免疫毒理学
免疫毒性及评价
可诱发超敏反应的外源性化学物质：
来源 药物
食品 化妆品
工业化学物
植物 混合物有机体
种类 青霉素类、磺胺类、新霉素、哌嗪、螺旋霉素、盐酸安普罗胺、抗生 素粉尘、抗组胺药、奎尼丁、麻醉药、血浆代用品 蓖麻子、生咖啡豆、木瓜蛋白酶、胰腺提取物、谷物和面粉、食品添 加剂、真菌 美容护肤品、香水、染发剂、脱毛剂、指甲油、除臭剂 乙（ 撑）二 胺、邻苯 二 甲 酸酐 、偏 苯 三 酸酐 、二 异 氰 酸酯 类（ TMI、HDI、 MDI、 TDI）、 金 属盐 类 、有 机 磷、 染 料（ 次 苯 基二 胺等 ）、 重 金属 （ 镍 、 汞 、 铬 酸 盐等 ）、 抗 氧化 剂 、 增塑 剂 、 鞣革 制 剂（ 甲醛 等 ） 毒常青藤、橡树、漆树、豚草、花粉等 棉尘、木尘、动物产品
这里已被生命所抛弃，留下的只是一个寂静的春天，无声无息....
中文名称 滴滴涕(DDT)
• 英文名称 2,2-bis(4-Chlorophenyl)-1,1,1trichloroethane
• 别 名 2,2-双(4-氯苯基)-1,1,1-三氯乙烷(即 p,p‘-DDT)；
• 侵入途径：吸入、食入、经皮吸收。
免疫毒性及其评价
免疫毒理学：
Immunotoxicolog y
研究外源性因素对机体免疫系统产生的有 害作用及其机理。
• 免疫毒理学（Immunotoxicology）： 是毒理学与免疫学间的边缘学科，也是 毒理学的一个新分支，它是研究外源化 学物质（xenobiotics）和物理因素对 机体免疫系统产生的有害作用及其机理。
工业化学物 有机溶剂、多卤代芳烃、多氯联苯、多环芳烃、乙二醇醚类
重金属及其化合物、空气污染物、紫外线、粉尘（二氧化硅、石棉等）、 环境污染物
药物毒理学的研究方法
药物毒理学的研究方法药物毒理学是研究药物对生物体的毒性作用和剂量-反应关系的科学。
它是保证药物安全性和有效性的重要环节。
本文将介绍药物毒理学的研究方法。
一、急性毒性实验急性毒性实验是评价某种化合物对动物的急性毒性作用的一种方法。
这种实验通常使用小鼠或大鼠，通过口服、皮肤接触或注射等方式给予化合物，然后观察动物在一定时间内是否死亡，并计算LD50值（半数致死剂量）。
二、亚急性和慢性毒性实验亚急性和慢性毒性实验是评价某种化合物对动物长期暴露下的毒性作用的一种方法。
这种实验通常使用小鼠或大鼠，通过口服或注射等方式给予化合物，然后观察动物在数周或数月内是否出现任何不良反应。
此外还可以进行血液、生化和组织学检查等。
三、遗传毒理学实验遗传毒理学实验是评价某种化合物对生殖细胞和基因的影响的一种方法。
这种实验通常使用小鼠或大鼠，通过口服或注射等方式给予化合物，然后观察动物的生殖细胞是否出现异常，并进行染色体畸变和突变等检查。
四、生殖毒性实验生殖毒性实验是评价某种化合物对动物生殖能力和后代发育的影响的一种方法。
这种实验通常使用小鼠或大鼠，通过口服或注射等方式给予化合物，然后观察动物的生育能力是否下降，并观察其后代是否出现任何不良反应。
五、致癌性实验致癌性实验是评价某种化合物对动物致癌作用的一种方法。
这种实验通常使用小鼠或大鼠，通过口服或注射等方式给予化合物，然后观察动物是否出现肿瘤，并进行组织学检查。
六、免疫毒理学实验免疫毒理学实验是评价某种化合物对动物免疫系统的影响的一种方法。
这种实验通常使用小鼠或大鼠，通过口服或注射等方式给予化合物，然后观察动物免疫系统是否受到影响，并进行免疫学检查。
七、神经毒理学实验神经毒理学实验是评价某种化合物对动物神经系统的影响的一种方法。
这种实验通常使用小鼠或大鼠，通过口服或注射等方式给予化合物，然后观察动物是否出现神经系统异常，并进行行为学和生理学检查。
八、药代动力学和药效学实验药代动力学和药效学实验是评价某种化合物在体内的代谢和作用机制的一种方法。
免疫毒性
(一)黏膜相关淋巴组织的结构 1.有结构的淋巴组织：小肠派氏集合淋巴结、 扁挑体、阑尾、微皱褶细胞等。 2.弥散淋巴组织：上皮淋巴细胞、粘膜固有层 淋巴细胞。 (二)黏膜相关淋巴组织的功能 屏障、下调应答、定向淋巴运输作用。
淋巴细胞的循环
淋巴细胞归巢：成熟淋巴细胞的不同亚群从血循 环进入外周淋巴组织的特定区域定居，称为淋巴细胞 归巢(lymphocye homing)。 淋巴细胞再循环:各种免疫器官中的淋巴细胞并 不是定居不动的群体，而是通过血液和淋巴液循环进 行有规律的迁移。淋巴细胞在血液、淋巴液和淋巴器 官之间反复循环的过程称为淋巴细胞再循环 (lymphocye (recirculation)。
