硕士论文--多西他赛合成工艺研究
多烯紫杉醇的合成工艺研究
收稿日期:2009-03-13作者简介:李鹏(1982-),男(汉族),辽宁葫芦岛人,硕士,工程师,主要从事药物合成工艺研究,T e :l (0429)2091958,E -m a i:l a llenli 521@s i na .com;李春香(1983-),女(汉族),四川达州人,工程师,T e:l (0429)2091958,E -m a i:l chunx iang l@i si na .com 。
文章编号:1005-0108(2009)05-0356-05多烯紫杉醇的合成工艺研究李鹏1,李春香1,李想2(1.葫芦岛天成药业有限公司,辽宁葫芦岛125003;2.辽宁农业职业技术学院生物技术系,辽宁营口115009)摘 要:目的改进多烯紫杉醇的合成工艺,寻找一条适合于工业生产的切实可行的合成路线。
方法以顺式肉桂酸乙酯为起始原料,经不对称环氧化、叠氮开环、氢化等反应制备唑烷羧酸型侧链;将该侧链与选择性保护的母核结构)10-去乙酰基巴卡亭Ó连接,经酯化、脱保护基反应合成多烯紫杉醇。
结果目标化合物的结构经1H-NM R 、13C -NM R 、M S 、I R 、元素分析确证,合成C 13位手性侧链的收率为66%,酯化及脱保护反应的收率为60%。
结论新工艺路线采用低成本原料,简单可行,适合于工业化生产。
关键词:多烯紫杉醇;抗癌药;工艺研究;顺式肉桂酸乙酯;10-去乙酰基巴卡亭Ó中图分类号:R 914 文献标志码:AStudy on synthesis of daxotereL I Peng 1,L I C hun -x iang 1,L I X iang2(1.Hu l u dao T iancheng Phar m a ceutica l Co.,Ltd.,Hu l u dao 125003,C hina;2.Liaoning Agr icult u ra lVocation-techn ica l Co llege,D epa rt m ent o f B i o l o gy Techno lo gy,Yingkou 115009,Ch i n a )Abst ract :A i m To i m prove the synthetic pro cedure o f daxo tere and to deve l o p a si m p le and econom ic m e t h -od to synthesize daxo tere .M et hods W it h cis-ethy l c i n na m ate as starti n g m a teria,l the ch iral oxazo lidine car -boxy lic aci d daxo tere C 13si d e cha i n w as synthesized via asy mm etr i c epox idation ,diazo tiza ti o n and hydrogen -ation ,etc .Then itw as coupled w ith selective pro tected 10-deacety lbaccatin Óvia esterifica ti o n,fo ll o w ed bydepro tection to affo rd daxo tere .R esults The product w as characterized by e le m enta l analy sis ,I R,NM R,M S ,etc .Ch iral daxo tere C 13chain w as synt h esized i n 66%y ield .The to ta l y i e l d of esterifica ti o n and depro tecti o n w as 60%.Conclusion The ne w synthetic r o ute is si m ple ,econo m ic and m i g ht be benefit fo r industrializati o n .K ey w ords :daxo tere ;an ticancer drug ;process research;cis -e t h y l cinna m ate ;10-deacety l b accati n Ó 多烯紫杉醇(daxo tere )商品名为多西他赛(D o cetaxe l),化学名为[2a R-(2a A ,4B ,4a B ,6B ,9A ,(a R *,B S *),11A ,12A ,12a A ,12b A )]-B -[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-A -羟基苯丙酸[12b -乙酰氧-12-苯甲酰氧-2a ,3,4,4a ,5,6,9,10,11,12,12a ,12b -十二氢-4,6,11-三羟基-4a ,8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-亚甲基-1H-环癸五烯并-[3,4]苯并[1,2-b]氧杂丁环-9-基]酯,是法国罗纳普朗克#乐安公司开发的半合成紫杉醇的衍生物,它对晚期乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、头颈部癌、胃癌等均有效。
