锂盐在精神疾病中的应用

锂盐在精神疾病中的应用

作者：陈华季建林

来源：《上海医药》2014年第19期

摘要锂盐作为情绪稳定剂用于治疗双相情感障碍已有60多年的历史，大量研究证明锂盐用于治疗急性躁狂以及对预防双相情感障碍的反复发作有效。锂盐还具有独特的预防自杀风险的效应，可降低情感障碍患者的自杀风险。最近锂盐在神经精神方面的应用研究有了新的进展，其独特的机制更是在不同的领域中被发现并应用，锂盐通过作用于GSK-3的抑制来发挥神经保护作用，这种保护作用对神经退行性疾病阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病的防治具有潜在用途。几个旨在评估锂盐对这些疾病疗效的临床试验正在进行中。

关键词锂盐情绪稳定剂神经保护神经营养精神障碍

中图分类号：R971.4 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2014）19-0009-04

The application of lithium in mental disorder

CHEN Hua*， JI Jianlin**

（Department of Psychological Medicine， Zhongshan Hospital， Fudan University，Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Lithium as a mood stabilizer has been used in the standard pharmacological treatment of bipolar disorder （BD） for more than 60 years. It remains to be recommended by many treatment guidelines as the first-line treatment for acute mania， and prophylactically for recurrent manic and depressive episodes. Lithium can help prevent suicide and is associated with a lower risk for all-cause mortality in patients with mood disorders. Evidence from preclinical studies suggests that neuroprotection induced by lithium is mainly related to its potent inhibition of the enzyme glycogen synthase kinase-3 （GSK-3） and its downstream effects， which may have a potential use in the treatment of a wide variety of neurodegenerative disorders such as Alzheimer’s，Parkinson’s and Huntington’s diseases. Several clinical trials are also underway to assess the therapeutic effects of lithium on these disorders.

KEY WORDS lithium； mood stabilizers； neuroprotective； neurotrophic； mental disorders

锂盐在精神医学中的使用可以追溯到19世纪中叶，但直到1949年澳大利亚的Cade医生首先将柠檬酸锂和碳酸锂用于治疗精神运动性兴奋。1954年Schou发表了一项治疗双相情感障碍躁狂发作的随机对照研究，在这项研究中发现锂盐具有预防抑郁发作的作用[1]。在经年的临床实践中有大量研究验证锂盐不仅对双相情感障碍中躁狂、抑郁的反复发作有肯定的疗效

和预防作用，而且具有独特的预防自杀风险的效应[2-4]。最近几年关于锂盐在神经精神方面的研究有了新的发现，随着细胞和分子生物学的发展，研究发现锂盐通过作用于GSK-3、Wnt、Akt和神经递质来发挥神经保护作用，这种离子的保护作用对阿尔茨海默病和神经退行性疾病的防治有潜在用途，动物和临床实验表明锂盐可以用于治疗急性脑损伤（缺血等）和慢性神经退行性疾病（阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等）[5]。本文通过对锂盐在临床及实验性治疗中应用的复习，探索这个经典的情绪稳定剂在精神疾病的神经保护方面的潜在应用前景。

锂盐在双相情感障碍中的应用

自20世纪70年代美国FDA通过将锂盐作为躁狂治疗的标志性药物以来，大量的前瞻性、双盲、安慰剂对照研究证实锂盐是治疗急性躁狂发作的标准药物。多数研究报告认为锂盐用于治疗急性躁狂发作以及长期维持治疗对预防双相情感障碍反复发作有效[2-4]。

在维持期的应用

锂盐被认为是双相情感障碍维持期治疗的标准，在一个荟萃分析数据中显示锂盐比安慰剂更有效地预防双相情感障碍的发作[相对危险度（RR） 0.65；95%可信区间（CI）为0.50、0.84]，特别是在预防躁狂复发中具有显著性优势（RR 0.61， 95% CI=0.39， 0.95），但在预防抑郁复发（RR 0.72， 95% CI 0.49， 1.07）中没有统计学显著性差异。在双相情感障碍患者选择锂盐作为维持治疗时需要考虑疾病的亚型、坚持治疗的可能性及对药物的耐受性、治疗剂量的不确定性等因素[6]。

个体化研究

由于锂盐在高剂量治疗时存在安全性问题，在一项中等剂量的锂盐治疗双相情感障碍的研究（LiTMUS）中合并对患者进行优化的个体化治疗（optimized personalized treatment，OPT）中，研究者将283例双相情感障碍的门诊患者随机分配至开放、灵活、中等剂量的锂盐联合OPT治疗6个月或单独接受OPT治疗6个月，发现与单独OPT治疗组相比，锂盐联合OPT治疗组的患者接受第二代抗精神病药物的比例更小（分别为48.3%和62.5%）。但也仅只有1/4的患者达到症状完全缓解，所以在目前双相情感障碍的治疗中既要考虑疾病的生物学因素，同时也要关注社会心理因素对疾病的影响，应强调个体化治疗方案的制定[7]。

作用机制

目前锂盐用于双相情感障碍治疗的潜在机制研究表明，锂盐在细胞内和分子水平调节作为靶标的神经传递的第二信使系统，通过对腺苷酸环化酶、磷酸-肌醇磷脂通路以及蛋白激酶C 的影响可能有助于抑制过度兴奋性的神经传递；可降低多巴胺和谷氨酸神经递质的兴奋性，增加抑制性神经递质（氨基丁酸）传递，参与可以减少狂躁和抑郁发生的氧化应激反应[8]。另外，锂盐对神经保护的作用也是治疗机制的关键，锂盐可能通过抑制糖原合酶激酶-3（GSK-