药物首次人体试验安全风险管理计划指导原则
药物临床试验的一般考虑指导原则
药物临床试验的一般考虑指导原则一、概述药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。
制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。
另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。
本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。
二、临床试验基本原则（一）受试者保护1．执行相关法律法规药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。
2．应具备的安全性基础开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。
在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。
对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。
参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受试者职责。
（二）临床试验基本方法1．临床试验一般规律药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。
临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。
通常采用两类方法对临床试验进行描述。
按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。
按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。
两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。
图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系（实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。
识别和降低研究用新药在首次人体和早期临床试验中风险的策略指导原则（一）
·临床研究规范·识别和降低研究用新药在首次人体和早期临床试验中风险的策略指导原则（一）欧洲药品管理局人用医药产品委员会（2017年7月更新）（吴宇佳 译 陈菡菁 校 李雪宁 审校）译者按在新药研发的生命周期中，首次人体（first-in-human, FIH）和早期临床试验（clinical trials, CT）作为从体外到体内的过渡研究至关重要，安全性是早期CT关注的重点。
2016年1月，法国雷恩市的一项FIH临床试验中，1名受试者由于服用高剂量试验药品死亡。
为避免类似情况的发生，并且考虑到CT设计近年的发展，欧洲药品管理局人用医药产品委员会于2017年7月20日发布了更新版本的《识别和降低研究用新药在首次人体和早期临床试验中风险的策略指导原则》。
本文为该指导原则的中文译本，由复旦大学附属中山医院临床药理研究室吴宇佳翻译、陈菡菁校对、李雪宁教授审校。
第一部分介绍了该指导原则发布的背景、适用范围、一般考虑、质量方面和在人类首次使用研究性药品之前须考虑的非临床问题。
临床前的药动学、药效学和毒理学数据以及这些数据到人体的转化都是FIH/早期CT计划和执行的重要基础，了解药物在体外的靶点机制、药代动力学、药效动力学和毒理学等信息可有效降低人体临床试验中的风险。
该指导原则英文版请见https://www.ema.europa.eu。
这是本指导原则的首个修订版，本次修订在原有的欧盟指导原则上，扩展了关于综合方案（integrated protocols）的首次人体（first-in-human, FIH）和早期临床试验（clinical trials, CT）。
本次修订旨在进一步帮助相关人员从非临床研发到早期临床研发的过渡，以及影响新研究药物（investigational medicinal products, IMPs）风险因素的识别。
本指导原则包括了有关质量方面、非临床和临床试验的策略、研究设计以及FIH/早期CT执行方面的考虑。
创新药物首次人体试验风险评估的相关考虑
创新药物首次人体试验风险评估的相关考虑展开全文作者魏春敏，王水强，王涛国家食品药品监督管理总局药品审评中心摘要目的首次人体试验是安全性风险最高的一个临床试验阶段，有可能发生严重不良事件甚至导致受试者死亡。
为系统评估首次人体试验可能给受试者带来风险的巨大挑战，本文介绍了基于临床前药理、毒理研究数据，在试验前进行全面量化风险评估的相关考虑与方法，有助于为首次人体试验制定合理的风险控制策略，保护受试者安全。
正文首次人体试验( first-in-human clinical trial，FIH) 是创新药物研发过程中的重要环节，以健康受试者或拟研究适应症患者为受试对象，对新药用于人体时的耐受、安全性，以及药动学、药效学进行初步探索。
由于物种差异，药物的动物试验结果并不一定能够准确预测其用于人体的反应，所以，FIH 是安全性风险最高的一个临床试验阶段，有可能发生严重不良事件甚至导致受试者死亡。
2006 年英国发生的TGN1412 事件和2016 年法国发生的BIA 10-2474早期临床试验悲剧，均为FIH 高风险的具体实例。
截止目前为止，这两起严重不良事件发生的确切机制尚未完全清楚。
然而，基于我国创新药物，包括创新生物制品( 尤其是单克隆抗体) 在内的申请量不断增加的现状，如何充分评估首次人体试验可能给受试者带来的风险，科学地设计首次人体试验，有效避免类似事件的发生，成为管理者和临床研究者广泛关注的重要课题。
1支持FIH 的非临床实验研究非临床实验研究结果是FIH 试验设计和临床决策的主要依据。