免疫系统在机体中的作用
免疫防御（immune defense） 宿主抵御、清除入侵病原微生物的免疫防 护作用。 免疫稳定 宿主可及时清除体内衰老、损伤或变性的 体细胞，对自身成分处于耐受状态，以维系 机体内环境相对稳定的生理功能。 免疫监视（immune surveillance） 宿主可及时识别和清除体内突变细胞的功 能。
目前认为肿瘤抗原产生的分子机制： 1、在细胞转化和癌变过程中产生新的蛋白质分子； 2、糖基化等原因所导致的异常细胞蛋白质独特降解产物； 3、突变导致的蛋白质正常分子结构改变；
4、隐蔽的自身抗原分子的报露；
5、膜蛋白分子的异常聚集； 6、胚胎抗原或分化抗原的异常表达； 7、某些蛋白的翻译后修饰障碍
肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen,TSA） 指仅表达于某种肿瘤细胞表面而不存在于正常 细胞上的新抗原，故又称独特肿瘤抗原。肿瘤特异 性移植抗原或肿瘤排斥抗原。 肿瘤相关抗原（tumor associated antigen,TAA） 指既存在于肿瘤组织或细胞，也存在于正常组织或 细胞的抗原物质，只是其在正常细胞的表达量超过正常 细胞。
免疫毒理学——精选推荐
第十二章免疫毒理学第一节概述免疫毒理学（immunotoxicology）是在免疫学和毒理学基础上发展起来的一个毒理学分支学科，主要研究外源化学物和物理因素对机体免疫系统的有害作用及其机制。
免疫毒理学的研究内容主要包括以下几个方面：1、免疫毒性及作用机制研究：采用各种有效的研究手段，从整体、器官、细胞和分子等不同水平研究外源化学物和物理因素对人和实验动物的免疫损害，包括免疫抑制、超敏反应和自身免疫反应，并分析其作用机制。
2、免疫毒性评价的方法学研究：改进、规范和完善已有的免疫毒理学试验方法，探索更灵敏、特异，更有预测价值的新方法和更全面合理的试验组合，提高试验的可靠性和效能。
同时，从动物论理学角度出发，为了顺应国际发展趋势，还要研究免疫毒理学的体外替代试验方法，以减少使用实验动物的数量。
3、免疫毒性的危险度评价：研究适合用于人群危险度评价的免疫毒性试验的观察终点，实验动物和人群免疫毒性的剂量反应规律和特性，建立合理的外推模型，分析免疫毒性的人群易感性和不同免疫危害的可接受危险度水平等。
有时候，免疫毒理学工作者也参与对外源化学物免疫毒性有预防和治疗作用的药品或保健品的研究。
免疫毒理学真正成为毒理学的分支还不到20年。
虽然人们很早就注意到某些药物和外源化学物引起免疫异常的现象，如青霉素等药物引起的过敏性休克，职业接触某些食品添加剂引起的“面包师疱疹”，臭氧、氮氧化合物、二氧化硫等空气污染物引起的呼吸道感染发病率升高、病情加重、病程延长等。
但是，直到1977年Vos发表“与毒理学有关的免疫抑制”为题的综述，才将外源化学物对免疫系统的影响与毒理学联系在一起。
作者根据一系列外源化学物对实验动物免疫功能的损害，推测接触外源化学物对人体免疫系统也可能有潜在的影响。
国外最早的免疫毒理学专著出现在1983年（Gibson, et al）。
1984年国际化学品安全规划署（IPCS）和欧共体委员会（CEC）共同组织的题为“免疫系统是毒损伤的靶”的研讨会是免疫毒理学发展的重要里程碑，此后免疫毒理学才有了迅速的发展。
04对免疫系统的毒性作用(精)
主要表现在免疫反应的双重性和作用的选择性。一
种外来化合物对机体可产生免疫增强或免疫抑制两种 效应，它取决于化学物质剂量大小、进入机体途径以 及检测时间。 很多外来化合物可选择性地损伤免疫反应的一个方 面或是某个免疫细胞的亚类。
二、药源性免疫介导疾病 （drug-induced immune-mediated disease）
可长期保留对该抗原的“记忆性”，发生再
次免疫应答。 3）识别“自己”和“非己”：个体发育过中 产生。
体液免疫 ——B细胞活化产生特异 性抗体发挥免疫效应
细胞免疫 ——特异性T细胞活化发 挥免疫效应
外来化合物对免疫系统作用的特点：
反应的灵敏性 很多外来化合物对免疫系统造成不良反应的剂量 往往低于它们的一般毒性作用剂量。 反应的复杂性
免疫系统
免疫器官 免疫组织 免疫细胞
中枢
