抗肿瘤前体药物的类型有哪些
抗肿瘤药物分类及作用机制
DNA多聚酶抑制剂
阿糖胞苷（胞嘧啶阿拉伯糖苷，阿糖胞 嘧啶） 作用特点：本品在体内先转化为5-磷酸 核苷酸、二磷酸和三磷酸核苷酸，积聚 可强力抑制许多细胞的DNA合成。为S期 细胞周期特异性药物。 临床应用：为治疗急性髓细胞性白细胞 首选药物，对成人的急性非淋巴细胞白 血病特别有效，与其他药物联合应用时 效果更佳，联合应用于非霍奇金淋巴肉 瘤，以及治疗急性淋巴细胞白血病的复 发。 不良反应：骨髓抑制、口腔溃疡、血栓 静脉炎和肝功能受损。
烷化剂、丝裂霉素、顺铂、 丙卡巴肼等可与DNA交叉联结 博莱霉素靠产生自由基 破坏DNA结构
甾体激素药：雌激素、 孕激素、雄激素和肾 上腺皮质激素
RNA 影响蛋白质合成的药物， 如门冬酰胺酶、紫杉醇、 秋水仙碱、长春花生物碱类等 蛋白质
酶等
微管
肿瘤细胞增殖周期与药物治 疗的关系
1.肿瘤细胞增殖周期：增殖、非 增殖和无增殖能力三个细胞群： 增殖细胞群：是指处于不断按指 数分裂增殖的细胞，它们对肿瘤 的生长、复制、播散和转移起决 定性作用。 细胞增殖周期：细胞从一次分裂 结束起到第二次分裂完成为止。 所有细胞在增殖过程中都有相似 的周期过程；
叶酸、嘧啶和嘌呤类似物主要作 用于细胞周期中的S期 有些只在S期有作用，如阿糖胞苷 另一些则作用于S期和S期前期如： 甲氨蝶呤、巯嘌呤为非周期特异 性。
抗肿瘤药的分类按作用方式细胞毒类(传统化疗药)
放线菌素D(dactinomycin, DACT)
• 嵌入DNA双螺旋链中相邻的G-C碱基对之间，
与DNA结合成复合体，阻碍RNA多聚酶的功 能阻止mRNA的合成
• 周期非特异性药物，对G1期作用较强，抑制
G1期转变成S期。
1.烷化剂
• 具有活泼的烷化基团：氯乙胺基，乙撑
亚胺基，磺酸酯基
• 主要与DNA两条互补链上的鸟嘌呤N7或
其他碱基基团结合，导致：①交叉联结， 阻碍DNA复制； ②脱嘌呤，DNA链断裂； ③季铵N致电子密度和分布变化，复制时 碱基配对错码
CH2CH2Cl R—N CH2CH2Cl
(双)氯乙胺基
N
⑵非增殖细胞群 ①静止(G0)期细胞 暂不增殖的后备细胞, 肿瘤复发 的根源，对药物不敏感 ②无增殖力或已分化细胞 肿瘤中比例很少 ③死亡细胞
细胞增殖周期及药物作用
抗肿瘤药物按细胞增殖周期分类:
⑴细胞周期非特异性药物
可杀灭处于增殖周期各时相的细胞甚至包括G0期细 胞的药物，如烷化剂和抗癌抗生素。
尿嘧啶
胸腺嘧啶
一碳单位与四氢叶酸
叶酸(F) 二氢叶酸(FH2)
FH2还原酶
四氢叶酸(FH4) 脱氧胸苷酸 （dTMP）
5,10-甲酰四氢叶酸
第五章 抗肿瘤药
芥子气
生物烷化剂是一类能形成碳正离子或其他亲电活 性基团的化合物，它们有强的亲电性，极易和靶细 胞中的重要基团（如磷酸基、氨基、羟基、巯基等） 发生亲电反应，形成共价键使细胞发生变异导致死 亡。
该类药物选择性不高，对其他增生较快的正常细 胞如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞 同样有作用，一般毒性较大，所以又称细胞毒类药 物。
第一节
生物烷化剂
Bioalkylating agents
发展
生物烷化剂是直接作用于DNA（也可是RNA或 某些重要的酶类），破坏其结构和功能的药 物。 该类药物的起源是从第二次世界大战中观察 到的芥子气。动物实验表明，高浓度的芥子 气能破坏骨髓，对淋巴肉瘤有效，且毒性大
S
CH2CH2Cl CH2CH2Cl
•脂肪氮芥 •芳香氮芥 •氨基酸氮芥 •杂环氮芥 •甾类氮芥
1、脂肪氮芥
亚乙基亚胺
作用机理：
CH2CH2Cl R N CH2CH2Cl Cl快 R N
+
CH2CH2Cl
X
-
慢 Y-
CH2CH2X R N CH2CH2Cl CH2CH2X CH2CH2Y
