药物化学(第七版)第一章

原பைடு நூலகம்抑制剂
洛伐他丁
普萘洛尔
氯吡格雷 塞氯匹定 抗血栓药 阿司匹林
拉贝洛尔
醋丁洛尔 肼屈嗪 作用于血管平
氟桂利嗪
Diltiazem
钙通道阻滞剂
奎尼丁
维拉帕米
硝苯地平
心血管疾病 治疗药物
地高辛 福辛普利
滑肌药物和作 用于交感神经 胍乙啶 利血平 末梢药物
烟酸 非诺贝特 影响胆固醇和 甘油三酯代谢 药物 氯贝丁脂
OH OH OH OH OH OH Sugar HOOC OH
HO HO HO HO HO HO Sugar HO HOOC
缬沙坦
血管紧张素II 受体拮抗剂 厄贝沙坦
缬沙坦 吗多明
酚妥拉明
氟伐他丁 HMG-CoA还 阿托伐他汀
NO供体药物 硝酸甘油
b-受体阻滞剂
噻吗洛尔
酚苄明 作用于a肾上 腺素受体的药 特拉唑嗪 可乐定 物
药物化学形成
植物 19世纪初，从植物中提取有机化合物 阿片：吗啡 古柯叶：可卡因 颠茄：阿托品 金鸡纳：奎宁 19世纪中期，从有机化合物中寻找活性物质 水合氯醛用于镇静 乙醚用于麻醉 1899年，阿司匹林作为解热镇痛药上市，开创了 用化学方法改变天然化合物的化学结构
发展（二十世纪）
天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代表
年代 1950 1951 1952 1953 1953 1960 1966 1970 1972 1983 1988
天然物的分离、结构阐明、合成 胡萝卜素全合成成功 麦角生物碱结构阐明 吗啡全合成成功 胰岛素结构阐明 发现利血平 Vit D3 全合成成功 PGE1 绝对构型确定 甲状腺释放因子全合成成功 Vit B12 全合成成功 青蒿素全合成成功 青蒿素新药上市作为药用
本章主要内容
药物化学的研究对象和任务 药物化学的起源和发展 药物的命名 如何学习药物化学
药物化学的研究对象和任务
1、药物（1）定义 （2）分类 天然药物
植物药 抗生素 生化药物
半合成药物 合成药物 2、化学药物 基因药物
基本药物的来源
sera, 2.00% vaccines, 4.30% microbial, 6.40% animal, 9.10% synthesis, 48.90% mineral, 9.10% patinal synthesis, 9.50% plant, 11.10%
3.药物化学:①发现与发明新药 ②合成化学药物 ③阐明药物的化学性质 ④研究药物分子与机体 细胞之间相互作用规律 ⑴药物化学的特点①与化学学科有关 ②与生物学科渗透 ③其它学科 ⑵任务的分支①临床药物化学
②化学制药工艺学 ③新药设计
药物化学的研究内容:
*发现和设计新药 *合成化学药物 *化学结构特征、理化性质、稳定性 (化学) *药理作用、毒副作用、体内代谢 (生命科学) *构效关系、药物与靶点的作用

2000－2002年发表了几篇论文，报告这类药物有诱发心血管疾病的风险。其中8076例风 湿性关节炎患者分别用罗非昔布50mg与非甾体抗炎药萘普生500mg治疗，这二药物都是每 天给药二次。意外地发现罗非昔布诱发心血管病变，其中包括心肌梗塞或中风等，发病 率为萘普生组的4倍。当时尚未引起FDA的警觉，有的专家认为萘普生对心血管系统有保 护作用，也有人怀疑罗非昔布组的患者中本有些人心血管系统不健全。其后Solomon用 2600余结肠息肉患者来试验预防息肉癌变。罗非昔布25mg bid与安慰剂比较。发现罗非 昔布组的血栓栓塞发病率为安慰组的3.9倍。报告在2004年发表后Merck公司即自动将罗 非昔布从市场撤下。罗非昔布诱发心血管病变揭示以后，医师与患者都急于了解这种风 险仅限于罗非昔布一种药物，还是COX-2抑制剂的共同风险，于是继续实验塞来昔布与 戊地昔布。Solomon等以2035例有结肠癌病史的患者用塞来昔布200与400mg bid 试验，与服用安慰剂者比较。在安慰组679病例中发生心血管病变者7例（发生率 1.0%），在塞来昔布组685病例中，发生心血管病变者16例（发生率2.3%）。