多西他赛的生产工艺研究及其产业化-直链
药 物 研 发多西他赛的生产工艺研究及其产业化施丽蓓张丽春 牛海滨冯俊杰（上海新先锋药业有限公司产业化研究中心 上海 201203）摘 要多西他赛是目前市场上常用的抗肿瘤药物之一。
本文通过对多西他赛合成工艺的研究，优化了多西他赛合成的工艺，提高了多西他赛的收率以及产品的质量，从而为产业化生产多西他赛提供依据。
经研究发现，在关键的第三步脱保护反应中，通过调节反应溶剂冰醋酸-水的比例以及控制反应时间，该步收率从原来的70%左右可达到90%以上，粗产品的HPLC纯度可达98%以上。
关键词多西他赛 工艺 改进 优化中图分类号：TQ460.31；R979.19文献标识码：A文章编号：1006-1533(2012)13-0041-03Study on the industrial process for docetaxel synthesisSHI Li-bei, ZHANG Li-chun, NIU Hai-bin, FENG Jun-jie（Industrializing Research Center of Shanghai Asiapioneer Pharmaceutical Co., LTD, Shanghai 201203, China）ABSTRACT Docetaxel is one of the most useful anti-tumor drugs in present market. The process for docetaxel synthesis was studied and optimized. The yield and purity of docetaxel were improved. We found that the yield at the third step (de-protection, key step) could be increased from original 70% to more than 90% and the HPLC purity of crude product could be over 98% by controlling the reaction time and the ratio of the reaction solvent acetic acid-water.KEy wORDS docetaxel; process; improvement; optimization多西他赛(docetaxel，I)，即N-去苯甲酰基-N-叔丁氧羰基- 10 -去乙酰紫杉醇，是法国Sanofi-Aventis公司开发的半合成紫杉醇衍生物，1996年经FDA批准用于临床，对晚期乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、头颈部癌、胃癌等均有疗效[1-3]。
多西他赛脂质体制备工艺研究
232• 实验研究 •多西他赛脂质体制备工艺研究池王胄（上海新先锋药业有限公司，上海 201203）【摘要】现阶段，研究抗肿瘤药物脂质体制剂项目是国内外新型给药系统的一大热点，本文研究一种具备较好稳定性的多西他赛脂质体的制备方法，并考察其理化性质及体外释放特性。
【关键词】多西他赛；脂质体；制备工艺中图分类号：R979.1 文献标识码：B 文章编号：1671-8194（2011）23-0232-021 材料与仪器1.1 药品试剂试验用药品及试剂包括：含量为99.48%的多西他赛；PC 含量为97.5%z 的注射用蛋黄卵磷脂；德国LipoidGmbH 公司生产的二硬脂酰1 仪器与试药岛津LC-10ATvp 高效液相色谱仪；BS124S 十万分之一电子分析天平（北京赛多利斯仪器系统有限公司）；AE240型分析天平（梅特勒-托利多仪器（上海）有限公司）。
五味子醇甲对照品由中国药品生物制品检定所提供（批号：110857-200203供含量测定用）；水为Milli-Q 经0.22μm 膜净化的超纯水，其它试剂均为分析纯试剂。
安神颗粒（通化金马药业集团股份有限公司）。
2 方法与结果2.1 色谱条件色谱柱：Diamonsil C 18（250mm ×4.6mm ，5μm ）；流动相：甲醇-水（60∶40）；流速：0.8mL/min ；检测波长为250nm ；柱温：35℃。
理论板数按栀子苷峰计应不小于2500。
2.2 溶液的制备精密称取五味子醇甲对照品适量，加甲醇制成每1mL 含0.1mg 的溶液，即得。
取本品5袋内容物，精密称定，研细，取约2g ，精密称定，精密加入甲醇50mL ，称定重量，超声处理30min ，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，用微孔滤膜（0.45μm ）滤过，取滤液，即得（参考文献[1]）。