Cl-
R
N
+
CH2CH2X
R N
X、Y分别代表细胞成分的亲核中心
第五章 抗肿瘤药物
抗肿瘤药物的作用机制与分类
抗肿瘤药物的作用机制与分类
概论
恶性肿瘤的特点：分化程度低且无限增殖，具有侵袭性，结构及功能均不成熟，呈幼稚状。
恶性肿瘤的治疗：手术治疗、化学（药物）、放射治疗和生物治疗等综合措施。药物治疗恶性肿瘤的策略：
✧诱导肿瘤细胞分化进而变成正常成熟细胞；
✧诱导肿瘤细胞凋亡或失去侵袭性不再危害机体；
✧破坏肿瘤细胞生长环境；
✧抑制肿瘤细胞生长增殖以控制其发展（临床应用最广泛）。
图片来源：光大证券研究所
当下肿瘤细胞在生长增殖过程中与正常细胞结构或功能的本质性区别尚待发现，故而，大多数抗肿瘤药物具有低的治疗指数并对正常细胞产生细胞毒作用，且往往缺乏对肿瘤细胞的针对性，具有非选择性细胞毒性作用。
抗肿瘤药物的作用机制
一、抗肿瘤作用的细胞生物学机制
肿瘤细胞的增殖周期：肿瘤细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间。该过程分为四期（时相）：
1.G1期（DNA合成前期）
2.S期（DNA合成期）
3.G2期（DNA合成后期或有丝分裂准备期）
4.M期（有丝分裂期）
在G1/S期、S/G2期、G2/M期的交界时段存在着细胞周期时相控制点，精密地控制着细胞周期的运行。
二、抗肿瘤药物对细胞周期影响的特异性分类
1、细胞周期非特异性抗肿瘤药物（CCNSA）
药物作用：破坏DNA结构、影响其复制或转录功能的药物；抑制或杀灭增殖周期各时相的细胞，以及G0期细胞，产生细胞周期非特异性的抗肿瘤作用。
药物特点：
●杀灭肿瘤细胞的作用强，呈剂量依耐性。
●在机体能够耐受药物毒性的限度内，剂量越大，杀灭肿瘤细胞的效果越好。药物代表：烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类配合物等。
012-抗肿瘤药物
结构： ClCH2CH2
ClCH2CH2
O H N N P O
.H O 2
OH N ClH2CH2C N P ClH2CH2C O
酶 正常组织 酶 正常组织 酶
OH N ClH2CH2C N P ClH2CH2C O
环磷酰胺
肝脏
OH
4-羟基环磷酰胺 正常组织
OH N ClH2CH2C N P ClH2CH2C O
L-苏氨酸 D-缬氨酸 L-脯氨酸 L-N-甲基缬氨酸 N-甲基甘氨酸
更生霉素能可逆地与DNA 强烈结合，干扰RNA的合 成，同时干扰蛋白质的合 成。更生霉素是通过插入 （嵌入）的方式与DNA结 合，插入碱基对之间，象 三明治一样，并垂直于碱 基对的螺旋主轴。
② 盐酸多柔比星 盐酸多柔比星又称阿霉素，属蒽环类抗肿瘤抗生素。
NH2 NH2
O Pt O S
O O
H3N H3N Pt
O O
O
O
顺式-硫酸环己二胺络铂
顺式-环丁二羧酸二氨络铂
铂络合物结构和抗肿瘤作用之间的关系，总结出具有以下结构特征的铂 络合物可能有抗肿瘤活性： ① 中性络合物离子络合物活性高。 ② 以烷基伯胺或环烷基伯胺取代氨基，可明显增加治疗指数。 ③ 双齿配位体代替但齿可增加活性(因为不易转变为反式而失活)。 ④ 取代配体有适当的水解速度。 ⑤ 整体呈平面正方形和八面体构型的铂络合物活性高。
常见前体药物-前药盘点
常见前体药物-前药盘点
前体药物
前体药是一类很有趣的药物，它本身不能治疗疾病，而是在体内经过代谢酶等生物酶的作用下转化为新的成份发挥治疗作用。由于毒副作用小、靶向性强等特点，前体药在临床上的应用前景越来越广泛，但负责前体药转换的酶具有较大的的个体差异性，对于体内缺乏对应生物酶患者，就不适合采用前体药来进行治疗。生物酶的生成主要是由遗传基因决定，如想了解自己是否适合服用前体药，最好的方法就是进行基因检测）