骨髓 胸腺
免疫分子
细胞因子 抗体 补体
粘膜相关
T淋巴细胞 B淋巴细胞 单核吞噬细胞 自然杀伤细胞
外周
脾 淋巴结
淋巴组织
（一）免疫器官 中枢免疫器官：骨髓、胸腺、腔上 囊（鸟类） 胸腺：T细胞发育成熟
外周免疫器官：淋巴结、脾
（二）免疫细胞 分类： 固有免疫的组成细胞：吞噬细胞、NK 细胞、树突状细胞、NKT细胞
适应性免疫应答细胞：T细胞、B细胞
T细胞 胸腺依赖性淋巴细胞 表面标志 T细胞抗原受体（TCR）； 簇分化抗原（CD）；
T细胞亚群 辅助性T细胞（TH）： CD4＋ /CD8－ 细胞毒性T细胞（TC）： CD4－ /CD8＋ 调节性T细胞(Ts) 初始T细胞 效应T细胞 记忆性T细胞
B细胞 骨髓依赖性淋巴细胞 功能：产生抗体、主导体液免疫
一 畜牧基础知识 1.4 毒理学专题4
第一节 毒物对免疫系统的毒作用
一、免疫系统的组成与作用
1、组成： 由免疫器官、免疫细胞和免疫分子组成
免疫器官包括：骨髓、胸腺、脾、淋巴节和 淋巴组织 免疫细胞包括：单核细胞、巨噬细胞、T细胞、B细胞 和自然杀伤细胞 免疫分子包括：受体分子、分化抗原分子、组织相容 性分子、免疫球蛋白、补体和细胞因子
第四章 化学物的免疫毒性作用
第一节
化学毒物对免疫系统的 毒作用 第二节 观察化学毒物免疫毒性 的方法
免疫毒理学(immunotoxicology)： 主要研究外源性化学物对人和动物免 疫系统产生的不良影响及其机理 免疫毒理学的研究范畴： 从预防的目的出发，应用毒理学和免 疫学的理论及实验手段，研究外来化学物 等对机体免疫系统结构和功能的影响及其 机制，建立和使用灵敏、快速、特异的免 疫损伤检测方法，评价化学物的免疫毒性 及对其损害的防治措施，
第一节 毒物对免疫系统的毒作用
三、过敏反应
2、化学毒物引起过敏反应的主要表现
化学毒物过敏主要表现为过敏性皮炎、职 业性哮喘 过敏反应的病理改变与一般中毒表现不同， 以变态反应性炎症为主；有同一化学物再次接 触史；过敏表现无明显的量效关系，致敏和激 发的剂量多较小
第一节 毒物对免疫系统的毒作用
三、过敏反应
三、免疫毒性检测的常用方法
1、免疫病理学检查 2、淋巴细胞增殖反应 检验B细胞增殖功能：用脂多糖(LPS) 刺 激B细胞增殖 检验T细胞增殖功能：用植物血凝素(PHA) 和刀豆素(ConA)刺激T细胞增殖 观察增殖的方法：有形态学法、同位素掺 人法和比色法
第二节 观察毒物免疫毒性的方法
3、体液免疫功能检测
第一节 毒物对免疫系统的毒作用
四、自身免疫反应
免疫毒性
巨噬细胞的抗瘤作用机制： 1、活化的巨噬细胞与肿瘤细胞结合后，通 过溶酶体酶直接杀伤肿瘤细胞。 2、抗原提呈作用 3、可通过ADCC作用杀伤肿瘤细胞 4、通过分泌细胞因子间接杀伤
第 四 节 免疫毒理学试验方法
一、免疫毒性检测方案
1. 美国国家毒理学计划(NTP)推荐的小鼠免疫毒性检测方案
2.国内推荐的实验动物免疫毒性检测方案
3.人群免疫毒性检测方案
二、免疫抑制的检测方法
1. 免疫病理学检查 包括淋巴器官重量、病理检 查及流式细胞术检测细胞表面标记。 2. 淋巴细胞增殖反应 3. 体液免疫功能 4. 细胞免疫功能检测 5. NK细胞活性检测
6. 宿主抵抗力检测
三、超敏反应的检测方法
化学毒物的免疫毒性
免疫毒理学（immunotoxicology）： 是在免疫学和毒理学基础上发展起来的 一个毒理学分支学科，主要研究外源化学 物和物理因素对机体免疫系统的有害作用 及其机制 。 研究内容： 1、免疫毒性及作用机制 2、免疫毒性的方法学研究 3、免疫毒性的危险度评价
第 一 节 机体的免疫系统及免 疫功能
脾脏(spleen)是对血源抗原产生免 疫应答的主要产所和B细胞定居地
血液过滤器：脾脏 脾脏是血液的仓库。它 承担着过滤血液的职能，除去死亡的血球 细胞，并吞噬病毒和细菌。它还能激活B细 胞使其产生大量的抗体。
黏膜相关淋巴组织
(一)黏膜相关淋巴组织的结构 1.有结构的淋巴组织：小肠派氏集合淋巴 结、扁挑体、阑尾、微皱褶细胞等。 2.弥散淋巴组织：上皮淋巴细胞、粘膜固 有层淋巴细胞。 (二)黏膜相关淋巴组织的功能 屏障、下调应答、定向淋巴运输作用。
免疫毒理学的研究进展
免疫毒理学的研究进展自从疫情爆发以来，人们开始更加关注免疫系统和免疫学的研究。
而在免疫学领域中，免疫毒理学是一个非常重要的领域。