应进行全面的临床前药理毒理研究，以系统、器官、组织顺序罗列所有潜在的( 预期和非预期的) 药物不良反应，对可能导致受试者风险的信息，进行全面系统评估。
1. 药物作用尽可能分别以体外系统、在体动物模型进行药理毒理研究，并包括药物与靶点相互作用，如靶点结合、受体占有率、作用及剂量－反应持续时间等内容。
通过充分的剂量递增步骤来确立药理作用的剂量/浓度－反应曲线，以增加在低剂量下检测出明显药理作用的可能性，并明确研究药物的毒性剂量－反应曲线，依此预测药物在人体内的剂量或浓度- 效应关系和安全窗，评估潜在药物不良反应的严重性。
药品临床前安全评价指导原则
药品临床前安全评价指导原则
药品临床前安全评价指导原则主要包括以下几个方面：
1. 遵循法规要求：药品临床前安全评价必须遵循国家相关的法规和政策，确保评价过程和结果的科学性和可靠性。
2. 科学性原则：评价过程应基于科学的方法和原理，采用先进的实验技术和手段，确保评价结果的准确性和可信度。
3. 全面性原则：评价内容应涵盖药品的各个方面，包括药效、安全性、稳定性等，确保对药品进行全面的评价。
4. 安全性优先原则：在评价过程中，应始终将安全性作为首要考虑因素，确保药品在使用过程中不会对人体造成危害。
5. 客观公正原则：评价过程应遵循客观公正的原则，不受任何外部因素的影响，确保评价结果的客观性和公正性。
6. 可追溯性原则：评价过程中应保留完整的记录和数据，确保评价结果的可追溯性和可验证性。
7. 保密性原则：对于涉及商业机密或国家机密的药品信息，应在评价过程中采取保密措施，确保信息不被泄露。
总之，药品临床前安全评价指导原则是确保药品安全性和有效性的重要保障，必须严格遵守并执行。
药物临床试验的一般考虑指导原则
药物临床试验的一般考虑指导原则一、概述药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。
制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。
另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。
本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。
二、临床试验基本原则（一）受试者保护1．执行相关法律法规药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。
2．应具备的安全性基础开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。
在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。
对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。
—1—参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受试者职责。
（二）临床试验基本方法1．临床试验一般规律药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。
临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。
通常采用两类方法对临床试验进行描述。
按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。
按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。
两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。
图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系（实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用—2—以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。
药物1期临床试验管理指导原则
临床部：周艳平
背景与必要性
背景
首次人体试验，风险高 创新药I期试验数量快速增长 发达国家（如英国）早已出台
必要性 I期试验质量管理的需要 新药研发快速发展的需要 药物研发国际化的需要
起草过程
• 2009年1月组织有关专家就《指导原则》框架进行研讨； • 2009年6月组织起草了《指导原则》（讨论稿）； • 2010年经过数次专题研讨修改，形成征求意见稿（第一 版）； • 2011年1-2月期间向部分省局、药物临床试验机构、药 品研发企业征求意见，初步收集汇总反馈意见后进一步 修改； • 2011年3月形成征求意见稿（第二版），并在国家局网 站向社会公开征求意见； • 2011年6月前收到反馈意见和建议80余条，通过汇总整 理和再次修订，完成修订稿； • 2011年7月形成《指导原则》（试行稿）。
三实施条件实施条件配备人员配备人员管理制度合同管理人员管理文档管理试验用药品管理试验场所和设施管理仪器和设备管理标准操作规程试验设计试验实施过程试验用药品管理不良事件处置数据管理试验总结报告文档管理质量控制等制定审核和批准实施以及修订与废止第四章管理制度与标准操作规程管理制度与标准操作规程建立或被纳入相对独立的完整的质量保证体系由不直接涉及该临床试验的人员实施所有观察结果和发现都应及时核实并记录
第十章、试验用药品管理
申办者负责提供试验用药品，并对其质量负责。 药物临床试验机构应设临床试验药房，具备合格的试验 用药品储存设施和设备。 试验用药品应有专人管理，按照试验用药品管理制度和 SOP进行试验用药品接收、保存、发放、使用、回收、 返还，并保留相关记录。试验用药品的准备要符合方案 的规定。如需对试验用药品称重、稀释、无菌条件下的 配制等，均要符合相关规定。 试验用药品的使用由研究者负责，研究者应按试验方案 和随机表使用试验用药品，确保受试者按时按量用药， 并做好记录。 试验用药品不得他用、销售或变相销售。