前药，也称前体药物、药物前体、前驱药物等，是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。前药能增加药物的生物利用度，加强靶向性，降低药物的毒性和副作用。1958年，Albert在英国自然杂志上发表文章提出了前体药物的概念。目前在神经系统药物，抗肿瘤系统药物和抗病毒药物有着很广泛的作用。
一、前体药物的分类
前药分为两大类：一类是载体前体药物，简称载体前药；另一类是生物前体药物。1、载体前体药物
是指具有活性的化合物与其运输作用的载体通过共价键结合，在体内通过简单的水解作用卸掉载体，由活性化合物发挥药理作用。载体前体药物与母体化合物相比往往活性微弱或无活性。对于载体的结构，多是亲脂性，要求对生物体无害，且能及时释放活性化合物。市
场上口服青霉素类药物往往采用载体前药的方式来提高生物利用度。
2、生物前体药物
不同于载体前体药物，活性物质不用与载体暂时性结合，而是通过自身分子结构的改变来发挥作用。生物前体药物本身没有活性，有活性的是其在生物体内的代谢物，这样避免了代谢反应使化合物失活，反而利用生物体内的代谢生成活性化合物。
抗肿瘤前药的研究进展
抗肿瘤前药的研究进展
摘要：本人在大量资料的翻阅下对抗肿瘤前药研究进展作了一个简要的综述。
关键词：抗肿瘤前药研究进展
前药是一类由于结构修饰后分子中的活性基团被封闭了起来而本身没有活性，但在体内可代谢成为具有生物活性的药物。为了改变药物的理化性质，以改善药物在体内的吸收分布转运代谢等药代动力学过程，提高生物利用度。提高因为对靶部位的作用选择性，去除或降低毒副作用，改善药物的不良气味。常常将原药做成前体药物。将前药与肿瘤治疗相结合,设计合成出许多抗肿瘤前药,大大改善了目前临床使用的绝大多数化疗药物毒性大、无选择性、物化性质不好的缺点。现将近几年抗肿瘤前药研究进展综述如下。
1.紫杉醇类
紫杉醇( pac litax e,l PTX, 1)是从太平洋紫杉木的树皮中提取出来的二萜类天然产物, 它与其半合成类似物多西紫杉醇( do cetaxe,l 2)是迄今为
止发现的最为有效的抗癌药物。其抗癌作用机制是通过促进微管蛋白聚合, 并抑制其解聚, 将细胞周期阻断于G2 /M 期, 从而导致癌细胞死亡。按照前药的靶标以及前药键合载体种类的不同, 紫杉醇类前药可以大致分为6类: 1) 以亲水性小分子基团作为载体的前药, 包括磷酸盐类、羧酸盐类、氨基酸轭合物、糖基衍生物等。2) 以靶向肿瘤组织为设计理念的前药, 包括靶向肿瘤组织过表达的酶或转运蛋白、靶向癌细胞低氧组织、靶向癌细胞过表达受体、靶向癌细胞过表达多肽、抗体导向酶前药( ADEP)以及不饱和脂肪酸轭合物等。3) 靶向癌细胞过表达抗原的紫杉醇-抗体轭合物。4) 以水溶性高分子为载体的紫杉醇轭合物, 包括透明质酸轭合物、聚乙二醇轭合物、聚L-谷氨酸轭合物等。5) 不键合任何载体的前药(生物前体药物)。6 ) Fe3O4 纳米粒和Au纳米粒作为转运载体的前药。前药增大了紫杉醇的水溶性,可以达到靶向、控释、缓释的效果,降低毒副作用,提高了抗肿瘤活性,并且很多前药已经进入临床研究阶段。
抗肿瘤药物分类及作用机制
二、破坏DNA结构和功能的药物
一、烷化剂
本类药物化学活性高，可产生带正电的碳离子中间体， 很快与细胞中许多具有亲核作用物质形成共价键，即可 使细胞中核酸、蛋白质、酶上的氨基、羟基、巯基以及 嘌呤基等烷基化，从而改变其结构和功能、使细胞的分 裂增殖受到抑制或引起细胞死亡。因此分裂增殖快的肿 瘤细胞首先受抑制，表现为治疗作用。骨髓细胞和肠道 上皮细胞增殖亦快，亦易受抑制，表现为毒性。本品对 肿瘤细胞和正常细胞的选择性低，故而毒性大。是细胞 周期非特异性药物，能杀伤休息中和分裂中的细胞，但 大多数药物对增殖细胞的活性更强。 分类：氮芥类、乙烯亚胺类、烷基磺酸类、亚硝基脲类、 三氮烯类
肿瘤细胞增殖与抗肿瘤药物治疗的关系