本文将介绍近年来免疫毒理学的研究进展，以及其在疾病治疗方面的应用。
一、免疫毒理学研究进展免疫毒理学是研究毒物对机体免疫系统的影响以及免疫系统对毒物的代谢、吸收、分布和排泄的过程。
近年来，免疫毒理学研究中的许多重要进展已经被发现。
1. 靶向免疫细胞受体的药物研发细胞表面的受体在调节免疫系统中起到了重要的作用。
最近的研究发现，利用药物定向抑制这些受体可以帮助治疗某些慢性疾病。
比如，针对免疫细胞的脂寡糖受体（TLR）的药物已经被开发出来，可以用来治疗由TLR引起的炎症。
2. 免疫学的生物标志物发现通过研究免疫系统中代谢产物的变化，可以在许多疾病的早期诊断和治疗方面提供有力的指导。
例如，研究人员已经发现，某些细胞外体（exosome）的存在与多种肿瘤的发展密切相关。
3. 免疫调节剂的开发免疫毒理学的研究结果可以指导新药开发。
比如，具有抗病毒和抗炎作用的干扰素已经成为了细胞生物治疗中的重要药物。
此外，一些针对特定蛋白质的抗体药物已经被开发出来，被使用来治疗关节炎、结节病、乙型肝炎等疾病。
4. 免疫细胞活性测定的新技术通过开发各种技术，例如多色流式细胞分析、微流控技术、光学成像等，可以对免疫细胞进行活性测定。
这种技术可以帮助研究人员更加深入地理解免疫系统的调节机制以及疾病的发生与发展。
二、免疫毒理学的疾病治疗应用免疫毒理学的研究成果可以直接应用于疾病的治疗。
举个例子，猫抓病（Cat Scratch Disease）是由一种被感染的猫带菌而引发的疾病，其表现为发热、局部淋巴结肿胀等症状。
最近的研究表明，该疾病可以通过肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂治疗。
此外，免疫毒理学研究还可以在自身免疫性疾病（如糖尿病、风湿性关节炎等）的治疗方面提供有力的帮助。
例如，针对信号转导和细胞因子相关蛋白等调节因子的药物已经被证明可以有效地调节免疫细胞的活性，从而改善这些自身免疫性疾病患者的症状。
免疫毒性及评价
整理课件
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免疫毒理学的主要研究内容
• （一）阐明免疫毒性及其机制 • （二）进行免疫毒性的危险度评价 • （三）完善和发展免疫毒性评价方法
整理课件
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外源化学物质对免疫系统的影响： ➢ 外源化学物质对免疫系统的影响表现在
三个方面，即免疫抑制、超敏反应和 自身免疫反应。
整理课件
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外源化学物质对免疫系统的影响：
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• 可致自身免疫病的外源性化学物 质
自身免疫性疾病
外源性化学物质
系统性红斑狼疮/免疫 肼苯达嗪、青霉胺、氯丙嗪、抗惊厥药、异烟肼、普鲁卡因酰
复合物型肾小球肾炎 胺、重金属、有机溶剂
溶血性贫血
甲基多巴、青霉素、甲灭酸、苯妥英、干扰素-α、磺胺药
血小板减少症
乙酰唑胺、氯噻嗪、利福平、奎尼丁、氨基水杨酸、
整理课件
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引起免疫抑制的外源化学物：
来源
种类
药物 抗肿瘤药、抗移植排斥药、麻醉药、抗艾滋病药
工业化学物 有机溶剂、多卤代芳烃、多氯联苯、多环芳烃、乙二醇醚类
重金属及其化合物、空气污染物、紫外线、粉尘（二氧化硅、石棉等）、 环境污染物
农药、真菌毒素等
嗜好品 乙醇、烟草（香烟）、大麻、鸦片、可卡因
整理课件
整理课件
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可诱发超敏反应的外源性化学物质：
来源 药物
食品 化妆品
工业化学物
植物 混合物有机体
种类 青霉素类、磺胺类、新霉素、哌嗪、螺旋霉素、盐酸安普罗胺、抗生 素粉尘、抗组胺药、奎尼丁、麻醉药、血浆代用品 蓖麻子、生咖啡豆、木瓜蛋白酶、胰腺提取物、谷物和面粉、食品添 加剂、真菌 美容护肤品、香水、染发剂、脱毛剂、指甲油、除臭剂 乙（ 撑）二 胺、邻苯 二 甲 酸酐 、偏 苯 三 酸酐 、二 异 氰 酸酯 类（ TMI、HDI、 MDI、 TDI）、 金 属盐 类 、有 机 磷、 染 料（ 次 苯 基二 胺等 ）、 重 金属 （ 镍 、 汞 、 铬 酸 盐等 ）、 抗 氧化 剂 、 增塑 剂 、 鞣革 制 剂（ 甲醛 等 ） 毒常青藤、橡树、漆树、豚草、花粉等 棉尘、木尘、动物产品