年代 1975 1979 1980 1981 1981 1982 1984 1985 1988 1989 1989
1993 紫杉醇新药上市作为药用 1994 紫杉醇全合成成功
重要合成药物发明 硝苯地平 Nifedipine 顺铂 Cisplatin 吡喹酮 Praziquantal 卡托普利 Captopril 西米替丁 Cimetidine 阿维 A 酯 Etretinate 他莫昔芬 Tamoxifen 氧氟沙星 Ofloxacin 西沙必利 Cisapride 米非司酮 Mifepristone 奥丹西隆 Odnsetron 阿 仑 膦 酸 钠 Alendronate 1993 Sodium 1996 雷洛昔芬 Raloxifen
¼ 28%
Nature Biotechnology, 2001
Messenger
受体
Messenger
Receptor
Cell Membrane
Receptor
Cell Membrane
Cell
Cell
Cell Membrane
Receptor Messenger
Cell
酶的活性中心
SUBSTRATE active site
年代 1869 1875 1885 1888 1897 1898 1899 1908 1910 1912 1921 1923 1924
重要合成药物发明 水合氯醛 Chloral Hydrate 水杨酸 Salicylic Acid 安替匹林 Antipyrine 非那西丁 Phenacetin 匹拉米董 Aminophenazone 苯佐卡因 Benzocaine 阿斯匹林 Aspirin 巴比妥 Barbital 胂凡钠明 Arsphenamine 苯巴比妥 Phenobarbital 普鲁卡因 Procain 米帕林 Mepacrin 舒拉明钠 Suramin
普鲁卡因胺
美西律 钠通道阻滞剂 普罗帕酮 多非利特
强心药
匹莫苯
米力农 卡托普利
钾通道阻滞剂
胺碘酮
依那普利
ACE抑制剂
VitD3与1a-OH VitD3的代谢
OH
25-OH-VitD3 HO HO VitD3 OH 1a,25-(OH)2-VitD3 HO OH
肝
OH OH
肾
HO
24,25-(OH)2-VitD3 (无活性)
40年代，抗生素的产生 50年代 半合成抗生素 60年代 激素药物时代：皮质激素、口服 避孕药 （甾体激素类） 70 年 代 化 学 治 疗 药 ： 心 血 管 、 肿 瘤 、 内 分泌 80年代 前列腺素类药物 合成抗菌药（喹诺酮）
现代药物化学时代
90年代后 现代药物化学时代，以受体、酶、 离子通道、神经递质、抗病毒药物、新一代抗 肿瘤药物。
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ENZYME
Active Site
酶的催化作用
SUBSTRATE
ENZYME
ENZYME
Binding
Reaction
SUBSTRATE
SUBSTRATE ENZYME
BLOCKED
ENZYME
钾离子通道
HOOC Sugar OH OH OH OH OH OH HO HO HO HO HO HO OH HO HOOC Sugar
病毒侵染与抗病毒药物作用靶点
苏拉明、钨酸锑、 甲酸磷、叠氮胸苷
无环鸟苷、羟基丁基嘌 呤、羟基丙氧甲基鸟嘌 呤、氟磺阿糖胞苷、氟 磺阿糖尿苷
干扰素
肝素、葡聚糖硫酸盐
三氮唑核苷、干扰素、 蛋白酶抑制剂
DNA
O O N H O N O
(S)-thalidomide
O N O O N H O
(R)-thalidomide
反应停：五十年恩怨
2000年上市新药Lotronex（alsetron)治疗过敏性 肠炎综合症，但因49起出血性结肠炎和3死亡事件， 上市仅几个月即被GW公司撤出市场。 肌肉松弛剂Rapacuronium Bromide 因5例死亡及 严重支气管痉挛而被而被公司于2001年Organon 撤出市场。 已撤出市场的药物：特非那定、西沙必利、舍吲哚、 阿司咪唑、格帕沙星等涉及抗生素、抗疟药、抗真 菌药、抗组胺类、抗抑郁药、神经安定类及高血压、 抗癌药等。 （Drug Discovery Today,2002,7(4),227 )