2.3 方法学考察阴性对照试验：取不含五味子的阴性样品，按样品的含量测定方法制备阴性对照溶液，在上述色谱条件下进样测定，得样品、对照品、阴性样品色谱图（图1）。
多西他赛pH敏感嵌段共聚物胶束的制备及其制剂学研究
多西他赛pH敏感嵌段共聚物胶束的制备及其制剂学研究陈大为*，鄢璐，乔明曦，胡海洋，赵秀丽，陈曦，邓意辉（沈阳药科大学药学院药剂系，沈阳 110016）摘要：本文在合成pH敏感两亲性嵌段共聚物聚（2-乙基-2-噁唑啉）-聚乳酸（PEOz-PDLLA）的基础上，采用薄膜分散法制备了多西他赛pH敏感嵌段共聚物胶束，利用芘荧光探针技术测定胶束的临界胶束浓度（CMC）；通过高效液相色谱测定胶束的载药量及包封率；分别利用透射电镜、动态光散射法和Zeta 电位分析仪对胶束的形态、粒径和表面电位进行了表征；采用透析法考察了载药聚合物胶束的体外释放行为。
结果表明，胶束的临界胶束浓度值为1.0 ×10-3 g·L-1；载药量可达15.0%，包封率为91.1%；胶束具有很窄的粒度分布，平均粒径为28.7nm；胶束粒子为圆球形且分散良好，其表面Zeta电位值为（1.19±0.12）mV；在pH7.4释放介质中，多西他赛胶束具有缓释作用；而在pH5.0条件下，胶束释药明显加快，体现出PEOz-PDLLA胶束释药行为的pH敏感性。
综合上述研究可见，PEOz-PDLLA嵌段共聚物胶束作为疏水性抗肿瘤药物的给药系统具有很好的应用前景。
关键词：多西他赛；pH敏感；嵌段共聚物；胶束；薄膜分散法Preparation Study of docetaxel-loaded pH-sensitive block copolymer micelles CHEN Da-wei，YAN Lu ，QIAO Ming-xi，HU Hai-yang，ZHAO Xiu-li，CHEN Xi，DENG Yi-hui (Department of Pharmaceutics，School of Pharmaceutical Sciences，Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang，110016，China)ABSTRACT: Basing on the synthesis of pH-sensitive amphiphilic block copolymer Poly(2- ethyl-2-oxazoline)-Poly(D,L-lactide)(PEOz-PDLLA), this paper prepared docetaxel-loaded pH-sensitive block copolymer micelles using film dispersion method. The Critical Micelle Concentration (CMC) was measured by Pyrene Fluorescent Probe Technique. The entrapment efficiency and drug-load amount were determined by HPLC. The morphology, diameter and surface potential of the micelles were characterized by Transmission Electron Microscopy (TEM), Dynamic Light Scattering (DLS) and Zeta potential analyzer, respectively. The in*通讯作者 E-mail：chendawei@vitro release behavior of DTX from polymeric micelles was investigated using dialysis method. The results indicated that the CMC, drug-load amount and entrapment efficiency of the micelles was 1.0 ×10-3 g·L-1, 15.0% and 91.1%, respectively. The micelles had a narrow size distribution, with a mean diameter of 28.7nm. The micelle was globular-shaped and its Zeta potential was 1.19±0.12 mV. In pH 7.4 PBS, docetaxel was released in a sustained manner from the micelles; while in PBS at pH5.0, drug was released more rapidly, these results suggested the pH-sensitive drug release behavior of the PEOz-PDLLA micelles. According to all the studies above, it can be concluded that the PEOz-PDLLA block copolymer micelles may be applied as promising drug delivery system for hydrophobic anti-tumor drugs．KEYWORD: docetaxel; pH-sensitive; block copolymer; micelles; film dispersion method聚合物胶束是由两亲性嵌段共聚物在水溶液中形成的自组装结构，它能够将疏水性药物分子增溶到胶束内部[1]，延长药物在血液中的循环时间及生物半衰期[2]，具有控制药物释放和特定组织靶向分布的作用[3]。
