晶型药物常用的检测分析方法

合集下载

晶型药物的检测方法

列、晶面缺点等。
晶型药物的检测方法
Document number
第11页11
二、惯用检测方法
2、X-射线衍射技术（XRD）
利用原子对X-射线衍射效应，完成对物质结构、物质成份、物质晶型研究。
特点：
➢ 国际公认晶型药品定量质量控制主要伎俩 ➢ 对被测样品要求低，无需任何前处理，仅需研磨 ➢ 应与于固体化学原料药晶型检验分析，固体化学药品制剂中晶型种类及晶型含量定量分析；
，作为100%对照；
3、固体化学药品制剂中晶型种类及
3、以理论计算得纯品数据位晶型含量定量分析
依据，确定不一样试验条件 4、对固体晶型药品有序到无序状态
制备晶型物质种类和晶型纯改变过程识别和判定（锐锋、弥散
度；
峰）
Document number
不需任何前处理，但要注意研磨时第1被5页测15
二、惯用检测方法
晶型药物的检测方法
Document number
第12页12
二、惯用检测方法
χ-射线衍射仪法是将样品装在测角圆台P中心架上，圆台圆周围装
有χ-射线计数管C，以接收来自样品衍射线，并将衍射转变成电信号后，
再经放大器放大，输入统计器统计。
晶型药物的检测方法
Document number
第13页13
二、惯用检测方法
光学显微镜技术

药物晶型多态性及其测定、评价方法

金朝辉;顾锦建;郑明琳;赵淼

【期刊名称】《中国药房》

【年(卷),期】2016(027)030

【摘要】目的：为新药研发生产及药物质量控制指标的优化与完善提供参考。方法：以“药物多晶型”“晶型多态性”“测定”“评价”等为关键词，检索2006年1月－2015年12月在PubMed、中国知网、维普等数据库中收录的相关文献，进行归纳、总结。结果：药物晶型多态性可对新药研发生产及临床疗效产生影响，不容忽视。多晶型药物的定量测定方法主要有X-射线粉末衍射法、拉曼光谱法、

中红外光谱法、近红外光谱法、差示扫描量热法等。多晶型药物的体内外评价技术可分为细胞模型技术、动物离体组织器官技术、动物在体组织器官模型技术、动物模型技术等。结论：药物晶型多态性研究已成为新药研发及药物质量控制的重要环节。我国当前应加强该方面的研究，以提高仿制药的生物利用度和临床疗效，缩小仿制药与原研药的差距。

【总页数】3页(P4318-4320)

【作者】金朝辉;顾锦建;郑明琳;赵淼

【作者单位】四川大学华西医院，成都 610041;四川大学华西医院，成都 610041;四川大学华西医院，成都 610041;成都医学院药学院，成都610000

【正文语种】中文

【中图分类】R927

【相关文献】

1.浅议无效程序中相同药物晶型的认定——兼评江苏恒瑞vs.上海宣创之阿帕替尼甲磺酸盐晶型无效案 [J], 梁宝龙

2.晶型药物专利保护策略研究—基于阿德福韦酯晶型专利无效宣告案的实证分析[J], 丁锦希;李晓婷

3.药物晶型关键技术体系:助力从“跟跑”到“领跑”——2016年度国家科技进步奖二等奖项目“化学药物晶型关键技术体系的建立与应用” [J], 吴彪;吴浩

晶型药物常用的检测分析方法

(2012-02-08 13:54:05)

物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子

或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。

药物分子通常有不同的固体形态，包括盐类，多晶，共晶，无定形，水合物和溶剂合物；同一药物分子的不同晶型，在晶体结构，稳定性，可生产性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性。如果没有很好的评估并选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期发生晶型的变化，从而导致药物延期上市而蒙受巨大的经济损失，如果上市后因为晶型变化而导致药物被迫撤市，损失就更为惨重。因此，药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举足轻重的意义。

由于药物晶型的重要性，美国药监局(FDA)和中国药监局(SFDA)在药物申报中对此提

出了明确规定，要求对药物多晶型现象进行研究并提供相应数据。正因如此，任何一个新药的研发，都要进行全面系统的多晶型筛选，找到尽可能多的晶型，然后使用各种固态方法对这些晶型进行深入研究，从而找到最适合开发的晶型；选定最佳晶型后，下一步就是开发能始终如一生产该晶型的化学工艺；最后一步是根据制剂对原料药固态性质的要求，对结晶工艺进行优化和控制，确定生产具有这些固态性质的最佳工艺参数，从而保证生产得到的晶型具有理想的物理性质，比如晶体表象，粒径分布，比表面积等。这种通过实验设计来保证质量的方法必须对药物晶型具有非常全面深刻的理解才能实现。