健康成年志愿者首次临床试验药物最大起始剂量的估算指导原则
健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的、概述首次临床试验是创新性药物研发过程中的重要里程碑之一，它是第一次在人体中探索新化合物是否可以成药,第一次验证在此之前获得的所有动物数据与人体的相关性。
在物种差异尚未完全明确的情况下,它是安全性风险最高的一个临床试验。
因而，在试验设计和具体实施上要格外慎重。
首次临床试验一般以单次、递增的方式给药,其目的是探索人体对新化合物的耐受性,以及新化合物在人体中的药代动力学特征。
有时,它也可显示新化合物在人体中的药效动力学特征。
本指导原则着重介绍了估算新化合物在健康成年志愿者中开展首次临床试验的最大推荐起始剂量(Maximum Recomme nded Starti ng Dose, MRSD)的思路、策略和方法，旨在确保受试志愿者的安全。
MRSD的推算方法有多种。
本指导原则参考国外已发布的有关估算首次临床试验MRSD的指导原则、国际上研究者常用的已趋成熟的估算方法，并结合我国新药研发的现状和特点，介绍了以动物毒理学试验的未见明显毒性反应剂量( No Observed Adverse Effect Leve，l NOAEL )为基础，使用人体等效剂量( Human Equivale nt Dose，HED )的推导方式。
也介绍了以生物暴露量为基础接近药理作用机制的推导方式。
另外，针对临床前数据的可预测性把握不大的药物，还简要介绍了以最低预期生物效应剂量 (Minimal Anticipated Biological Effect Level，MABEL) 法的推导方式。
研究者最终采用的最大起始剂量应该是各种推算方法中得出的较低剂量，以最大程度地保证受试者的安全。
在一个新化合物进入临床试验之前, 申请人应完成一系列的临床前研究。
其中包括:药效学研究、动物药代动力学研究(吸收、分布、代谢和排泻)、毒理学及毒代动力学研究。
在确定MRSD 时，应考虑所有的临床前研究数据，以达到既避免不良反应，又能迅速达到I 期临床试验的目标。
健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则
健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则一、概述首次临床试验是创新性药物研发过程中的重要里程碑之一，它是第一次在人体中探索新化合物是否可以成药,第一次验证在此之前获得的所有动物数据与人体的相关性。
在物种差异尚未完全明确的情况下,它是安全性风险最高的一个临床试验。
因而，在试验设计和具体实施上要格外慎重。
首次临床试验一般以单次、递增的方式给药,其目的是探索人体对新化合物的耐受性,以及新化合物在人体中的药代动力学特征。
有时,它也可显示新化合物在人体中的药效动力学特征。
本指导原则着重介绍了估算新化合物在健康成年志愿者中开展首次临床试验的最大推荐起始剂量（Maximum Recommended Starting Dose，MRSD）的思路、策略和方法，旨在确保受试志愿者的安全。
MRSD的推算方法有多种。
本指导原则参考国外已发布的有关估算首次临床试验MRSD的指导原则、国际上研究者常用的已趋成熟的估算方法，并结合我国新药研发的现状和特点，介绍了以动物毒理学试验的未见明显毒性反应剂量（No Observed Adverse Effect Level，NOAEL）为基础，使用人体等效剂量（Human Equivalent Dose，HED）的推导方式。
也介绍了以生物暴露量为基础,接近药理作用机制的推导方式。
另外，针对临床前数据的可预测性把握不大的药物，还简要介绍了以最低预期生物效应剂量（Minimal Anticipated Biological Effect Level，MABEL)法的推导方式。
研究者最终采用的最大起始剂量应该是各种推算方法中得出的较低剂量，以最大程度地保证受试者的安全。
在一个新化合物进入临床试验之前, 申请人应完成一系列的临床前研究。
其中包括:药效学研究、动物药代动力学研究（吸收、分布、代谢和排泻)、毒理学及毒代动力学研究。
在确定MRSD时，应考虑所有的临床前研究数据，以达到既避免不良反应，又能迅速达到I期临床试验的目标。
药物1期临床试验指导原则
第一章总则第一条为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。
第二条本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。
人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。
第二章职责要求第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。
第四条申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。
第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。
委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。
当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。
申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。
第六条Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。
研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。