9-2 免疫毒理试验中常用的方法
第二节免疫毒理试验中常用的方法为鉴定外来化合物对免疫系统的毒性，必须建立一系列灵敏、特异、简便、快速的检测方法，大多数免疫毒理学家认为，要建立一组实验方法来评价免疫毒性。
一、病理学常规检查病理学检查对于评价外来化合物对免疫功能的影响十分有用。
外来化合物接触实验动物后，对免疫系统的毒性作用可表现为淋巴器官重量或组织学的变化、淋巴组织及骨髓的细胞量或质的变化和外周血淋巴细胞数改变。
因此为了观察化学物质对免疫功能的影响，首先可对免疫器官进行大体解剖观察，如果发现胸腺重量下降和胸腺发生萎缩，就应着重检查细胞免疫功能；有人观察到动物接触已烯雌酚、TCDD或环磷酰胺，胸腺重量与细胞免疫功能状况呈很好的正相关。
二、淋巴细胞增殖反应试验淋巴细胞增殖反应试验是测定T细胞和B细胞功能活性的简便方法，重复性也较好。
检测方法有形态学方法、同位素掺入法和颜色反应法。
颜色反应法测定活细胞及增殖细胞转化程度简单、快速，在对一定数量细胞测定时，具有与同位素掺入法同样的灵敏度，是一种常用的方法。
三、体液免疫功能检测有许多方法可用来检测体液免疫功能，包括抗体滴度、抗体形成细胞（PFC）及B细胞受体试验等。
抗体形成细胞试验是一种敏感而且常用的方法。
通常用的抗原有绵羊红细胞（SRBC）、牛血清白蛋白（BSA）、卵白蛋白（0valbumin）、脂多糖（LPS）等。
用琼脂单向扩散法测定人血清免疫球蛋白的含量，虽不很敏感，但却是很常用的方法。
四、细胞免疫功能检测细胞免疫功能主要由T细胞完成，细胞免疫担负着迟发型变态反应、移植排斥、肿瘤免疫等。
用来测定细胞免疫功能的方法有体内法（迟发型变态反应、移植物抗宿主反应、皮肤移植排斥反应）和体外法（淋巴细胞增殖、T细胞毒性及淋巴因子的产生）。
体内检测迟发型变态反应的方法应用较广，在一般情况下迟发型变态反应可以反映机体细胞免疫状况。
原理是当致敏的T细胞再次接触相应的抗原后，就能引起局部的致敏淋巴细胞释放出多种淋巴因子，导致以单核细胞浸润为主的炎症反应，表现为皮肤红肿硬结。
免疫毒理学
免疫毒理学•免疫毒理学（immunotoxico1ogy）是毒理学与免疫学间的边缘学科，也是毒理学的一个新分支。
它主要研究外源化学物和物理因素对机体免疫系统的有害作用及其机制。
免疫毒理学是在免疫学和毒理学的基础上发展起来的，是一门十分年轻的学科。
•免疫系统对外源化学物的毒性反应与机制：一、超敏反应（药物过敏）（一）Ⅰ型超敏反应（二）Ⅱ型和Ⅲ型超敏反应（三）Ⅳ型超敏反应（四）假过敏或类过敏反应二、免疫抑制三、自身免疫•评价药物免疫毒性的分析方法一、药物毒理引起的超敏反应某些情况下药物会激活免疫反应从而产生组织伤害，即超敏反应或变态反应。
所有超敏对人体的不利作用有两个发展阶段：1.诱导阶段，对引发超敏反应的过敏物足够剂量的暴露或积累暴露，无明显症状；2.诱发阶段，敏感个体在随后的抗原暴露中再次发生，产生一系列对人体的不利的抗原特异性反应，如炎症。
1963年Grll和Coombs根据超敏反应的发生机制和临床特点，将其分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型：Ⅰ型是抗原进入机体后，反应即刻出现，称为速发型变态反应；Ⅳ型是抗原进入机体后1～2天反应才出现，称为迟发型变态反应，此种类型反应与致敏的淋巴细胞有关（另外还有两个中间型）。
四种免疫类型如下表所示：1．第Ⅰ型：速发型或反应素型Ⅰ型变态反应是IgE介导的变态反应。
其发生过程是当过敏体质的机体，初次接触过敏原后，可产生IgE抗体，凭籍IgE Fc段，抗体结合于肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面，使机体产生致敏状态，可维持半年至数年。
当致敏的机体再次接触相同的过敏原时，过敏原即与细胞表面的IgE结合，此时可影响细胞膜上的腺昔环化酶活力，进而影响环磷腺昔(cAMP)的形成。
cAMP浓度降低，胞内微管增加，有钙离子作为触发剂的情况下，引起靶细胞脱颗粒。