周期性特异性药物：甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿 嘧啶、阿糖胞苷等抗代谢药对S期细胞的作用 显著，为S期特异性药物。长春碱、长春新碱、 秋水仙碱、鬼臼毒素类作用于微管蛋白的药物 主要有阻止细胞有丝分裂的作用，为M期细胞 周期特异性药物。新型的抗恶性肿瘤药紫杉醇， 它能将细胞特异性地组滞于G2期和M期。
细胞对抗癌药吸收减少或排出增加。 靶酶增加或改变靶酶对药物的亲和力，如甲氨 蝶呤 使药物的活性减弱，如巯嘌呤和氟尿嘧啶 加速药物的灭活，如阿糖胞苷 加快DNA修复，如烷化剂 增加嘌呤和嘧啶生物合成抢救通道，如抗代谢 药
常用抗肿瘤药物
一、干扰核酸生物合成的药物
抗肿瘤药的分类按作用方式细胞毒类(传统化疗药)
细胞增殖周期及药物作用
抗肿瘤药物按细胞增殖周期分类:
⑴细胞周期非特异性药物
可杀灭处于增殖周期各时相的细胞甚至包括G0期细 胞的药物，如烷化剂和抗癌抗生素。
临床应用
急性白血病（儿童）；绒癌等。亚叶酸钙作为 救援剂可减轻骨髓毒性（大剂量MTX经一定时 间后用救援剂，提高对实体瘤的效果）
2.胸苷酸合成酶抑制剂
氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)
药理作用
• 5-FU在胞内转变为5F-dUMP (5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸) • 抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止dUMP甲基化
4 . 干扰蛋白质合成与功能的药物
㈢ 根据药物作用的细胞增殖周期分类
1 . 细胞周期非特异性药物 2 . 细胞周期特异性药物
非细胞毒类抗恶性肿瘤药分类
㈠ 根据作用机制分类 1. 调节体内激素平衡药 2. 单克隆抗体 3. 信号转导抑制剂 4. 细胞分化诱导剂 5. 细胞凋亡诱导剂 6. 新生血管生成抑制剂 7. 抗肿瘤侵袭及转移药 8. 肿瘤耐药性逆转药 9. 其他
尿嘧啶
胸腺嘧啶
一碳单位与四氢叶酸
叶酸(F) 二氢叶酸(FH2)
FH2还原酶
四氢叶酸(FH4) 脱氧胸苷酸 （dTMP）
常用抗肿瘤药物
1、环磷酰胺与异环磷酰胺的异同
2、多柔比星与表柔比星的异同
3、氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨的异同
4、临床常用含替加氟药物
5、阿糖胞苷与吉西他滨的异同
6、卡培他滨与吉西他滨的异同
7、顺铂、卡铂、奥沙利铂的异同
8、依托泊苷与替尼泊苷的异同
9、紫杉醇与多西他赛的异同
10、长春新碱与长春瑞滨的异同
11、吉非替尼与厄洛替尼的异同
12、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗的异同
cell抗肿瘤药物分类
O N
代谢
O
O
HO
CH3
H3C HO
O
N
O
N
O
HO
CH3
SN-38细胞毒性200~2000X
Topo II inhibitors
OH H
O
O
O HO
O
O CH3
CH3
O CH3
Podophyllotoxin鬼臼毒素
美国mandrake根茎提取
的生物碱
O NH
S H3C O
O CH3
NH
H 3C
O
O O
NH
HN
H
H
H3C
O
N
O
O
CH3
O
N
O O
N
H3C
O
H3C
CH3
CH3 HN
OO
O
O
N
O CH3 O
N
O
CH3
NH
H3C
CH3
NH2
O
O
CH3
CH3
Dactinomycin放线菌素D
Dactinomycin, 吩噁嗪环嵌入DNA GC 环肽位于DNA小沟
DNA切割剂
Fe（II）离子复合物和氧 作用产生自由基，导致 单/双链断裂