第七条药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。
从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。
第八条伦理委员会应针对Ⅰ期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。
第三章实施条件第九条Ⅰ期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实验室（以下简称实验室）。
试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。
药物I期临床试验管理指导原则试行
药物I期临床试验管理指导原则试行一、试行指南的背景和目的：试行指南的制定是为了适应药物临床试验管理的需求，统一I期临床试验的管理标准和操作流程。
其主要目的是保证试验的科学性、安全性和严谨性，减少试验过程中的风险和不确定性，为下一阶段的试验提供可靠的数据支持。
二、试行指南的适用范围：试行指南适用于所有进入I期临床试验的药物，包括化学药物、生物药物和中药。
三、试行指南的管理原则：1.科学性：试验设计应合理，试验目标和预期结果要明确，且应符合国内外相关法规和伦理要求。
2.安全性：试验过程中应充分考虑患者的安全，设置必要的安全措施和监测指标，并及时评估和处理不良反应。
3.严谨性：试验数据的采集、记录和分析过程应严格遵循规范，确保数据的准确性和可靠性。
4.伦理性：试验应符合伦理审查的要求，保护试验对象的权益和安全，并确保试验过程中的知情同意和机密性等。
四、试行指南的具体内容：1.试验设计：试验应在合适的人群中进行，研究目标和研究计划需要明确。
试验组和对照组的设置应有科学合理性，避免潜在偏倚。
2.安全措施：试验过程中应设置必要的安全监测措施，如药物剂量、给药途径、不良反应监测和抢救措施等。
对于有潜在严重风险的试验，还需制定相应的安全风险管理计划。
3.试验队伍：试验过程中人员需具备相应的专业知识和技能，保证试验的顺利进行。
4.数据管理：试验数据的采集、记录和管理应符合规范，确保数据的完整性和真实性。
试验数据应及时进行分析和报告，便于监测试验进展和结果。
5.质量控制：试验过程中应设置必要的质量控制措施，如审核、验收和审查等，确保试验的严谨性和准确性。
6.审核和报告：试验过程中需进行定期的内部审核和外部专业评审，及时发现和解决存在的问题。
试验结果应及时向有关部门和专业机构进行报告。
五、试行指南的实施和监督：试行指南的实施由药品监督管理部门负责，监督和检查工作应由专业团体和第三方机构进行。
凡未按试行指南要求实施和管理的试验，将追究相关责任人的法律责任。
国际上创新药进入首次人体试验前安全性风险控制的新动向
国际上创新药进入首次人体试验前安全性风险控制的新动向- EMEA甄别和降低研究用药物首次人体临床试验风险策略指导原则（最终版）非临床部分介绍审评五部彭健摘要为了吸取英国2006年3月TGN412事件的教训，降低首次人体临床研究中安全性风险，EMEA制订了甄别和降低研究用药物首次人体临床试验风险的策略指导原则（STRATEGIES TO IDENTIFY AND MITIGATE RISKS FOR FIRST-IN HUMAN CLINICAL TRIALS WITH INVESTIGATIONAL MEDICINAL PRODUCTS）。
英国是I期临床研究有良好记录的国家，出现该严重安全性事件反映了目前国际上对首次人体临床试验如何控制受试者安全性风险，保证其利益方面还是存在一些漏洞的。
我国作为药品临床安全性监管和风险控制体制还不够健全，实施经验还有待提高的国家，在目前新化合实体，包括创新的生物制品（尤其是单克隆抗体）的申请量在不断增加的今天，如何避免出现TGN412事件，如何通过EMEA的这个指导原则的研究来反思我们进入人体试验前的安全性风险管理和提高我们首次人体临床试验中受试者安全性风险控制水平，是值得我们的管理者和临床研究者下功夫来做的一件重要工作。
本文介绍了EMEA指导原则中如何通过非临床评价（药物质量控制和临床前药理毒理评价）来控制首次人体试验的安全性风险的主要思路和对策，并提供了该指导原则制订的一些背景信息，以帮助我们更好地了解其制订过程中探讨的重要问题及其科学背景。
具体内容如下：一、总体考虑和制订背景（一）总体考虑该指导原则适用于所有研究用的新化学药和新生物制品（除外基因和细胞治疗产品）。
它包括进入首次人体给药前需考虑的非临床问题和临床开发早期阶段单剂量给药和剂量递增临床试验的设计和实施。
该指导原则是在药物从非临床进入到早期临床开发时为申办者提供帮助。
它的基本内容包括针对首次人体临床试验的新研究用药物风险影响因素的甄别，质量研究、临床前药理毒理和临床研究策略的考虑。
识别和降低研究用新药在首次人体临床试验中风险的策略指导原则
识别和降低研究用新药在首次人体临床试验中风险的策略指导原则Strategies to identify and mitigate risks for first-in-human clinical trials with investigational medicinal products2007年9月 欧盟EMEA宣布生效2010年3月 药审中心组织翻译辉瑞制药有限公司翻译药审中心最终核准目 录摘要 (3)1. 序言 (3)2. 范围 (4)3. 法律依据 (4)4. 指导原则的主要内容 (4)4.1 风险因素 (5)4.2 质量控制部分 (6)4.3 非临床部分 (7)4.3.1 阐明动物模型相关性 (7)4.3.2 药效学 (8)4.3.3 药代动力学 (9)4.3.4 安全药理学 (9)4.3.5 毒理学 (9)4.3.6 人体初始剂量的估算 (9)4.4 临床部分 (11)4.4.1 总体方面 (11)4.4.2 研究方案的设计 (11)4.4.2.1 首次人体临床试验中的受试者选择 (11)4.4.2.2 给药途径和速率 (12)4.4.2.3 人体初始剂量的估算 (12)4.4.2.4 一个剂量组内研究的注意事项 (12)4.4.2.5 不同剂量组研究的注意事项 (13)4.4.2.6 剂量递增方案 (13)4.4.2.7 停药标准和决策 (13)4.4.2.8 不良事件/反应的监测和通报 (14)4.4.3 研究者的场地设施与人员 (14)识别和降低研究用新药在首次人体临床试验中风险的策略指导原则执行摘要本指导原则旨在药物从非临床进入到早期临床研发时为申办者提供帮助。