这些颗粒合有多种活性介质，包括组织肤、慢反应物质(SRS—A)、激肤、嗜酸性粒细胞趋化因子、血小板活化因子、乙酰胆碱、前列腺素等，它们作用于效应器官，使其发生病理变化，并释放多种药理活性物质，引起毛细血管扩张、通透性增加、腺体分泌增多及平滑肌收缩为特点的病理变化。
9-1 外来化合物对免疫功能的影响
第一节外来化合物对免疫功能的影响一、免疫毒理学概念免疫毒理学（immunotoxico1ogy）是毒理学与免疫学间的边缘学科，也是毒理学的一个新分支。
它主要研究外来化合物和物理因素对人和实验动物免疫系统产生的不良影响及其机理。
免疫毒理学是在免疫学和毒理学的基础上发展起来的，是一门十分年轻的学科。
很多外来化合物、各种化疗药物及物理因素都会引起免疫功能产生一定的变化，而且这种变化往往在其它毒性症状之前发生。
因此研究外来化合物对免疫功能的影响，一方面可对它们的毒性作出全面的评价，另外还可从免疫功能的检查中寻求外来化合物对机体损伤的早期检测指标。
很多外来化合物是一些小分子的物质，特别是金属，它们本身的分子量很小，不能引起免疫应答，但在进入机体的过程中能与某种蛋白结合形成完全抗原；抗原刺激机体产生免疫反应。
这些化学物质所引起的毒性反应并不一定遵循剂量—反应关系。
研究外来化合物对免疫功能的影响，有助于对其造成损害的临床表现及病理过程有进一步的了解。
二、影响免疫功能的外来化合物许多外来化合物（药物、食品添加剂）及物理因素（电离辐射、微波、高温）等，都会引起免疫功能改变。
1. 具有免疫抑制的外来化合物（1)多卤代芳香族：多氯联苯（PCB）、多溴联苯、四氯二苯对—二恶英、六氯苯等。
（2)多环芳烃类：苯蒽、7，12—二甲基苯蒽、三甲基胆蒽、苯并(a)芘等。
（3)有机氯和有机磷农药：DDT、敌百虫、甲基对硫磷等。
（4)金属：铅、镉、砷、汞、锌、铜、甲基汞等。
（5)其它：二氧化氮、二氧化硫、一氧化碳、臭氧、氯乙烯、苯、苯乙烯等。
2. 引起自身免疫的外来化合物（1)各种药物：抗高血压剂、抗心律失常剂、抗惊厥剂、抗菌剂。
（2)各种金属：锂、金、汞、镉等。
（3)其它化学物：乙醇、氯乙烯、甲基胆蒽、苯尿噻唑等。
3. 引起过敏反应的外来化合物有抗氧化剂、抗生素（新霉素、先锋霉素、青霉素等）、氯胺T、二异氰酸酯、二氯酚、乙二胺、甲醛、金属（铂、镍、铍、汞）等。
6免疫毒理
第二节 药物对免疫功能的影响
三、其它免疫功能改变
2、细胞毒作用 有些药物以一般毒作用的形式直接杀伤淋巴 细胞，即所谓淋巴细胞毒性，以及对巨噬细 胞产生毒作用。另外，可通过对环腺苷酸 (cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)的作用而影响淋
巴 细胞的激活、增殖与分化。这些作用导致机 体免疫系统受影响。
第二节 药物对免疫功能的影响
系 统 性 红 斑 狼 疮
第二节 药物对免疫功能的影响
三、其它免疫功能改变
1、非特异性补体活化
非特异性补体活化是指在缺乏特异性抗体情况下， 由于非持异性补体活化而引起的一种反应。已证 明有许多外源性物质能够激活补体连锁反应，这 往往是通过C3开始的旁路途径进行的．这种机理 是引起组织损伤的原因之一。
程生细中命胞形过防成程御的中机，是制它相不对需稳预定先的刺激。在 血液的抗菌机制
获得性免疫是个体在体生液命免过疫程中主
获得性免疫
特异性免疫
动产主生动或获被得动性获免得疫的细。胞这免种疫免疫最 突出被的动特获点得是性具免有疫特异性。
二、机体的免疫功能
第一节 机体免疫系统
1.先天性免疫
是每种生物体所具有的天然的抵抗力又称自然 免疫。
（一）产生变态反应 变态反应是机体受某种抗原物质刺激后，产生 的一种异常或病理性的应答，造成组织损伤或 病变。根据变态反应发生机理及临床特点，将 其分为四型： I型为过敏反应型； Ⅱ型为细胞溶解型； Ⅲ型为免疫复合物型； Ⅳ型为迟发变态反应型。
第二节 药物对免疫功能的影响
Th1
图6-2 变态反应分型示意图
T淋巴细胞 B淋巴细胞
细胞因子 抗体
单核吞噬细胞 补体
自然杀伤细胞
功能
概述
食品中化学物质的毒理学
第一章食品中化学物质的免疫毒性免疫毒理学(Immunotoxicology)是毒理学的一个分支学科，主要研究外源化学物和物理因素对人和实验动物免疫系统产生的有害作用及其机制。
免疫毒理学是在免疫学和毒理学基础上发展起来的学科。