药物晶型在药物研究中的应用进展

张文君，李东辉，吕春艳,陈泳霖，李想

(哈尔滨商业大学药学院，黑龙江哈尔滨150076)

摘要：药物晶型决定药物的安全性、临床有效性和质量可控性，已经成为国内外药学研究领域的热点问题。在药物晶型研究过程中，采用高效的晶型制备方法以获得理想的药物晶型，是药物研发的重要内容；采取适宜的晶型检测方法对晶型药物进行准确的检测评价，对于保证药物制剂质量至关重要；药物的多晶型在限制了药物在临床上的应用的同时,也使药物在临床上的应用更具有选择性。本文针对药物多晶型的制备方法、评价方法及其在临床上的应用进行综述，为药物晶型的研发提供参考。

关键词：药物多晶型；制备;检测方法;临床应用

中图分类号：R914文献标识码：A文章编号:2095-5375(2021)04-0266-006

doi：10.13506/ki.jpr.2021.04.014

Application progress of drug crystal forms in drug research

ZH4NG肛e^/un Donghui Chunyan,CHEN Yonglin,Z/Xiang

(School of Pharmacy,Harbin University of Commerce,Harbin150076,China)

Abstract:Drug crystal determines the safety, clinical effectiveness and quality control of drugs,which has become a hot issue in the field of pharmaceutical research at home and abroad.In the research process of drug crystal form,the use of efficient crystal form preparation Methods to obtain the ideal drug crystal form is an important part of drug research and development.It is very important to take appropriate crystal form detection method to accurately detect and evaluate crystal form drug to ensure the quality of drug preparation.Although the polymorphism of the drug restricts the clinical application of the drug,it also makes the clinical application of the drug more selective.In this paper,the preparation methods,evaluation Methods and clinical application of drug polymorphic forms were reviewed,which can provide reference for the research and development of drug polymorphic forms.

晶型检测方法

晶型检测是一种用于确定化合物的晶体形态的方法。晶型对于药物制造、材料科学和物理化学等领域具有重要的意义。晶型的不同形态可能会对其物理化学性质和制备工艺产生影响，因此晶型检测是必不可少的。

目前常用的晶型检测方法主要包括：X射线衍射、热分析、红外光谱、核磁共振等。其中，X射线衍射是最常用的方法，可以确定晶体结构和晶格参数。热分析可以通过测量样品在不同温度下的热性质来检测晶型转变。红外光谱则可以通过分析样品吸收的红外光谱来识别晶型。核磁共振则可以通过测量样品的核磁共振信号来确定晶型。

晶型检测方法的选择取决于样品的性质和需要确定的信息。在实际应用中，常常需要综合使用多种方法进行检测，以确保结果的准确性和可靠性。

- 1 -

3、药物多晶型的鉴别方法

另外，A;B691热台偏光显微镜法和热分析法也是测定多晶型熔点的常用方法。
# 溶解度与热力学参数的关系固体药物的溶解度和温度有关，多数随着温度
［收稿日期］!""#$#!$!%；［修回日期］!""!$"&$!’ ［作者简介］王洪亮（#(’)*），男，天津宝坻人，河北医科大学药学院药剂学教研室在读硕士研究生，从事药剂学研究。
晶胞的大小和形状，确定结晶构型和分子排列。一
般来说，!射线衍射法要求单晶的粒径为 "#$!"#% &&，但有机药物很难得到足够大小和纯度的单晶，在实际应用上受到了很大的限制。胡昌勤等［’$］利
用重结晶法制备了头孢替唑钠的单晶，大小为 "#"% &&("#"% &&("#% &&，结果经软件解析得到了重要的晶胞参数及分子的三维结构。此外，对于单
晶衍射结果，还可利用微机模拟该单晶的粉末 ! 射线衍射图，通过与粉末 ! 射线衍射法结果比对，可知该单晶的晶型。粉末衍射多用于结晶物质的鉴
别。在药物的多晶型鉴别中，! 射线粉末衍射法更加常用。它是采用波长与晶体内质点间距离大致相
同的单色 !线为光源对晶体粉末进行照射，依靠晶体中电子对 ! 线的散射作用以及次生 ! 线相互干涉而形成衍射图谱。这一过程遵循 )*+,, 定律： -./01"21#。只要入射光线照射到样品上时能够满足)*+,,定律，即可产生衍射峰。同一化合物的不同晶型具有不同的衍射图谱，特征性较强，几乎同人

