脑源性神经营养因子_BDNF_与脑缺血性损伤

#综述#脑源性神经营养因子(BDN F)与脑缺血性损伤

谭树凯1(综述),袁琼兰2(审校)

(11泸州医学院神经生物学研究室,四川泸州646000;21同济大学医学院解剖学与神经生物学教研室,上海200029) =关键词>脑源性神经营养因子;缺血性脑损伤;信号传递

=中图分类号>R74312=文献标识码>A

脑源性神经营养因子(brain–derived neuro-tro phic facto r,BDNF)是在脑内合成的一种蛋白质,它广泛分布于中枢神经系统内,在中枢神经系统发育过程中,对神经元的存活、分化、生长发育起重要作用,并能防止神经元受损伤死亡、改善神经元的病理状态、促进受损伤神经元再生及分化等生物效应,而且也是成熟的中枢及周围神经系统的神经元维持生存及正常生理功能所必需。目前国内外已经对BD-NF的生物学作用进行了广泛深入的探讨和研究,本文就近年来BDNF及其在脑缺血性损伤中损伤和修复过程中的有关问题及研究现状综述如下:

1脑源性神经营养因子(BDNF)概述

111BDNF的基本分子生物学特点、来源及分布BDNF是于1982年由德国神经化学家Barde等人首次从猪脑中分离纯化出具有促进神经生长活性的一种蛋白质,BDNF分子单体是由119个氨基酸残基组成的分泌型成熟多肽,蛋白等电点为9199,分子量为1315kD,主要由B折叠和无规N-级结构组成,含有3个二硫键,为一种碱性蛋白质,分析表明BD-NF的氨基酸序列有相当一部分与神经生长因子(nerv e gro wth factor,NGF)相同,故通称为神经营养因子(neuro tr ophic factor,NT F)。

BDNF分布在中枢神经系统、周围神经系统、内分泌系统、骨和软骨组织等广泛区域内,但主要是在中枢神经系统内表达。在脑的发育过程中,BDNF开始的表达水平很低,从胎龄15天开始直到出生后2周,其表达水平逐渐增高,成为脑内分布最广的神经营养因子。在岛叶、颞叶、海马回CA1-CA4区域的锥体细胞层以及齿状回的颗粒细胞层BDNF含量丰富,所有杏仁核的神经及纤维均显示出BDNF的免疫活性[1]。BDN F还分布于纹状体的神经突、嗅神经鞘细胞表面及胞内[2]。非神经系统组织中也有BD-NF发现,人类血小板可能是循环BDNF的来源之一。而Nakahashi等[3]却证明血小板内的BDNF是由巨核细胞生成的,再传于血小板内。发育中的心脏、血管平滑肌、肠管以及脾脏均可以合成BDNF。112BDNF的信号传递受体

神经细胞表面存在两类BDNF受体,主要在神经元中表达。一类为分子量约75KD的跨膜蛋白P75,它可与所有的神经营养素家族的因子结合,但亲和力均较低。第二类属于蛋白酪氨酸激酶(T rk),包括TrkA、Tr kB、TrkC,其中T rKB为BDNF信号传递受体。Tr kB为一种跨膜受体,具有胞外区、跨膜区和胞内区三个区域,其胞内区为受体酪氨酸激酶区,当配体与受体结合后,诱导受体二聚化,从而激活酪氨酸激酶。T rkB是BDNF的特异的功能受体, BDNF的作用必须通过TrkB来实现,T rkB、BDNF 是所有神经营养因子中惟一一对在时间和空间上协同表达的受体配体复合体[4]。BDNF通过与T rkB 特异性结合而发挥功能。Tr kB受体有全长型(Trk-BTK+)和截短型(T rkBT K-)两种亚型。二者配体结合区及跨膜区结构相同,但全长型受体含有完整的受体酪氨酸激酶区,而截短型受体缺乏胞内受体酪氨酸激酶区,故它不能激活信号传导[5]。磷酸化的酪氨酸与信号系统的其它分子结合,进一步使其它分子磷酸化,导致激酶瀑布效应从而激活整个信号传递系统[6]。因此,在BDNF信号传递系统中,T rkB受体酪氨酸磷酸化是整个系统的启动程序。

113BDNF分子的作用机制

BDNF结合了T rkB后使受体二聚化,其酪氨酸残基磷酸化,不同的酪氨酸残基磷酸化引起胞内不同转导途径的激活,进而产生不同的生理效应。BDNF 与TrkB的胞外区结合,激活内在的酪氨酸激酶活性,受体胞内区特有的酪氨酸残基为各种胞内信号分子提供锚定位点,并通过与活化的Trk结合或被磷酸化而被活化。T rk受体底物通过SH2区识别专一性磷酸化酪氨酸残基。比较明确的T rk受体底物之一是磷脂酶Cr(PLCr),PLCr催化磷脂酰肌醇二磷酸分解,产生两种重要的第二信使IP3(肌醇三磷酸)和DG(甘油二酯),分别诱导Ga2+释放和活化蛋白激酶C[7]。另一个可能底物是Ras GT Pase活化蛋白(GAP)。So phie Pezet等[8]认为在脊髓神经,T rk受体被BDNF激活后,引起的第二信使通路主要是M AP(丝裂原激活蛋白)激酶ERK(胞外信号调节激酶)通路,以随后的原癌基因c-fos活化和生成,T rkB 活化是一个快速事件,一般在刺激后2min内发生,同时衰退也很快(常在刺激后30min失活)。Rose. CR等[9]发现BDNF对突触传递发挥着快速影响,也涉及到长程增殖的诱导,很多的BDNF早期作用是通过把对离子通道的调整来实现的。BDNF的细胞内信号传递途径主要有两条,即Ras-MAPK途径和PI3K途径,在大多数情况下M APK(丝裂原活化蛋白激酶)途径是BDNF发挥作用的优势途径[10],围绕M APK的激活进行干预可能具有重要的临床意义,一些神经递质受体如亲代谢性谷氨酸盐受体[11]、D2、D3多巴胺受体[12]等和雌激素[13]、NO[14]可在体外激活神经元MA PK途径,而毒蕈碱类乙酰胆碱受体在体内外均可使MA PK激活延长[15]。从理论上说,这类制剂的使用可能产生与BDNF同样的神经元保护作用,但其具体途径和机制目前尚不清楚。

2缺血性脑损伤时BDNF及受体的分布与表达BDNF是惟一不断的在中枢神经系统和周围神经组织中表达的神经营养因子,它能促进神经元生存、延缓变性的自然死亡,参与脑缺血损伤的保护过程。Ferrer等[16]发现梗塞灶核心BDNF及完整型T rkB永久性降低;缺血后12h梗死灶边界的内侧

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四川解剖学杂志2008年第16卷第4期