Topo I 在DNA单链上造成瞬时缺口， Pi和酶的Y结合，旋转释放DNA超螺旋 压力，重新连接两端。 Topo II同时剪除双链DNA DNA拓扑异构酶的抑制，可中断DNA 的复制/转录，抗肿瘤药物的重要靶点 肿瘤细胞生长/繁殖>>正常细胞 选择性毒性
前药策略在抗肿瘤药物中的研究
前药策略在抗肿瘤药物中的研究
周晨希
生物制药1301
U201310004
前体药物，也称前药，药物前体，前驱药物等，是指经过生物体内转化后才具有药理作用的化合物。前体药物本身没有活性或活性很低，在体内经酶或化学作用释放有活性的原药。前药策略一般用于延长药物作用时间、靶向给药，或通过改善药物的脂溶性或水溶性提高药物的吸收度。
多数抗肿瘤药物存在选择性差的缺点，用药时造成正常组织细胞的损伤。为防止对正常组织的毒性，所用剂量也受到限制。若将一个无活性的前药靶向定位到肿瘤组织后再释放原药发挥作用，可减少药物对正常组织的毒性并提高其对肿瘤组织的药物活性。
一、抗肿瘤前药的设计方法
恶性肿瘤细胞与正常细胞有有许多不同之处
主要区别为：肿瘤细胞对生长因子的需要量降低，某些肿瘤细胞能释放血管生成因子，促进血管向肿瘤生长；代谢旺盛，肿瘤组织的DNA和RNA聚合酶活性均高于正常组织，核酸分解过程明显降低，DNA和RNA含量明显升高；蛋白质的合成及分解代谢都增强，但合成代谢超过分解代谢，甚至可以夺取正常组织的蛋白质分解产物；线粒体功能障碍，即使在氧供应充足的情况下也主要以糖酵解形式获取能量，细胞内环境呈酸性。
设计药物正是利用恶性肿瘤细胞与正常细胞的不同之处区分正常细胞与肿瘤细胞，实现药物的靶向性。
在前药设计中，母药分子与载体基团之间化学键的性质是前药设计需考虑的基本问题。经典的有对含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等类型前药。也有偶氮型前药、曼尼希碱型前药。一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构前药。
抗肿瘤前体药物的类型有哪些
抗肿瘤前体药物的类型有哪些
一类在体外活性较小或者无活性，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物为前药。在大多数情况下，前药是简单的化学衍生物，经一步或两部化学或酶催化可以转变为有活性的母体药物。
将前药修饰用于先导化合物优化可以提高药物的生物利用度、增加药物的稳定性、减小毒副作用和促进药物长效化等。在肿瘤治疗研究上，有研究者设计合成了一些抗肿瘤前药，可以大大改善目前临床使用的绝大多数化疗药物毒性大、无选择性和物理性质不好的缺点。
目前研发的抗肿瘤前体药物的类型主要有以下几种：
1、脂质体前体药物
前药在药物设计中是一种常用手段，包括载体前体药物和经体内酶催化代谢而产生活性物质的生物前体药物。
通过前药设计进行先导化合物优化需要具备3个条件，首先是要根据具有生物活性的药物分子性质，按治疗需要进行化学改造，其次是进入机体后，不论是否需要酶的作用，都要保证恢复原来的药物分子，还有就是前药本身不显示生物活性。
心邀生物可以为客户提供涵盖各种靶标和疾病领域的药物研发服务，包括从活性化合物发现、靶标验证、先导化合物优化到临床前候选药物的选择。
前体脂质体有为重建脂质体，在固体制剂研发中，可以将构成脂质体的膜材、药材及固相载体用适当的方法制成颗粒状、粉末状等干燥形式。它们通常都具有良好的流动性能，用前加水即可分散或溶解成脂质体溶液。
在肿瘤药物研发上，脂质体前药系统具有可在血液中保留更长时间、降低药物的毒性、增加药物在靶点的聚集并提高药物的疗效的优点。
将前体药物与脂质体结合不仅有利于提高脂质体的包封率和药脂比，还可以避免前体药物在体内的不稳定性，较容易实现前体药物的靶向给药。这种将药物分子与形成脂质体分子合二为一的新型载药方法，为难包封于脂质体的药物如亲水性药物实现高包封率提供了新途径。