晶型检测在药品检验中的应用

第三居中国晶型药物研发技术学术研讨会
大会报告论文
晶型检测在药品检验中的应用
谢元超刘广祯王杰
山东省食品药品检验所济南
!
, ,
摘要
目的阐述晶型检测在药品检验中的应用进展
。
中国药典》《美方法对《
。
、
国药典》和《英国药典》晶型检测在药品检验中的应用进行归纳和总结型检测在药品检验中的常用方法为熔点法
、
结果晶
射线
偏光显微镜法
、
、
红外光谱法和
粉末衍射法
个方面
。
应用于药品检验中性状
、
鉴别
结晶性检查和晶型的定量检查等各
!
D a uno r u
H y d r o e h lo r i de D e m e e l o e y e lin e
acy cl su l Ch i o血 tr ine B i a te f e m m i I e n p
!∀ # ∃
!
H y d ro c h l D em
i r o
d e
ei n Hy or D oxor ide u bi o ehl d r

药物晶型及相关分析手段介绍

前言

1832年Woehler和Liebig发现苯甲酰胺化合物存在两种不同的晶型，至此，国内外开始重视并研究药物的不同晶型及其晶型差异，尤其在NCE的开发过程中。同一种药物，由于结晶过程的差异(如温度、压力、溶剂)，可以生成完全不同类型的晶体，这种现象称为药物的多晶型现象，也称“同质异晶”现象。多晶现象在有机药物中是非常普遍的。同一个化合物含有2个或2个以上的晶格结构，形成多种晶型的现象称为多晶型现象；与晶型相对应的则是无定型，即它的分子是无规则排列、没有一定的晶格常数的形态(见下图)。

对于固体药物而言，不同晶型的同种药物，其理化性质如稳定性、溶解性、吸湿性、形状、颜色、流动性、密度等可能存在显著差异，因此有时可能会在大批量生产或制剂过程中产生不同程度影响；更主要的是，不同质异晶有时会在生物利用度、药效等方面可能会存在显

著区别，如服用相同剂量的阿司匹林，服用晶型II的血药浓度高于晶型I的70%。因此，在进行药物研究前弄清其晶型及相应的影响是非常有必要的。

X射线粉末衍射(XRPD)

1895年，伦琴发现了Ｘ射线；1912年劳厄、弗里德里希和克里平发现晶体的Ｘ射线衍射现象，揭示了Ｘ射线的本质和晶体的原子结构特征，为晶体结构分析奠定了基础。当一束单色X射线入射到晶体时，由于晶体是由原子规则排列成的晶胞组成，这些规则排列的原子间距离与入射X射线波长有相同数量级，故由不同原子散射的X射线相互干涉，在某些特殊方向上产生强X射线衍射，衍射线在空间分布的方位和强度，与晶体结构密切相关，这就是X射线衍射的基本原理。

医药制剂中的晶型分析

前言 (1)

1.XRD分析 (1)

红外分析 (4)

拉曼分析 (5)

前言

原料药(activepharmaceutica1ingredients,API)的晶型分析相信大家都比较熟悉，可以用XRD、IR、拉曼和DSC等。但是当将原料药和大量辅料混合，做成制剂后，晶型的分析难度一下提高了很多，尤其是制剂中AP1含量很低的时候。不少同行向我请教过这个问题，恰好上次有个公司委托我做了这些分析，今天我把这些结果给大家分析一下。出于保密需要，具体药品名我就不透露了。该片剂每片只含有5mgAPI,单片重量未知，一般20Omg比较常见。

1.XRD分析

据报道，AP1一共有四种晶型，XRD叠加图如图1所示。

图1专利报道的AP1四种晶型的XRD叠加图

根据专利报道和企业提供的数据，该API应该有四种晶型。但是我对XRD谱图进行仔细分析，发现这个化合物的A晶型应该不是单一晶型，而是晶型B和F的混合物。

A晶型的结晶度不高，所有的衍射峰在B和1都能找到对应的峰。晶型B、F和1三种晶型重叠峰较少，应该是独立的晶型。对制剂进行晶型的XRD分析时，需要先将每种辅料进行XRD分析，看看制剂的衍射峰里，哪些是辅料的，哪些是原料药的。因为原料药含量很低，辅料的特征峰往往比原料药高。