多西他赛注射液制备工艺研究
产操 作， 能保证 产品量 ， 生产效率高。
【 关键词 】 处方工 艺； 制备 ； 稳 定性
多西他赛为紫杉醇类抗肿瘤药 ． 通过干扰细胞有丝分裂和分裂间 取本品 的内容 物适量 ． 精密称定 ． 用 溶剂溶解并稀 释制成 ０ ． ２ ｍｅ ￣ 期细胞功能所必须的微管 网络而起抗肿瘤作用 多西他赛可与游离 的 ｒ ｎ ｌ 的溶液 ， 摇匀 ， 作为供试品溶液。 精 密称取多西他赛对照品约 ｌ Ｏ ｍ ｇ ， 微管蛋 白结合 ， 促进微管蛋白装配成稳定的微管 。 同时抑制其解聚 ． 导 置 ５ ０ ｍ ｌ 量瓶 中．加 ２ ｍ ｌ 乙醇使溶解 ． 加溶剂稀 释制 成约含多西他赛 致丧失 了正常功能的微管束 的产生 和微管 的固定 ． 从而抑制细胞 的有 ０ ． ２ ｍ ｇ ／ ｍ ｌ 的溶液 ． 作为对 照品溶液 。精 密量取供 试品溶液和对照品溶 丝分 裂。 多西他赛 自 １ ９ ９ ５年在墨西哥 、 南非被批准用于治疗乳腺癌及 液各 ２ Ｏ ， 注入液相 色谱仪 ， 记 录色谱 图 ； 按外标法以峰面积计算 ， 即 非小 细胞肺 癌 （ Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ ） 以来， 已在世界范 围内 ５ １ 个 国家获准使用， 得。 且 在其 中 ２ ４个 国家 中。 它是唯一被 批准用 于治疗晚期 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ的药 ２ ． ２ ． ３ 系统适用性试验
室温条件下配制多西他赛注射液(艾素)的合理方法探讨
世界最新医学信息文摘 2018年 第18卷 第33期93投稿邮箱：sjzxyx999@·药物与临床·室温条件下配制多西他赛注射液（艾素）的合理方法探讨王朝鹏（镇江市第一人民医院，江苏 镇江 212000）0 引言在配液过程中经常遇到一些难溶的药物，如遇到溶水性较差的多西他赛，制剂一般选择聚山梨酯80溶解制备并配有专用溶剂（13%的乙醇）进行溶解[1]。
我院多西他赛注射液均在静配中心进行配制的，这种药物自身物理性状为油状的粘稠液体，温度较低，所以选择说明书展开溶解耗时长且混合欠均匀，配药的效率及安全性均受到影响，大输液时更是容易出现医疗纠纷[2]。
对此我院选择改良版的配制方法，临床数据如下。
1 资料与方法1.1 一般资料。
本研究选择多西他赛注射液（艾素）共计80支，均分为对照组和观察组，前者根据说明书要求进行常规方法配制；后者选择相同条件下进行改良方法配制。
本次选择的多西他赛注射液（艾素）由江苏恒瑞生产，多西他赛注射液0.5 ml ：20 mg 与溶剂1.5 ml （成分为13%的乙醇）（批号为171212AG ），选择一次性的20 ml 、1 ml 的注射器以及75%酒精、纱布、秒表和厘米平板尺。
1.2 方法。
对照组根据药物的说明书进行配制，具体过程如下：将多西他赛所对应的溶剂全部吸入对应的溶液中，轻轻振摇混合均匀，将混合后的药瓶室温放置5 min ，然后检查溶液是否均匀澄明，用注射器吸入混合液，注入注射袋中，轻轻摇动，混合均匀。
观察组则是根据改良方法进行配制：将多西他赛所对应的溶剂全部吸入对应溶液中，用手同向缓慢摇匀（约30 s ），将混合后的药瓶室温正着放置10 min ，接着再倒着放置10 min ，检查溶液是否均匀澄明，用注射器吸入混合液，注入输液袋中轻轻摇匀。
两组的配制均选择相同的条件，室温下，在静配中心细胞毒药物调配间B2型生物安全柜中，由同一位药师配制。
根据评定的指标制定实验记录本并对详细信息进行记录，所使用的配制工具、测量工具均一致。
多西他赛注射液的制备及质量控制
多西他赛注射液的制备及质量控制朱雷;沈琦【摘要】目的制备一种稳定的多西他赛注射液,并对其进行相应质量控制和稳定性考察.方法通过对多西他赛注射液的处方工艺的系统研究,制备一种稳定的多西他赛注射液.参照注射用多西他赛的国家试行标准和安万特的多西他赛注射液(泰索帝)的内控标准,制定相应标准并对其质量进行控制和稳定性考察.结果以酒石酸为pH调节剂,当溶液的pH为3.5左右时,注射液稳定性最好.通过12个月的稳定性考察,注射液的各项指标均符合要求.结论制备工艺比较简单,制成的多西他赛注射液稳定性好,质量符合标准要求.【期刊名称】《西北药学杂志》【年(卷),期】2010(025)002【总页数】3页(P121-123)【关键词】多西他赛注射液;制备;质量控制【作者】朱雷;沈琦【作者单位】上海交通大学药学院,上海,200030;上海迪赛诺医药发展有限公司,上海,201203;上海交通大学药学院,上海,200030【正文语种】中文【中图分类】R94多西他赛自1995年在墨西哥、南非被批准用于治疗乳腺癌及非小细胞肺癌(NSCLC)以来，已在世界范围内51个国家获准使用，且在其中24个国家中，它是唯一被批准用于治疗晚期NSCLC的药物。