前体药物举例
前体药物举例
【篇一：前体药物举例】
1.将氨苄西林与舒巴坦以1：1 的比例通过亚甲基相连形成双酯结构的前体药物，称为舒它西林。
2.吡嗪酰胺特点：可能为药物的活性形式或为部分前体药物作用机制：水解生成吡嗪羧酸，降低环境 ph 值，结核杆菌不能生长
3.盐酸伐昔洛韦（新）是阿昔洛韦与缬氨酸形成的酯类前体药物，口服后在体内转化为阿昔洛韦，抗病毒作用、机制和过程与阿昔洛韦一样。在体内的抗病毒活性优于阿昔洛韦，毒性很低。
4.泛昔洛韦（新）是喷昔洛韦6-脱氧衍生物的二乙酸酯，是喷昔洛韦的前体药物，口服后在肠壁吸收后迅速去乙酰化和氧化为有活性的喷昔洛韦，故替代喷昔洛韦。
5.阿德福韦酯（新）是阿德福韦的前体，阿德福韦是5′-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物，阿德福韦酯是阿德福韦的双新特戊酰氧基甲醇酯。阿德福韦酯在体内水解为阿德福韦后发挥抗病毒作用。
6.奥司他韦
结构特点：乙酯型前药
机制：神经氨酸酶抑制剂
对禽流感有效，治疗流感最有效
7.环磷酰胺 cyclophosphamide理化性质：本品含有一个结晶水时为固体，失去结晶水后即液化；水溶液不稳定，遇热更易分解，应在溶解后短期内使用。特点：①是前体药物，磷酰基强吸电子，烷基化能力降低，因而毒性降低②体外无效，活化部位在肝脏③在正常组织酶促氧化成无毒羧酸物④在肿瘤细胞缺乏酶，代谢生成丙烯醛、磷酰氮芥是强烷化剂故选择性强毒性小抗瘤谱广，毒性小，膀胱毒性源于丙烯醛
8.去氧氟尿苷（氟铁龙）
结构：是氟尿嘧啶衍生物（苷）
作用特点：在肿瘤组织中被转化成5-fu，发挥选择性抗肿瘤作用，是前药；治疗指数高。
常见抗肿瘤药物分类及主要不良反应对策ppt课件
脱水卫矛醇 R=-H DADAG R=-Ac
O H H OR O HOR
OH H H OH Br H OH H OH
Br
体内通过脱去溴化氢，形成 双环氧化物，产生烷化作用
疗效更强，能通过血 脑屏障，DADAG毒性 更低
五、金属铂配合物
H3N 1.顺铂（又称顺氯铂氨） Pt Cl 命名：(Z)-二氨二氯铂 H3N 性质：亮黄色或橙黄色结晶性粉末，无臭。易溶于二 甲亚砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水，不溶于 乙醇。 本品加热至170℃时即转化为反式，反式无效，并生 成有毒的低聚物，溶解度降低。 继续加热至270℃熔融，分解成金属铂。对光和空气 不敏感。 本品水溶液不稳定，能逐渐水解和转化成反式。 Cl
一、氮芥类
设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑 1. 肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞， 利用前体药物起到靶向作用。 2. 磷酰基吸电子作用，降低N 上电子云密度， 从而降低烷基化能力。 体内代谢：在肝内活化（不是肿瘤组织）被细 胞色素P450酶氧化成4-OH环磷酰胺，最终 生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是较 强的烷化剂。
一、肿瘤化疗的历史
殷墟甲骨文-----瘤
古埃及：砷化物油膏治疗皮肤癌 1865年Lissauer亚砷酸溶液治疗慢性白血病
1939年激素用于乳腺癌、前列腺癌的治疗
1942年“巴里灾难”，氮芥成功治疗淋巴肉
抗肿瘤药物考点归纳总结
第八章抗肿瘤药物
代表药物数量最多的一类，多达46个
掌握分类：按机制和来源分5类
1.烷化剂
2.抗代谢药物
3.抗肿瘤天然药物及其半合成衍生物
4.基于肿瘤生物学机制的药物（新）
5.激素类药物
第一节烷化剂
按结构分4类