参见图2,对比甲厂制剂与辅料的XRD图，发现制剂中的峰主要是乳糖的峰，其次含有少量Mg(OH)2，只有2。二7.0和8.2处的小峰是辅料中没有的。

I _ ~~I"f1 - ------ ----------- ---⅜⅜⅜f,—- ----- ∣[]WΓθ∣5M>20101Sn111

中国药典 2015 晶型

中国药典是中国药物的权威性标准参考书，对于药物的质量标准、检测方法、用法用量等方面提供了详细的规定。其中，晶型是药物研究中一个重要的参数，它直接关系到药物的物理性质、溶解度、生物利用度等方面。本文将针对中国药典2015版中晶型的相关内容进行解析和介绍。

首先，晶型是指药物结晶时所呈现的形态和结构，它是由药物分子间的相互作用力所决定的。晶型的不同对药物的性质有着重要的影响。中国药典2015版中对晶型的描述主要包括两个方面的内容：晶体形态和晶体学。

晶体形态是晶体的外观特征，包括晶体的形状、颜色、透明度等。中国药典中对于药物晶体形态的描述通常采用文字和图示相结合的方式，通过对药物晶体的外观特征进行描述，使读者能够直观地了解药物的晶体形态。晶体形态的描述对于药物的鉴别、质量控制和研发具有重要意义。

晶体学是研究晶体结构和晶体性质的学科。中国药典2015版中对于药物晶体学的描述主要包括晶体结构的类型和晶体学参数的测定方法。晶体结构的类型指的是药物晶体的结晶方式和空间群类型，这些参数可以通过X射线衍射、粉末衍射等技术手段进行测定。晶体学参数的测定方法是指通过测定晶体的晶胞参数、晶体的空间群和晶体的晶胞对称性等参数，来确定药物晶体的晶体学特征。

晶型的研究在药物研发和质量控制中具有重要的应用价值。晶型的不同会导致药物的溶解度、溶出速率、稳定性等性质的差异，进而影响药物的药效和生物利用度。因此，在药物的研发过程中，研究药物的晶型是十分重要的。药物的晶型研究可以通过晶体学的方法来确定晶体的结构和晶体学参数，从而为药物的质量控制和研发提供依据。

药物晶型定量分析方法的研究进展_马乐伟

药物晶型定量分析方法的研究进展

马乐伟, 杜葳, 赵春顺*

(中山大学药剂学与制药工程实验室, 广东广州 510006)

摘要: 药物的多晶型对制剂的稳定性、溶出度及生物利用度等有着不可忽视的影响, 有的甚至带来毒副作

用, 是影响药品质量的重要因素之一。因此, 仅定性分析原料药或制剂中的晶型不能满足药品的质量控制要求。

为了测定原料药或制剂中有效晶型的含量, 从而确保制剂的疗效, 需要建立适当的多晶型定量方法, 其中包括

X-射线粉末衍射法、傅里叶变换拉曼光谱法、中红外光谱法、近红外光谱法、太赫兹光谱法、固态核磁共振法

和差示扫描量热法等技术。本文综述了近10年来这些晶型定量方法的研究进展。

关键词: 药物; 多晶型; 定量分析

中图分类号: R943 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2011) 08-0896-08

Advances in the quantitative analytical methods of drug polymorphism

MA Le-wei, DU Wei, ZHAO Chun-shun*

(Laboratory of Pharmacy and Pharmaceutical Engineering, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510006, China)

Abstract: Polymorphism of drug is known to influence the stability, dissolution, bioavailability and other performance characteristics of the products. Therefore, the crystal form of the drug must be identified and determined in order to ensure consistent product performance. Even if the identification and characterization of crystal forms are performed thoroughly and the effective crystal form is selected for preparation, it is important

