始到正式注册证拿到经历的时间往往都会超过1年（Ⅲ类），若超过12个月需要对生产环境及设施设备等进行重新验证。

Ø血清或血浆灭活及标识•灭活的区域在哪？灭活前后如何标识？灭活记录填写（灭活时间，批号，日期等）Ø生产过程中废弃物的处理•尤其是涉及医疗垃圾的问题，需要有专业的处理机构体外诊断试剂质量管理体系核查要点解析---质量控制Ø质量控制Ø抽样与留样•制定抽样规则，抽样结果符合标准Ø检验仪器和设备的校准•外校或内校Ø检验记录•原材料，中间品，半成品，成品•检验报告≠检验记录Ø产品放行•产品放行程序，条件，批准放行的要求。