研究食品中化学物质的免疫毒性是免疫毒理学的重要内容之一，该学科是随着免疫学的发展而发展起来的，是毒理学的一个新分支。
免疫毒理学的研究内容有以下几方面：1. 建立和改进免疫毒性检测与评价方法进一步改进和确定免疫功能检测与宿主抵抗力试验；建立检测外源化学物免疫毒性的体外试验方法；建立评价外源化学物对局部免疫功能(肺、皮肤、胃肠道)影响的方法；建立从动物免疫毒性检测结果外推到人的数学模型等。
2. 免疫毒性机制的研究外源化学物对机体免疫系统的影响，包括直接和间接影响两方面，应从这两方面入手，采用行之有效的研究手段，将整体、细胞、分子、基因水平上的研究方法有机结合，综合分析外源化学物免疫毒性机制，它包括外源化学物引起免疫抑制或免疫缺损的机制和引起超敏反应以及自身免疫反应或自身免疫病的机制。
3. 对有拮抗外源化学物致免疫毒性的药品或保健晶的研究为保护人群身体健康及职业接触者的安全，应加强这方面的研究，尽量减少外源化学物对人体造成的不良影响，从天然资源获取具有免疫调节作用的保健品尤为重要。
过去在对食品进行安全性评价时，常常是根据一般毒理学的检查，例如急性毒性、蓄积毒性、亚慢性或慢性毒性检测，包括动物的生长率或功能障碍，重要器官的重量及功能变化，血液生化指标的改变、遗传学指标及行为、神经等方面的指标改变。
但有时在长期小剂量接触某种化学物质后，虽然不足以引起以上各方面的变化，但却可表现出对免疫系统的作用。
所以研究外源性化学物（包括食品中化学物）对免疫功能的影响，一方面可对它们的毒性做出全面的评价，另外还可以从对免疫功能的检查中寻求外源性化学物对机体损害的早期指标。
免疫功能变化是十分灵敏的，通常产生变态反应效应的剂量绝大多数比出现毒性作用剂量低若干个数量级。
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②.清除体内产生 的肿瘤细胞
维持内环 境的稳定
免疫抑制(immunosuppression) 2.免疫损伤 超敏反应(hypersensitivity)
自身免疫(autoimmunity)
（一）免疫抑制
1.免疫抑制: 主要表现：抗感染能力
肿瘤易感性
2.常见的免疫化合物: 多卤代芳烃、多环芳烃、药物、农药、
三 . 免疫毒性检测方案
检测方案原则:能全面反映化学毒物对免 疫系统的损伤 免疫抑制 过敏反应
评价药物的免疫损伤包括 自身免疫 免疫源性 不良免疫刺激
1.免疫抑制
骨髓 免疫器官重量和 血清球蛋 感染反生 肿瘤发生
抑制 组织学改变
白降低
率增加 率增加
免疫功能检测
溶血空斑试验
ELISAS试验
2.免疫原性
1.自身免疫的主要表现
外源化学物
自身免疫应答 自身免疫疾病
是
否
遗传、营养 是否针对某一器官
器官特异性疾病 胰岛素依赖性糖尿病 多发性硬化症
非器官特异性疾病 系统性红斑狼疮 类风湿性关节炎
2.常见的外源化学物
药物：青霉素、本妥英、普鲁卡因 工业化学物：氯乙烯、石英 环境化学物：多氯联苯、多溴联苯、重金属
加NaOH溶解红细胞，测量核素强度
③体液免疫功能的评价：
受试物免疫动物，然后检测抗体的生 成量或抗体形成细胞数
④细胞功能评价: 细胞毒性T细胞杀伤实验
常用方法有 迟发型超敏反应 淋巴细胞增殖试验
细胞毒性T细胞杀伤实验:
目的:评价脾T细胞识别和溶解经抗原处理靶细胞的能力
经丝裂霉素Ｃ处理的P815
肥大细胞
第十章 免疫毒理学
公共卫生学院卫生学教研室
一、概述
1.免疫毒理学的发展及定义 早期的免疫损伤现象： 青霉素过敏、面包师疱疹 1977年：Vos将外源化学物对免疫系统损伤与毒理学联系
起来
国际化学品安全规划署 1984年： 欧 共 体 委 员 会
免疫系统是毒性损 伤的靶的研讨 会
immunotoxicology
贫血、血小板减少
③免疫复合型：
抗原
免疫复合物
抗体
组织中沉淀
浸润、释放水解酶 如：慢性肾小球肾炎
④迟发型：
致敏TD细胞释放淋巴因子
单核巨噬细胞浸
慢性炎症 如：接触性皮炎
2.超敏反应的主要表现： 过敏性皮炎： “面包师疱疹” 职业性哮喘： 甲苯二异氰酸酯
3.超敏反应的机制
（三）自身免疫反应
自身免疫反应是指机体对自身组织成分 或细胞抗原失去免疫耐受性，导致自身抗体 产生，对自身组织进行病理性免疫应答，引 起组织结构的损伤。有明显的遗倾向。
二、免疫系统对外源化学物的毒 性反应与机制
1.免疫系统的组成和功能
免疫器官：胸腺、骨髓、
免疫系统 的组成