晶型药物的检测方法

晶型药物的检测方法
Document number
1
主要内容
1 2 3
药物多晶型常用检测方法小结
Document number
2
二、药物多晶型
1、概念
药物的多晶型（drug polymorphism）：是指药物存在两种或两种以上的不同晶型物质状态。
2、晶型对药物理化性质的影响
• 溶出速度：粒子表面积、药物结晶状态与粒径大小 • 溶解度：物质自由能有关 • 生物利用度：亚稳定态晶型生物利用度较高
Document number
6
二、常用检测方法
光学显微镜：
原理：将微小物体放大用途：观察晶型样品外形变化 eg：在已知一种药物不同晶型物质的外形特征后，可分析判断药物的晶型种类。
Document number
7
二、常用检测方法
偏光显微镜：
原理：增加了偏光镜，双折射、消光角用途：通过测定消光角，鉴别所属晶系
参比物：在测量温度范围内不发生任何热效应的物质，如-Al2O3、MgO等。
原理：在温度程序控制下，通过同步测量样品与惰性参比物的温度差来判定物质的内在变化。
应用：固体晶型物质特性ຫໍສະໝຸດ Baidu值分析的手段之一。
程序控温下，测量物与参比物的温差与温度的关系Δ T=f(T) 正峰：放热倒峰：吸热

2002-药物多晶型的鉴别方法

・综述・

[收稿日期]2001212224;[修回日期]2002206227

[作者简介]王洪亮(1978-),男,天津宝坻人,河北医科大学药

学院药剂学教研室在读硕士研究生,从事药剂学研究。

药物多晶型的鉴别方法

王洪亮1,董　燕2综述,陈桂兰1,王淑月1审校

(1.河北医科大学药学院药剂学教研室,河北石家庄050017;2.山东省菏泽地区第三医院,山东荷泽274032)

【主题词】　药物;结晶;溶解度;光谱分析;差热分析;显微镜检查,电子,扫描

【中图分类号】　R913 【文献标识码】　A 【文章编号】　100723205(2002)0520307203 同一种药物,由于结晶条件的不同,可以生成完全不同类型的晶体(crystalline ),这种现象称为药物的多晶型现象(polymorphism ),亦称同质异晶现象。有机药物中多晶型现象是普遍存在的。药物的晶型不同,会对生物利用度、药效、毒副作用、制剂工艺及

稳定性等诸多方面产生影响[1,2],故对多晶型进行准确、快速的鉴别很有必要。目前鉴别晶型的方法主要是针对不同晶型具有不同的理化特性及光谱学特征来进行的[3],现将一些常用且特征性强、区分度高的方法综述如下。1　熔点测定法

一般而言,由于多晶型晶格能差会使同质异晶体间存在熔点差异,故可用熔点测定法做定性鉴别。例如尼莫地平2种晶型的熔点:H 型123～125℃,L 型112～114℃,差异十分显著。一般熔点较高的是稳定型,常用的测定熔点方法主要有以下几种。1.1　毛细管法:该法是中国药典的法定方法,它操作简便,使用样品量少,但测得的数值常略高于真实熔点,且主观性较强,需要操作者具有较熟练的实验技能。尽管如此,它的精确度已可满足一般要求,对于晶型间熔点差别较大者,已能完全区分开。1.2　熔点测定仪法:该法是借助光学显微镜观察,加热台进行加热,采用不同升温速率或方式持续升温,当样品熔化时,立即观测加热台上温度计温度,即得该样品的熔点。采用这种方法,精确度高,主观性低,且可同时清楚地看到样品的晶体形态和熔化全过程的固相变化。

药物制剂开发中对晶型的考虑

随着药物开发研究的深入，难溶性药物在新药中的比例不断的增大，晶型问题越来越被重视。不同晶型会影响药物在体内的溶出、吸收，进而影响药物的临床疗效和安全性，特别是一些难溶性口服固体和半固体制剂。因此，对于多晶型药物，在研制成固体和半固体口服制剂时，对晶型进行研究有利于开发一种在临床治疗上有意义且稳定可控的晶型。

目前，国内对晶型问题也愈来愈重视，2015版药典附录新增“9105 多晶型药品的质量控制技术与方法指导原则”指出: 固体药物及其制剂中存在多晶型现象时，应使用“优势药物晶型物质状态”作为药物原料及其制剂晶型，以保证药品临床有效性、安全性与质量可控性。下面就药物审评工作中遇到的晶型问题，以及研究开发这类多晶型药物所需注意的问题谈一些看法。

1、什么是药物的多晶型现象？

固体物质根据其组成分子、原子、离子在三维空间的排列方式可以分为晶型（包括假晶型）和非晶体型。晶体型的组成单元在三维空间排列固定有序，非晶型则相反。所有晶型可以归纳为三斜晶系、单斜晶系、正交晶系、四方晶系、立方晶系、三方晶系、六角晶系共七个晶系14种晶格（如右图）。有机药物的晶体大多为分子晶体，当药物