它的基本内容包括针对首次人体临床试验的新研究用药物风险影响因素的识别，对质量控制方面、非临床和临床试验策略以及首次人体临床试验设计的考虑。
还提供了减轻和控制风险的策略，包括用于人体的初始剂量、随后的递增剂量的计算以及临床试验的实施。
识别和降低研究用新药在首次人体临床试验中风险的策略指导原则
识别和降低研究用新药在首次人体临床试验中风险的策略指导原则Strategies to identify and mitigate risks for first-in-human clinical trials with investigational medicinal products2007年9月 欧盟EMEA宣布生效2010年3月 药审中心组织翻译辉瑞制药有限公司翻译药审中心最终核准目 录摘要 (3)1. 序言 (3)2. 范围 (4)3. 法律依据 (4)4. 指导原则的主要内容 (4)4.1 风险因素 (5)4.2 质量控制部分 (6)4.3 非临床部分 (7)4.3.1 阐明动物模型相关性 (7)4.3.2 药效学 (8)4.3.3 药代动力学 (9)4.3.4 安全药理学 (9)4.3.5 毒理学 (9)4.3.6 人体初始剂量的估算 (9)4.4 临床部分 (11)4.4.1 总体方面 (11)4.4.2 研究方案的设计 (11)4.4.2.1 首次人体临床试验中的受试者选择 (11)4.4.2.2 给药途径和速率 (12)4.4.2.3 人体初始剂量的估算 (12)4.4.2.4 一个剂量组内研究的注意事项 (12)4.4.2.5 不同剂量组研究的注意事项 (13)4.4.2.6 剂量递增方案 (13)4.4.2.7 停药标准和决策 (13)4.4.2.8 不良事件/反应的监测和通报 (14)4.4.3 研究者的场地设施与人员 (14)识别和降低研究用新药在首次人体临床试验中风险的策略指导原则执行摘要本指导原则旨在药物从非临床进入到早期临床研发时为申办者提供帮助。
它的基本内容包括针对首次人体临床试验的新研究用药物风险影响因素的识别，对质量控制方面、非临床和临床试验策略以及首次人体临床试验设计的考虑。
还提供了减轻和控制风险的策略，包括用于人体的初始剂量、随后的递增剂量的计算以及临床试验的实施。
S7A：人用药品安全药理学试验指导原则
ICHS7A现行第四阶段版本2000年11月8日按照ICH程序，本指导原则由相应的ICH专家工作组制定，并经各监管方征求了意见。
在ICH进程第四阶段，最终草案被推荐给欧盟、日本和美国的监管机构采纳。
首次编码历史日期新编码2005年11月S7A 指导委员会批准进入第二阶段，并发布公开征求意见。
2000年3月2日S7A 现行第四阶段版本S7A 指导委员会批准进入第四阶段，并推荐给ICH三方的监管机构采纳。
2000年11月8日S7A在2000年11月8日召开的ICH指导委员会会议上，ICH进程进入第四阶段，本指导原则被推荐给ICH三方监管机构采纳1.前言 (1)1.1目的 (1)1.2背景 (1)1.3范围 (1)1.4一般原则 (2)1.5安全药理学定义 (2)2.正文 (2)2.1试验目的 (2)2.2选择和设计安全药理学试验的一般原则 (3)2.3试验系统 (4)2.3.1试验系统的一般考虑 (4)2.3.2体内和体外试验的应用 (4)2.3.3试验设计 (5)2.3.3.1样本量和对照组的使用 (5)2.3.3.2给药途径 (5)2.4受试物的剂量水平或浓度 (6)2.4.1体内试验 (6)2.4.2体外试验 (6)2.5试验期限 (6)2.6代谢产物、异构体和终产品的试验 (7)2.7安全药理学核心组合试验 (7)2.7.1中枢神经系统 (8)2.7.2心血管系统 (8)2.7.3呼吸系统 (8)2.8追加和补充的安全药理学试验 (8)2.8.1安全药理核心组合试验的追加试验 (9)2.8.1.1中枢神经系统 (9)2.8.1.2心血管系统 (9)2.8.1.3呼吸系统 (9)2.8.2安全药理学的补充试验 (9)2.8.2.1肾脏/泌尿系统 (9)2.8.2.2自主神经系统 (10)2.8.2.3胃肠道系统 (10)2.8.2.4其他器官系统 (10)2.9可免做安全药理学试验的情况 (10)2.10支持临床试验的安全药理学试验的时间安排 (11)2.10.1首次人体用药前的试验 (11)2.10.2临床试验期间的试验 (11)2.10.3批准上市前的试验 (11)3注释 (12)4参考文献 (13)1.前言1.1目的制定本指导原则是为了帮助保护临床试验受试者和使用上市产品的患者免受药物潜在不良反应的影响，同时避免不必要地浪费动物和其他资源。
药物首次人体试验安全风险管理计划指导原则
药物首次人体试验安全风险管理计划指导原则鉴于首次人体临床试验的高风险特点，应该加强从试验方案设计到实施过程全程安全风险控制，确保在整个临床试验中，风险始终被降至最低。
为此，申办者必须与临床研究者密切沟通药物临床前药理毒理研究结果，并在前期安全风险甄别和评价基础上，与安全风险管理专家委员会一起，不但需仔细审核临床试验方案，同时需制定药物安全风险管理计划。
药物首次人体试验的安全风险管理计划制定，需根据研究药物本身的特点单独制定，为药物特异性的风险管理计划，以下为制定药物首次人体试验安全性风险管理计划的建议。