脾、淋巴结、弥散的淋巴组织
免疫细胞：T细胞、B细胞、NK细胞 单核吞噬细胞
免疫分子：免疫球蛋白IgA,IgM,IgA,IgD,IgE 补体 细胞因子:IL-1~12,IFN-αβγ,TNF
免疫系统的功能
免疫原性： immunogenecity是指外源化学物引起免疫反映 的能力。
免疫原性与分子量有关：
分子量
免疫原性
＞10,000 5,000---10,000 1,000---5,000
＜1,000
强 稍弱 难估计 半抗原
3.超敏反应
Ⅰ超敏反应: 常用的方法有:被动皮肤过敏试验 主动皮肤过敏试验 主动全身过敏试验
脾淋巴细胞
收集致敏细胞毒性T淋巴细胞 51Cr-P815肥大细胞 测量培养液中放射性强度
⑤宿主抵抗力试验
检测对不同病原体和同种移植肿瘤的能力
3.超敏反应和自身免疫反应检测
主动皮肤过敏实验
Ⅰ型超敏反应
被动皮肤过敏试验 主动皮肤过敏试验
Ⅳ型超敏反应
豚鼠最大值试验 Buecher试验（局部封闭涂皮法 ）
①.外周血白细胞记数与分类 ②.主要免疫器官的组织学检查 ③.细胞表面标志的检查
2.免疫功能评价 ①NK细胞活性的测定
接触外源化学物脾细胞和 未接触外源化学物脾细胞
Cr标记的细胞
测量培养液中核素强度，评估 NK细胞的活性
②巨噬细胞功能检测:
巨噬细胞贴壁生长
51Cr--鸡红细胞
共同孵育
弃去上清夜 加氯化铵短暂培养，去除未倍吞噬的鸡红细胞
间接作用： ①影响神经内分泌系统
免疫系统
免疫调节
神经系统
内分泌系统
②继发于其他靶器官的毒性 ③代谢活化
（二）超敏反应
1.过敏反应的类型:
①速发型：致敏细胞释放血管活性物质 性改变 导致腺体分泌增强
毛细血管通透
பைடு நூலகம்
哮喘、鼻炎
②细胞毒型：
IgG or IgM 带有相应抗原靶细胞
结合，活化补体，溶解细胞
被动皮肤过敏试验: 动物经皮肤接触化学物 分离血清 注射到同种动物体内
注射同种化学物
观察过敏情况
Ⅱ、Ⅲ超敏反应没有很好的检测方法：
Ⅳ：豚鼠最大值试验 和Buecher试验（局部封闭涂皮法 ）
豚鼠最大值试验： 豚鼠颈背脊柱两侧脱毛
福氏完全佐剂 （ FCA ） 受试物
受试物与FCA的等量混合物
注射部位涂受试物第二次致敏
3.发生机制
化学毒物
使机体失去自身银免疫耐受
自身抗体或自身应答性TC
免疫复合物或免疫损伤
针对血细胞 溶血
自身免疫性疾病 常见病
抗自身甲状腺素受体 甲抗
抗肾小球基底 膜Ⅳ胶原抗体
肾小球肾炎
①.自身隐蔽抗原的暴露、释放或改变自身抗原。 如吸烟损伤毛细血管的上皮细胞，肺基地膜暴露． ②.病毒或细菌交叉抗原的存在 ③.影响机体的免疫调节 ④.其他因素．（感染、遗传、膳食等）
免疫毒理学：immunotoxicology
是应用毒理学与免疫学的理论及实验手段研究 外来化学物等有害因素对机体免疫系统结构和功能 的影响及其作用机制，并评价这些有害因素的免疫 毒性和／或针对其损害提供防治措施的科学。
2.免疫毒理学的研究内容
①免疫损伤及其机制 ②免疫损伤评价的方法学研究 ③免疫损伤的危险度评价
嗜好品等
3.化学毒物的免疫机制
直接作用：
① 损伤免疫细胞： 损伤骨髓干细胞，使免疫细胞生成减少：苯可导致白
细胞减少 和种类平衡失调 损伤中枢和外周免疫器官的淋巴细胞：许多重金属可
直接损伤B细胞，抑制体液免疫 ②干扰免疫应答过程：
影响细胞膜表面分子：（受体、酶、表面特征分子） 干扰细胞因子网络调空系统
(二)细胞因子的方法
1.检查细胞因子的生物学活性 2.定量检测免疫因子的量 3.在转录水平上检测细胞因子的mRNA的生成量 4.流式细胞仪检测细胞因子
(三)转基因动物模型
用涂以受试物的滤纸， 再次贴敷在上背部两， 激发接触
进行皮肤反应强度评分
4.自身免疫检测
目前还没有预测药物自身免疫反应的方法，但常用 的有：鼠国窝淋巴结试验和局部淋巴结试验
5.不良免疫刺激
指化学物对免疫系统某些成分的任何抗原非特意性的、 不适当的或难以控制的活化作用。
四 . 免疫毒性实验方法与评价
（一）免疫学方法
目前还没有一种试验方法能全面反应化学物对整 个免疫系统的影响,因此用一组试验来检测.
实验组合一般要包括以下几个方面
①.免疫器官重量和形态学改变 ②.淋巴组织、骨髓和外周血白细胞细胞结构的定量改变 ③.免疫细胞效应和调节功能的损害 ④.对病原体和移植瘤的易感性增加
1.免疫病理学检查
主要检查项目：