药物制剂的稳定性

K反映在给定。
n为反应级数，阐明反应物浓度对反应速度的影响。 多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。
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不同级数的反应速度积分式方程： 以C对t作图，得一直线，为零级反应；
以lgC对t作图，得一直线，为一级反应；
第六章 药物制剂的稳定性
药剂学教研室 马志国
第一节 概述 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 第三节 制剂中药物的化学降解途径 第四节 影响降解因素及稳定化方法 第五节 固体药物制剂的稳定性 第六节 药物与药品的稳定性试验方法
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学习要求
▪ 1. 掌握药物制剂稳定性研究的意义、任务及有关化学动 力学基本概念，药物制剂稳定性的内容；制剂中药物的 化学降解途径及易发生这些化学降解反应的药物类型； 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法；药物稳定性试 验的目的、试验方法及其适用范围。
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以1/C对t作图，得一直线，为二级反应。
C0为t=0时反应物浓度 C为t时反应物浓度
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有效期（self life）：药物在室温下降解10%所需时间（t0.9）。 半衰期（half life）：药物降解50%所需时间（t1/2）
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有效期与半衰期的计算应用
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第一节 概述
药物与药物制剂的稳定性：在一定期限内（有效期）， 药品与制剂保持与生产时相同的质量和特性。
一、研究药物制剂稳定性的意义： 对药物制剂的要求：安全、有效、稳定。 稳定性为保证药物制剂安全、有效的前提。
1.稳定性研究的意义：
①掌握其质量随时间变化的规律，为有效期的确定提供 依据，保证用药安全和有效。
➢ 药物氧化分解多为自氧化：即在大气中氧的影响下缓 慢的氧化过程。
➢ 药物氧化过程与结构有关，酚类、烯醇类、芳胺类、 吡唑酮类、噻嗪类易氧化。
➢ 药物氧化后，效价损失，可能颜色变化（加深），产 生沉淀，产生不良气味。
氨苄西林
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头孢唑啉钠
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3. 巴比妥类 在碱性溶液中易水解 利多卡因不易水解
盐酸利多卡因
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（三）其他药物
酸 脱氨 ▪ 阿糖胞苷→ 阿糖脲苷
↓碱 嘧啶环破裂
阿糖胞苷
pH=6.9最稳定，有效期11个月，常制成注射粉针。
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二、氧化（Oxidization）
氨基物+二氯乙酸
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氯霉素滴眼液 硼酸-硼砂缓冲液处方pH=6.4,较稳定，有效期9个月。 灭菌方法影响其稳定性： 100℃ 30min，水解3-4% 115 ℃ 30min ，水解15%
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2. 青霉素和头孢菌素等
▪ β-内酰胺环----不稳定 ▪ 易受酸碱催化水解开环失效 ▪ 氨苄西林→α-氨苄青霉酰胺酸----固体粉针 ▪ 头孢唑啉钠易水解---pH4-7较稳定
某些二级反应（酯在水中的水解），由于水的浓度大大超 过酯，可认为水的浓度不变，表现出一级反应特征，称伪 一级反应。
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（二）反应级数的确定 预测药物稳定性，必须首先确定其降解反应级数，才能求出反
应速度常数K，确定速度方程。 ▪ 常用图解法，在较高温度下进行恒温加速试验，利用药 物浓度和时间数据作图确定反应级数。 常温下反应速度慢，在高温下进行加速实验，进行作图分析。
某药按一级反应速度降解，25℃反应速度常数为
K=2.0×10-6（h-1），该药25℃的t0.9约为（
）
A．5.5年B．2年C．1.5年D．6年 E．3年
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零级的有效期和半衰期与药物的初浓度成正比 少见，如：对氨基水杨酸降解为对氨基酚和二氧化碳。
一级反应的有效期和半衰期与药物的初浓度无关，而与K 值成反比，K值愈大，稳定性愈差。 普遍，如药物体内代谢、消除。
②针对影响稳定的原因，制定稳定化措施，保证药物制 剂的质量稳定。
③提高新药研究、制剂生产、质量控制和临床应用的科 学性和先进性
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2、药物种类、剂型千差万别，影响其稳定性因素复杂： 环境因素：温度、湿度、光线、包装材料 处方因素：辅料、pH 工艺因素：湿法制粒or干法制粒、包合物、微囊、包衣
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二、稳定性研究内容
▪ 化学稳定性：成分氧化、水解、还原、变色或聚合等变化 ▪ 物理稳定性：贮存过程中混悬液的微粒粗化、沉淀，乳浊
液的破乳，散剂吸潮，软胶囊崩解时间延长，片剂的松散 ▪ 微生物稳定性：生产贮存过程中微生物引起发霉、腐败 ▪ 疗效稳定性： ▪ 毒性稳定性：
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盐酸普鲁卡因：生成对氨基苯甲酸+二乙胺基乙醇，失效。 其他：盐酸可卡因、硫酸阿托品等
酯类水解往往使溶液pH下降。
内酯在碱性条件下易水解开环，如毛果芸香碱、华法林钠。
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（二）酰胺类
O
R—C—NHR′+H2O→酸+胺 1. 氯霉素 pH2-7，对水解速度影响不大，pH=6最稳定。 pH＜2，＞8可加速水解、热、光等影响，反应复杂。
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第二节 化学动力学基础
（一）反应速度与反应浓度关系：
▪ C为反应物浓度； ▪ t为反应时间； ▪ -dC/dt为反应瞬时速度，反应速度随反应物浓度减少
而减慢，用“-”表示。
▪ K反应速度常数 ▪ n为反应级数。
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反应速度常数K与反应物浓度无关，与温度、溶剂、 反应物性质有关。不同的化学反应K值不同。
lgC对t作图得一直线，为一级 1/C对t作图得一直线，为二级反应 C对t作图得一直线，为零级反应
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第三节 制剂中药物的化学降解途径
水解和氧化为药物降解的两个主要途径。
一、水解（hydrolysis）：酯类、酰胺类
（一）酯类 O R—C—OR′+H2O→酸+醇
通常为1级或伪1级反应
▪ 2. 熟悉固体药物制剂稳定性的特点；药物稳定性试验的 基本要求；各种稳定性试验方法的常用试验条件及经典 恒温法。
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学习要求
▪ 3. 了解固体剂型的化学降解动力学；固体制剂稳定性实 验的特殊要求和特殊方法；稳定性重点考查项目及有效 期统计分析；新药开发过程中药物系统稳定性研究的内 容。