20~30年代，神经系统药物如麻醉药、镇静药、镇 痛药、解热镇痛药等药物已广泛使用。构效关系研 究起步，从天然药物化学成分中寻找起作用的 “药效基团”。 复杂的天然化合物结构修饰简化改造天然产物的化 学结构。
古柯叶
代谢学说
可卡因
普鲁卡因
30年代磺胺 药效基团 电子等排原理 立体选择性原理 抗
现代药物化学以分子生物学及计算机科学作 为支撑有以下特点 与受体有关的药物 与酶有关的药物 以离子通道作为药物作用靶点 以核酸作为药物的作用靶点
已知治疗性药物靶标的分类
DNA 2% ¤ ¼¼¼·¼ ¼ ò× ¼¼ 11%
¼¼¼ ¼×¼¼ ¼¨ 2% 5%
¼¼ 7% ¼¼ 45%
药物化学教研室
第七版 主编 尤启东 人民卫生出版社
药物化学内容框架

药 物 代 谢 反 应
新 维 激 利 化 抗 抗 药解 消 循 外 中 绪 药 生 素 尿 学 生 肿 热 化 环 周 枢 论 设 素 及 治 素 瘤 镇 系 系 神 神 计 合 疗 药 痛 统 统 经 经 与 成 药 药 药 药 系 系 开 降 物 和 物 物 统 统 药 药 发 血 非 物 物 糖 甾 药 体 物 抗 炎
年代 1924 1927 1931 1932 1933 1936 1945 1945 1964 1967 1967 1969 1970
重要合成药物发明 硝酸甘油 Nitroglycerin 帕马喹 Pamaquine 丁卡因 Tetracaine 海索比妥 Hexobarbital 磺胺柯定 Sulfachrysoidine 磺胺 Sulfanilamide 氯喹 Chloroquine 甲硫氧嘧啶 Methylthiouracil 甲基多巴 Methyldopa 可乐定 Clonidine 乙胺丁醇 Ethambutol 格列本脲 Glibenclamide 甲氧苄啶 Trimethoprin
天然物的分离、结构阐明、合成 从酒石中生产出酒石酸 从橄榄油中生产出甘油 从鸦片中发现及分离出吗啡 从树叶中分离出叶绿素 从咖啡中得到咖啡因 从胡萝卜中分离得到胡萝卜素 第一个生物碱——毒芹碱的合成 葡萄糖、果糖、甘露糖的合成 第一个激素药——肾上腺素分离成功 阿托品合成成功 肾上腺素合成成功 罂粟碱全合成成功 麦角胺生物碱制得纯品
药剂学
化学
药物化学
生命科学 （医学、药理学、病理学、 微生物学、基因组学）
Historical Development of Medicinal Chemistry
§ 1. 药物化学的起源与发展
天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代表
年代 1769 1783 1806 1818 1819 1831 1886 1890 1901 1901 1904 1909 1918
药物化学的任务:
为有效利用现有药物提供理论基础。 —临床药物化学 为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺。 － —化学制药工艺学 不断探索开发新药的途径和方法，争取创制更多新 药。 —新药设计
药物化学是药学领域各学科的带头学科
药事管理学 药物代谢动力学 毒理学 生物化学
药物分析学
药理学
天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代表
年代 1921 1925 1926 1928 1932 1933 1936 1937 1939 1940 1944 1944 1947
天然物的分离、结构阐明、合成 胰岛素分离取得纯品 吗啡的化学结构得以阐明 通过光照获得 Vit D Vit C 分离出纯品 从睾丸中分离出第一个雄性激素 Vit C 全合成成功 分离出皮质激素并确定化学结构 Vit A 全合成成功 Vit B1 结构阐明、全合成成功 发现青霉素并分离得到纯品 奎宁全合成成功 链霉素分离得到纯品 发现氯霉素并阐明其结构