分子中存在溶剂或分子时，因为药物分子易与溶剂或水分子形成氢键，药物分子与不同的溶剂分子结合，就会形成不同的晶型；不含溶剂的药物也可能由于分子的对称排列规律不同而存在的多晶现象，如药物结晶时的溶解、温度、湿度等，制剂过程中粉碎、混悬、压片等都会影响药物的晶型。

2、多晶现象会如何影响药物性质？

众所周知，结构决定功能，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面都可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。

药物晶型定量分析方法

晶型研究I晶型定量分析方法介绍
药物的晶型对制剂的稳定性、溶出度及生物利用度等有着重大的影响，是影响药品质量的重要因素之一，仅定性分析原料药或制剂中的晶型不可以满足药品的质量控制要求，为了测定原料药或制剂中有效晶型的含量（特别是容易发生转晶变化的型晶），从而更为精准的控制药品的质量，对于晶型药品质量控制应优先选择定量方分法析。
通过标准曲线法可以定量分析样品中各晶型的相对
含量。差示扫描量热仪灵敏度高，定量研究方便，所以使用差示扫描量热法可以准方确便的对熔点相差较大的混合物中的不同晶型组分含量进行定量分析。
由于DSC法对样品的破坏性是无法避免，因此不适合对样品量少及贵重的样品进行分析检测，同时供试样品的颗粒大小、重量、升温速率、样品取样和混合的不性均等一都会对最终的实验结果产生影响。故在研究药物晶型制剂定量时，需考虑与分其析它技术联用。
某些化合物在固态时会表现出多晶型，多晶型会导致红外光谱的差异。通常，结构中微小的差别会使红外光谱有很明显的差别。在红外光谱中呈现大量的吸收峰时，不有需进行预先分离，也可以定量测定成分已知的混合物中的某个特定成分。
采用固体制样技术时，最常碰到的问题是多晶现象，固体样品的晶型不同，其红外光谱往往也会产生差异。待测成分的晶型有变化，辅料也存在干扰，此种情况不一宜般采用红外光谱鉴别。对于部分晶型不同而红外图谱相同或差异不大的药

药品晶型研究及晶型质量控制指导原则

当固体药品存在多晶型现象，且不同晶型状态对药品的有效性、安全性与药品质量产生影响时,应对药品固体制剂、半固体制剂、悬浮剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制, 药品的药用晶型应选择优势晶型，并保持制剂中晶型状态为优势晶型，以保证药品的有效性、安全性与质量可控。

优势晶型系指当药物存在有多种晶型状态时, 晶型物质状态的临床疗效佳、安全、稳定性高等, 且适合药品开发的晶型。

1 . 药物多晶型的基本概念

用于描述固体化学药物物质状态, 由一组参量(晶胞参数、分子对称性、分析排列规律、分子作用力、分子构象、结晶水或结晶溶剂等) 组成。当其中一种或几种参量发生变化而使其存在有两种或两种以上的不同固体物质状态时,称为多晶型现象(polymorphism) 或称同质异晶现象。通常,难溶性药物易存在多晶型现象。

固体物质是由分子堆积而成。由于分子堆积方式不同,在固体物质中包含有晶态物质状态(又称晶体) 和非晶态物质状态(又称无定型态、玻璃体)。晶态物质中分子间堆积呈有序性、对称性与周期性; 非晶态物质中分子间堆积呈无序性。晶型物质范畴涵盖了固体物质中的晶态物质状态(分子有序) 和无定型态物质状态(分子无序) 。

优势药物晶型物质状态可以是一种或多种, 故可选择一种晶型作为药用晶型物质, 亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质的混合状态作为药用晶型物质使用。

2 . 晶型样品的制备

采用化学或物理方法, 通过改变结晶条件参数可获得不同的固体晶型样品。常用化学方法主要包括: 重结晶法、快速溶剂去除法、沉淀法、种晶法等; 常用物理方法主要包括: 熔融结晶法、晶格物理破坏法、物理转晶法等。晶型样品制备方法可以采用直接方法或者间接方法。各种方法影响晶型物质形成的重要技术参数包括溶剂（类型、组成、配比等) 、浓度、成核速率、生长速率、温度、湿度、光度、压力、粒度等。鉴于每种药物的化学结构不同, 故形成各种晶型物质状态的技术参数条件亦不同, 需要根据样品自身性质合理选择晶型样品的制备方法和条件。