一、总体方面通过制定研究药物特异的安全风险计划，有利于增强首次人体临床试验入组人群的安全性，一些临床试验关键方面的设计应能减轻这些风险因素，包括：研究人群试验地点第一个给药剂量给药途径和速率每剂量组受试者人数同一组内受试者的给药顺序和给药间隔剂量递增的增量下一剂量组的选择终止标准决定受试者给药剂量和剂量增加的职责分配一般而言，与研究用药物（IMP）及其药理学靶点相关的潜在风险越高，越需要在首次人体临床研究的设计中采用预防措施。
研究方案应描述风险管理的相关策略，包括用于监测和管理可能的不良事件或不良反应的详细方案，以及在必要时更改或中断临床试验的程序和职责。
申办者应安排与研究领域的专家一起进行试验方案、相关风险因素的分析、鉴定以及风险规避方案的制定，以确保这些方面已经被适当的考虑并做出应对计划。
普遍认为，安慰剂是Ⅰ期临床研究设计中的一个组成部分，研究设计中应考虑采取随机的设计方式，在对随后采取的同一剂量水平或是剂量递增的决策时，应将给予安慰剂或活性药物的受试者数目考虑在内。
当发生可能与研究药物相关的严重不良事件时，应能快速获取治疗组盲底，以保证受试者的安全。
对于首次人体临床试验而言，如果存在不确定的风险，推荐进行药效学的验证试验来识别其药理学作用以及与临床前试验之间的关联。
二、药物风险评估方面一般情况下，首次将药物应用于人体时，受试者存在的风险在许多情况下是无法预测的，因此在药物开始应用于人体之前，必须充分评估药物从临床前向临床转化时可能存在的风险。
健康成年志愿者首次临床试验药物最大起始剂量的估算指导原则
附件1：健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则一、概述首次临床试验是创新性药物研发过程中的重要里程碑之一，它是第一次在人体中探索新化合物是否可以成药,第一次验证在此之前获得的所有动物数据与人体的相关性。
在物种差异尚未完全明确的情况下,它是安全性风险最高的一个临床试验。
因而，在试验设计和具体实施上要格外慎重。
首次临床试验一般以单次、递增的方式给药,其目的是探索人体对新化合物的耐受性,以及新化合物在人体中的药代动力学特征。
有时,它也可显示新化合物在人体中的药效动力学特征。
本指导原则着重介绍了估算新化合物在健康成年志愿者中开展首次临床试验的最大推荐起始剂量（Maximum Recommended Starting Dose，MRSD）的思路、策略和方法，旨在确保受试志愿者的安全。
MRSD的推算方法有多种。
本指导原则参考国外已发布的有关估算首次临床试验MRSD的指导原则、国际上研究者常用的已趋成熟的估算方法，并结合我国新药研发的现状和特点，介绍了以动物毒理学试验的未见明显毒性反应剂量（No Observed Adverse Effect Level，NOAEL）为基础，使用人体等效剂量（Human Equivalent Dose，HED）的推导方式。
也介绍了以生物暴露量为基础,接近药理作用机制的推导方式。
另外，针对临床前数据的可预测性把握不大的药物，还简要介绍了以最低预期生物效应剂量（Minimal Anticipated Biological Effect Level，MABEL)法的推导方式。
研究者最终采用的最大起始剂量应该是各种推算方法中得出的较低剂量，以最大程度地保证受试者的安全。
在一个新化合物进入临床试验之前, 申请人应完成一系列的临床前研究。
其中包括:药效学研究、动物药代动力学研究（吸收、分布、代谢和排泻)、毒理学及毒代动力学研究。
在确定MRSD时，应考虑所有的临床前研究数据，以达到既避免不良反应，又能迅速达到I期临床试验的目标。
《人体安全性试用试验技术指导原则》起草说明
附件12《人体安全性试用试验技术指导原则（征求意见稿）》起草说明为规范开展化妆品安全评价工作，根据《化妆品监督管理条例》《化妆品注册备案管理办法》《化妆品注册备案资料管理规定》及相关法律法规、强制性国家标准和技术规范的要求，中国食品药品检定研究院（以下称中检院）组织起草了《人体试用试验技术指导原则（征求意见稿）》（以下称《技术指导原则（征求意见稿）》）。
现将起草的有关情况说明如下：一、必要性人体试用试验是化妆品安全评价的重要组成部分，其最终目的在于检测化妆品受试物引起人体皮肤不良反应的潜在可能性。
但在化妆品注册和备案过程中发现，部分产品的人体试用试验存在受试物描述不清、产品批号不一致等情况。
因此，有必要对试验相关技术要求进行全面分析，制定专门的技术指导原则。
中检院制定《指导原则（征求意见稿）》，对化妆品人体试用试验设计的关键内容进行阐述，对试验中的重点环节提出技术指导，并增加产品的安全评价原则，为新法规背景下化妆品产业的高质量发展提供技术支撑，以满足化妆品行业发展和监管需求。
二、制定原则（一）依法依规原则。
《指导原则（征求意见稿）》遵循依法依规原则，整合《化妆品安全技术规范》《化妆品注册和备案检验工作规范》等文件中关于人体试用试验的有关要求，并对试验设计的关键内容进行阐述，以方便注册人、备案人、检验机构以及监管部门使用。
（二）落实细化原则。
《指导原则（征求意见稿）》结合具体审评实践，在符合《化妆品安全技术规范》《化妆品注册和备案检验工作规范》等相关规范性文件基础上，进一步明确人体试用试验的具体要求及结果分析与评价原则，以增加可操作性，切实为化妆品申请注册和进行备案提供技术指导，也为技术审评以及监督管理提供依据。
（三）公开透明原则。
《指导原则（征求意见稿）》起草过程中，坚持“公开透明、广泛参与”原则，充分参考国内外相关法规和指导原则，积极征求检验机构、专家、行业协会意见，同时根据意见反馈情况对指导原则予以完善。
识别和降低研究用新药在首次人体临床试验中风险的策略指导原则
识别和降低研究用新药在首次人体临床试验中风险的策略指导原则1.事前评估潜在风险：在进行首次人体临床试验之前，进行全面的评估，以确定潜在的风险因素。
这包括对动物实验数据、毒性研究和其他相关文献的仔细研究，以帮助确定试验药物的安全性和耐受性。
2.设立试验阶段：将首次人体临床试验划分为几个阶段，每个阶段都有自己的目标和风险评估标准。
这有助于逐步增加试验药物的剂量和频率，相应地增加监测和安全措施，以确保试验安全进行。
3.招募适当的受试者：确保试验包括符合适用标准的受试者，这些标准可以根据试验药物的特性和预期目标进行设定。