1.氮芥类
2.亚硝基脲类
3.乙撑亚胺类
4.甲磺酸酯及多元醇类
一、氮芥类
β-氯乙胺化合物：
结构分两部分：烷基化部分和载体部分
（一）美法仑
载体部分：
改善吸收分布等动力学性质
1.结构：包括去甲氮芥和苯丙氨酸
2.化学性质：（氨基酸的性质）
（1）碱性水溶液中易水解
（2）与茚三酮的显色反应
（3）酸碱两性
美法仑
（二）环磷酰胺
1.结构：两部分，氮芥，环状磷酰胺基
2.性质：
①含有一个结晶水时为结晶，失去结晶水后即液化，水溶解度不大；
②磷酰胺基不稳定，水溶液加热易分解，应溶解后短时间内用。
3.作用特点：
①是前体药物，磷酰基强吸电子，烷基化能力降低，因而毒性降低。
②体外无效，进入体内在肝脏被氧化代谢活化。
③在正常组织，酶促氧化，成无毒羧酸物。在肿瘤细胞缺乏正常组织的酶，非酶促反应，生成丙烯醛和磷酰氮芥，后者生成去甲氮芥，是强烷化剂故选择性强毒性小。
抗瘤谱广,毒性小，膀胱毒性源于丙烯醛。
（三）异环磷酰胺
1.与环磷酰胺区别：1个氯乙基侧链移到N上。
2.与环磷酰胺相同是前药，相同化学性质。
二、亚硝基脲类
（一）卡莫司汀
1.结构及性质：
脲的结构，酸、碱性条件分解生成氮气和二氧化碳。
2.作用特点：
β-氯乙基亲酯性强，易通过血脑屏障，适用于脑瘤、中枢神经系统肿瘤等。（二）司莫司汀
结构：甲环己基取代氯乙基，作用同卡莫司汀，疗效优，毒性低。
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抗肿瘤前体药物的类型有哪些
一类在体外活性较小或者无活性，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物为前药。在大多数情况下，前药是简单的化学衍生物，经一步或两部化学或酶催化可以转变为有活性的母体药物。
将前药修饰用于先导化合物优化可以提高药物的生物利用度、增加药物的稳定性、减小毒副作用和促进药物长效化等。在肿瘤治疗研究上，有研究者设计合成了一些抗肿瘤前药，可以大大改善目前临床使用的绝大多数化疗药物毒性大、无选择性和物理性质不好的缺点。
目前研发的抗肿瘤前体药物的类型主要有以下几种：
1、脂质体前体药物
前药在药物设计中是一种常用手段，包括载体前体药物和经体内酶催化代谢而产生活性物质的生物前体药物。
通过前药设计进行先导化合物优化需要具备3个条件，首先是要根据具有生物活性的药物分子性质，按治疗需要进行化学改造，其次是进入机体后，不论是否需要酶的作用，都要保证恢复原来的药物分子，还有就是前药本身不显示生物活性。
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前体脂质体有为重建脂质体，在固体制剂研发中，可以将构成脂质体的膜材、药材及固相载体用适当的方法制成颗粒状、粉末状等干燥形式。它们通常都具有良好的流动性能，用前加水即可分散或溶解成脂质体溶液。
在肿瘤药物研发上，脂质体前药系统具有可在血液中保留更长时间、降低药物的毒性、增加药物在靶点的聚集并提高药物的疗效的优点。
将前体药物与脂质体结合不仅有利于提高脂质体的包封率和药脂比，还可以避免前体药物在体内的不稳定性，较容易实现前体药物的靶向给药。这种将
药物分子与形成脂质体分子合二为一的新型载药方法，为难包封于脂质体的药物如亲水性药物实现高包封率提供了新途径。
2、xx他滨抗肿瘤前药
卡培他滨(CAP)属胸苷酸合酶(thymidylate synthase，TS)抑制药，是用化学方法将氟尿嘧啶(FU)作化学结构改造而成前体药物，它因含有氨甲酸酯结构能以完整的分子形式被肠黏膜迅速吸收。
CAP是一种具有靶向效应的口服氟嘧啶核苷类似物，可在肿瘤组织内选择性被激活而产生高浓度的活性细胞毒物质，从而改善肿瘤患者的耐受力，并使抗癌活性最大化.又因本身不显示生物活性，避免了口服FU引起的诸多不良反应.