2004年本品先后获得美国FDA批准用于激素难治性前列腺癌和淋巴结阳性的早期乳腺癌的治疗。
加之已批准的一线和二线治疗转移性NSCLC的适应证，以及在胃癌和头颈部肿瘤治疗上的巨大潜力，并已或正在成为这些癌种治疗的最常用或标准疗法之一，使得多西他赛成为治疗实体肿瘤应用最广泛的细胞毒药物，也是肿瘤治疗药物的里程碑。
现临床使用较多的是20 mg∶0.5 mL的制剂[1]，临床使用时将多西他赛注射用浓溶液和多西他赛注射用溶剂(13%的乙醇水溶液)先混匀，然后再用9 g·L-1氯化钠输液或50 g·L-1葡萄糖输液稀释至给药浓度。
这不仅给医务工作者带来操作上的麻烦(多西他赛注射用浓溶液和多西他赛注射用溶剂不是特别容易混匀)，而且更重要的是多步稀释增加了药物被污染的概率。
多西他赛合成工艺研究的开题报告
多西他赛合成工艺研究的开题报告开题报告题目：多西他赛合成工艺研究一、研究背景多西他赛是临床上常用的一种抗癌药，主要用于治疗乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等恶性肿瘤。
目前，多西他赛的制备工艺大多依赖于采用紫杉醇作为原料进行半合成。
该方法虽然工艺流程简单，但紫杉醇来源有限，且价格较高，制约了多西他赛的生产规模和降低成本。
因此，探索一种高效、低成本的多西他赛合成工艺，对于提高多西他赛的生产能力和降低成本具有重要意义。
二、研究目的本研究旨在对多西他赛的合成工艺进行深入研究，构建一种高效、可行的多西他赛合成工艺，并对其合成产物进行分析和表征，为多西他赛的临床应用提供有效的药物原料。
三、研究内容1. 多西他赛的化学结构和药理作用研究通过文献调研和实验，深入了解多西他赛的化学结构和药理作用，为多西他赛的合成提供理论依据。
2. 多西他赛合成工艺优化针对已有的合成途径进行优化，探索使用诸如环氧化反应、羟醛缩合反应等新的合成路线，通过实验验证不同反应条件下的多西他赛合成产率、纯度等指标。
3. 合成产物的分析和表征对合成产物进行化学组成、结构、纯度、杂质含量等指标的分析和表征，寻求仿生合成的合成路线，验证合成产物的结构、药理活性等。
四、研究方案与进度安排1. 前期工作（2周）收集文献资料，开展多巴胺的化学结构和药理作用研究，准备实验材料和器材。
2. 多西他赛合成工艺优化（4周）研究不同的合成路线，通过实验找出最优的多西他赛合成工艺。
3. 合成产物的分析和表征（4周）对实验得到的合成产物进行化学组成、结构、纯度、杂质含量等指标的分析和表征。
4. 结论总结和撰写研究报告（2周）对实验结果进行总结和分析，撰写研究报告，进行中期和预备答辩。
五、论文预期贡献本研究是目前多西他赛合成领域的研究热点，本研究方案旨在构建一种高效、低成本的多西他赛合成工艺，并对其合成产物进行分析和表征，在多西他赛的制备领域具有一定的创新意义，有望为多西他赛的生产和临床应用提供更加有效的药物原料。
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5.杨陶利用红豆杉枝叶及废料制备10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的研究[学位论文]2005
1.夏红雪.张志峰.刘卫平.王唤雨.XIA Hong-xue.ZHANG Zhi-feng.LIU Wei-ping.WANG Huan-yu多西他赛的合成工艺研究[期刊论文]-河北化工2007,30(5)
2.徐少杰.袁建勇.周辉.甘勇军.李勤耕.XU Shaojie.YUAN Jianyong.ZHOU Hui.GAN Yongjun.LI Qingeng多西他赛合成工艺[期刊论文]-科技导报2010,28(13)
6.杨陶.李明.陈建民红豆杉中紫杉烷类化合物制备10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ[期刊论文]-复旦学报(自然科学版) 2004,43(6)
7.洪东风.周文明.李玲玲.马海丹.李日升.HONG Dong-feng.ZHOU Wen-ming.LI Ling-ling.MA Hai-dan.LI Ri-sheng多西紫杉醇合成原料10-脱乙酰基巴卡亭提取工艺研究[期刊论文]-西北农业学报2007,16(5)
8.解红武多西他赛的合成及临床应用进展[期刊论文]-天津药学2008,20(6)
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重庆医科大学
硕士学位论文
多西他赛合成工艺研究姓名:陈大海
申请学位级别:硕士专业:药物化学
指导教师:李勤耕
20090501
多西他赛合成工艺研究
作者:陈大海
学位授予单位:重庆医科大学