例如，对于治疗严重疾病的试验，可能要求受试者具有相应的病史和病情，以确保药物在合适的受试者群体中进行测试。
4.严格监测试验过程：确保对试验过程进行严格的监测和控制，以及对受试者的监测和安全措施。
包括定期收集和评估试验数据，监测药物的剂量和频率变化，对受试者的身体和生理指标进行监测等。
5.建立安全委员会：安全委员会是一个独立的专家组，负责监督和评估试验的安全性。
该委员会可以根据试验进展的情况和安全数据进行监督和调整，确保试验的继续和顺利进行。
6.提供充分的信息和知情同意：确保受试者充分了解试验的目的、过程、风险和潜在利益，并提供知情同意书。
受试者应该自愿参与试验，并可以随时撤回同意。
7.加强沟通和合作：在试验期间，研究人员应与受试者进行密切合作，并与试验监管机构和医疗专家密切配合。
及时沟通和报告潜在的安全问题，共同制定解决方案。
8.建立紧急处理措施：在试验过程中，应有能力应对可能发生的紧急情况，例如药物过敏反应、严重不良事件等。
建立相应的紧急处理措施和应急计划，以确保受试者的安全。
总之，识别和降低研究用新药在首次人体临床试验中的风险需要综合考虑各种因素，并采取一系列的策略措施来确保试验的安全进行。
这些指导原则可以帮助研究人员更好地保护受试者，并为新药在人体中的研究提供有力的支持。
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药物首次人体试验安全风险管理计划指导原则鉴于首次人体临床试验的高风险特点，应该加强从试验方案设计到实施过程全程安全风险控制，确保在整个临床试验中，风险始终被降至最低。
为此，申办者必须与临床研究者密切沟通药物临床前药理毒理研究结果，并在前期安全风险甄别和评价基础上，与安全风险管理专家委员会一起，不但需仔细审核临床试验方案，同时需制定药物安全风险管理计划。
药物首次人体试验的安全风险管理计划制定，需根据研究药物本身的特点单独制定，为药物特异性的风险管理计划，以下为制定药物首次人体试验安全性风险管理计划的建议。
一、总体方面通过制定研究药物特异的安全风险计划，有利于增强首次人体临床试验入组人群的安全性，一些临床试验关键方面的设计应能减轻这些风险因素，包括：研究人群试验地点第一个给药剂量给药途径和速率每剂量组受试者人数同一组内受试者的给药顺序和给药间隔剂量递增的增量下一剂量组的选择终止标准决定受试者给药剂量和剂量增加的职责分配一般而言，与研究用药物（IMP）及其药理学靶点相关的潜在风险越高，越需要在首次人体临床研究的设计中采用预防措施。
研究方案应描述风险管理的相关策略，包括用于监测和管理可能的不良事件或不良反应的详细方案，以及在必要时更改或中断临床试验的程序和职责。
申办者应安排与研究领域的专家一起进行试验方案、相关风险因素的分析、鉴定以及风险规避方案的制定，以确保这些方面已经被适当的考虑并做出应对计划。
普遍认为，安慰剂是Ⅰ期临床研究设计中的一个组成部分，研究设计中应考虑采取随机的设计方式，在对随后采取的同一剂量水平或是剂量递增的决策时，应将给予安慰剂或活性药物的受试者数目考虑在内。
当发生可能与研究药物相关的严重不良事件时，应能快速获取治疗组盲底，以保证受试者的安全。
对于首次人体临床试验而言，如果存在不确定的风险，推荐进行药效学的验证试验来识别其药理学作用以及与临床前试验之间的关联。
二、药物风险评估方面一般情况下，首次将药物应用于人体时，受试者存在的风险在许多情况下是无法预测的，因此在药物开始应用于人体之前，必须充分评估药物从临床前向临床转化时可能存在的风险。
研究用药物可能出现的严重不良反应，安全性风险主要源于专业领域对以下内容的不了解：（1）药物的作用方式；（2）药物靶点的性质；（3）人体研究与动物模型的相关性。
为了将药物本身的安全性风险最小化，首先要求申办方所提供的临床前材料，必须已经通过专业领域专家审评，并已经同意可以开展人体试验；其次，申办方需提供有关该药品的各方面的临床前数据，如：所属类别、创新之处、种属特异性、作用机制、潜在作用靶点、剂量或浓度依赖性的药理、毒理效应以及拟使用的给药方式等。
在进行药品风险评估时，必须将临床前的研究中已发现（预计可能发生或需关注）的安全性问题进行逐一评估，并给出解决方案或预防措施。
对于药物风险的评估，不存在固定的程序，必须是根据具体情况进行，并依此推出风险管理计划。
如：对于一些可能存在过敏风险的药物，如生物制剂或制剂的辅料中含有致过敏的物质时，应常规选择皮试或预防性抗过敏治疗；对于在临床前研究中，已经发现有引起Q-Tc间隙延长的药物，在方案设中或药物审评中，应充分考虑对受试者采用心电监护等常规保护受试者的措施，并需备在临床试验过程中，用常规抢救药物。
对于一些公认的可能的高风险新药（是指需要更专业化、更深入评估风险的新药，但并不代表其安全性风险一定比其他药物高），应该更加深入、更加专业地评估药物可能存在的安全性风险，这类药物有（但不仅限于）1、可能严重干扰生命体征的任何制剂；2、具有激动剂和拮抗作用的制剂；3、没有研究先例的新型制剂或新作用机制；4、具有种属特异性，很难或不能进行临床前风险评估；5、与自然配体相比，具有高效能的制剂；6、多功能制剂，例如双价抗体；7、与细胞相关为靶点的药物；8、绕过正常控制机制作用于靶点的药物；9、以免疫系统为靶点的药物；10、作用于体内某系统，并潜在产生生物放大效应的药物。
其他关于药物本身的安全性风险评估，如：操作规程、合并用药以及该药选择何种受试者（性别、年龄、种族、健康受试者或拟治疗的患者等）作为研究对象等因素，均应在制定研究方案时予以考虑。
三、研究方案设计方面1、首次人体试验受试者选择通常情况下，药物首次在人体的临床试验，并不期望能从第一次试验中获得任何临床疗效，因此，在药物首次人体临床试验开展时，首先要考虑的因素是志愿者（患者或者是健康个体）的安全性、权利以及健康状况，以及能从临床试验中获得的科学信息。