3、水溶性xx素前体药物
合成聚乙二醇负载的、生物可降解的姜黄素(Cur)前药，以解决Cur水溶性等问题，并增强疗效，为开发新型Cur制剂奠定基础。
方法以单甲氧基聚乙二醇为载体，氨基酸为连接臂，合成Cur前药；通过紫外光谱法、核磁共振波谱法对合成产物进行结构鉴定；采用直接观察法对其水中溶解性进行测定；最后通过MTT法对其体外抗肿瘤活性及特点进行分析。结果该实验成功合成了Cur前药，方法简单、合成率高、产物水溶性好，并且能够缓慢释放起到抗肿瘤效果，表现出较好的应用开发前景，值得进一步研究开发。
4、xx类前体药物
目前在紫杉醇类前体药物的开发主要在于改善其水溶性，克服紫杉醇水中溶解度低的问题，同时降低药物毒性和提高抗肿瘤活性。
研究发现紫杉醇前体药物具有无需抗过敏预处理、静脉滴注时间短、MTD 较高、疗效好和毒性较低等特点，较好地解决了紫杉醇水溶性差和聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)的毒性问题，其在药代、药效及毒副反应方面具有明显优势，临床应用前景良好。
5、酶激活式抗肿瘤前体药物
根据激活前体药物的工具，前药可以分为靶向酶前药和靶向生物膜载体前药2类。靶向酶前药和相应的靶向酶组成酶激活式前药系统，在抗肿瘤方面疗效显著。
无毒性的药物，可以通过与导入肿瘤部位的外源性酶（ADEPT）或肿瘤细胞内表达的酶（GDEPT）相互作用，从而转化为细胞毒药物，这两种策略所用的药物前体为抗代谢物和烷化剂。目前利用肿瘤组织自身合成的酶来激活前药，与采用人工引入酶激活前药抗体导向的靶酶前药疗法和基因导向的靶酶前药疗法相比，免去了许多人工加入的步骤，使该疗法显示出了极大的优势。
酶激活式抗肿瘤前药系统可提高抗肿瘤药物的靶向性，而利用肿瘤组织自身表达酶所激活的前药又克服了许多人工引入外源酶的缺点，是一类极具发展前景的药物。
6、过氧化氢介导的抗肿瘤靶向前药
癌细胞在需氧代谢过程中过度生产了一系列活性氧簇（ROS），其中包括过氧化氢。ROS在癌细胞的转移，凋亡，增值和血管生成中起着重要的作用。
由于癌细胞转移相关生长因子的减少，其细胞内过氧化氢水平增高。而研究表明芳基或苯基的硼酸及硼酸酯键可以容易的被过氧化氢断开。荧光部分用于监测药物在细胞中的位置尤其是溶酶体中，用以反应药物在细胞中的运输情况。
过氧化氢介导的抗肿瘤靶向性前药是新型治疗诊断学前药7号
（prodrug7）。Prodrug7是一种治疗转移瘤的药物，包含一个硼酸酯键触发部分，荧光部分（香豆素）和化学药物治疗组分7-乙基-10羟基喜树碱（SN-38）。研究发现药物进入体内后，到达过氧化氢含量高处即癌细胞中，过氧化氢切断硼酸酯键释放7-乙基-10-羟基喜树碱及荧光部分，发挥作用。
7、叶酸受体介导的抗肿瘤靶向前药
叶酸受体(FR)在大部分人体肿瘤细胞表面过度表达，而在正常细胞表面则很少表达，甚至不表达。
这就使得利用FR介导的抗肿瘤药物靶向作用于FR呈阳性的肿瘤细胞成为可能，从而减少传统抗癌药物对正常细胞的毒副作用。另外，前药在克服药物用药障碍、增强化学及代谢稳定性、增加口服或者局部给药的吸收度、增强血脑屏障渗透性、延长作用时间、提高生物利用度，以及减轻不良反应等应用中，已成为一种有效策略而被广为接受。
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