对于研究人群（例如健康受试者或患者，包括特定的治疗人群在内）的选择，申办者应采用具体问题具体分析的原则，对药物可能存在的风险进行充分评估，同时还应考虑以下几方面因素：1) 不同类型药物的内在风险——对这些风险（以及它们的不确定性）进行量化和调整是非常重要的；2) 药物的分子靶点；3) 急性毒性和潜在的长期毒性；4) 缺少相关的动物模型；5) 在健康受试者或患者中存在的相对靶点；如癌症患者；6) 在患者中可能存在较高的差异性；7) 健康受试者对潜在不良反应的耐受能力；8) 在目标患者组和健康受试者之间存在的潜在的药物基因组学差异；9) 患者从其他药物或干预措施中获益的能力；10) 研究用药物的预期治疗窗。
在整个临床试验期间，患者应尽量避免同时服用其他药物，因为该药物连同疾病状态可能会导致疗效出现较大的差异或出现药物间相互作用，进而导致不良反应的发生和/或导致研究结果产生偏差。
如果健康受试者或患者正在参与另一项临床试验或者最近参与了一项临床试验（暂定三个月内或前一临床试验药物20个半衰期时程以内），除非这类人群可以参加该试验的合理性得到证实，否则不应入组首次人体临床试验。
研究方案中包含有排除标准是很重要的，有助于防止出现合并用药的情况或即刻连续暴露于研究药物中。
2、给药途径和速率以非临床试验数据为基础选择人体初始剂量的给药途径和速率，在静脉给药的情况下，进行缓慢输注可能比缓慢推注更合适。
这就需要进行不良反应的监测，并且如果出现临床有意义的需要处理的指征时，需及时中断药物输注以减少/减轻严重后果的发生。
3、人体初始剂量的估算人体初始剂量的估算是确保参与首次人体试验受试者的安全性的重要因素。
进行剂量选择时应该仔细考虑所有信息，并按照具体情况具体分析的原则来确定，可以采用不同的估算方法。
通常，从通过最敏感和最相关的动物种属进行的非临床安全性研究中得到未观察到不良反应的剂量水平（NOAEL），并通过异常因素（见参考文献“其他指南”）或根据药代动力学参数进行校正而获得这一最重要信息。
根据药物分子特点和临床试验的设计，通过相关的安全性因素对相应剂量进行降低/校正。
识别影响研究用药风险的因素，对于存在风险影响因素的研究用药物，应该采取附加方法进行剂量估算。
药效学信息可以为剂量的选择提供进一步的指导。
建议采用“最低预期生物效应剂量水平”法（MABEL）。
MABEL是预期在人体产生最低生物效应的剂量水平。
如果采用这种方法，需要考虑临床试验在人体和动物之间研究用药物作用方式的敏感性的潜在差异，如：体外研究所显示的结果。
可以按下述方法在MABEL计算的基础上采用安全因子来计算人体初始给药剂量。
MABEL的计算应该采用所有从药代动力学/药效学（PK/PD）资料中获得的如下体外和体内数据：1）采用源于人体和相关动物种属的靶细胞的体外靶点结合和受体占领试验；2）人体和相关动物种属靶细胞的体外浓度-效应曲线和相关动物种属的体内剂量/暴露-效应关系。
3）相关动物种属在药理作用剂量下的暴露情况。
如果可能的话，应采用上述数据通过PK/PD模拟方法进行综合分析，以确定MABEL。
为了进一步降低人体出现不良反应的可能性，可以在MABEL的基础上采用安全因子来计算人体初始给药剂量。
此时，应考虑风险因素的评价标准，如活性物质的新颖程度、生物效价、作用方式、种属特异性程度、剂量-效应曲线的类型和MABEL计算的不确定性程度。
总之，采用安全因子时因阐明其合理性。
当不同的计算方法（如NOAEL、MABEL）得出不同人体初始给药剂量结果时，建议采用最低值，否则应阐明其合理性。
在某些特殊情况下，也可以考虑采用其他计算方法，如对肿瘤患者进行常规的细胞毒类研究用药物临床试验（见参考文献“其他指南”）。
4、一个剂量组内研究的注意事项设计一个适当的给予人体的初始剂量，以便于单个受试者能够接受单剂量的活性研究用药物。
在每一组内按照顺序进行进一步的给药有助于风险的减轻。
每一组内出现的任何无序给药应该证明其合理性。
在每一组内首次、第二次以及之后给予受试者药物之间应留有充足的观察期，以便于观察并解释反应和不良事件。
观察期的持续时间必须是合理的，主要取决于药物的特性和获得的数据，其中包括非临床的PK和PD数据。
还应考虑从同类药物的临床试验中获得的经验和识别出的风险因素。
每一剂量增量的患者数（组的大小）取决于药代动力学和药效学参数与试验目的（如：有理由过渡到下一组）之间的差异。
当较大的组能够提供更为准确的研究数据时，这一组可能就没有必要完全达到研究目的。
5、不同剂量组研究的注意事项当从研究用药物中识别出药物可能存在的安全性风险因素后，在进入随后组时有必要采取预防措施。
被用于识别与减轻进入随后组风险的相应标准应在研究方案中进行预先设定。
当之前试验组患者已经接受过治疗，且研究已经从这些受试者中获得的数据/结果与方案相一致时，才能进入下一组。
这可能包括需要对之前试验组的PK、PD或PK/PD数据与已知的非临床数据以及安全性信息进行比较，来做出决定。
观察到的任何药理学反应，需与预期的反应进行对比，非预期的药理学反应可能提示需要对剂量递增方案进行修改。
组间时间间隔应由非临床和临床PK、PD数据、以及可获得的同等药物的相关数据来指导、确定。
6、剂量递增方案在进行剂量递增的研究过程中，需要把从非临床研究中识别的风险因素考虑进去，如：剂量-效应关系曲线、暴露-效应曲线及剂量-毒性曲线的陡度。
两个剂量水平之间的剂量增量的选取，需以非临床研究中确定的剂量/毒性或剂量/效应之间的相关性为指导，并取决于获取的信息中曲线的哪一部分最为陡峭，以及这个信息在什么情况下适用等。
剂量/毒性或剂量/效应曲线的增加量越陡峭，选择的增量也就越小。
此外，下一剂量水平的选择的考虑，还应包括对潜在药效动力学和不良反应（如果出现的话）的预评估。
在剂量递增方案设计时，还应将来自人体前期研究获取的暴露量、效应和安全性信息考虑在内，这是因为初始剂量可能非常低，预期早期治疗组可能不会出现任何药理学效应，如果一组未出现药理反应，那么下一组的预防措施应与之前组所采取的预防措施应保持一致。
7、终止标准和决策研究方案中应明确试验组和试验的终止标准，并且在方案中应规定试验进程和责任分工，并规定由谁对受试者的给药剂量、剂量递增和决定试验停止问题做出决定。