眼科用药++李思珍1

脂质层



粘液层


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泪膜对滴药的影响

泪膜对于很多物质起缓冲系统的作用
正常泪膜的pH值为6.5－7.6。
泪液pH值的变化，影响药物的离子化， 进而影响药物的脂溶性和药物的吸收。

眼药通常把pH值调到7以下。眼药滴到 结膜囊以后，转换到生理pH值。这是 泪液更新所致，而不是泪液的缓冲作 用。
眼周注射（球结膜下、球周、球后） 眼球内注射（前房、玻璃体腔）



全身给药：

口服 肌肉注射 静脉注射
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眼局部滴眼药物

优点：


角膜组织无血管分布、两个屏障存在，全身用药 难以到达眼内 作用直接，副作用小 泪液不间断的生成、冲刷和排出眼表的药物浓度 会逐渐下降 屏障的存在，导致局部用药难以达到眼内


滴眼剂抑菌剂：

滴眼剂是多剂制剂，一次使用后无法保持无菌，因此需要加入抑菌剂。 常用的抑菌剂有：硝酸苯汞、苯扎氯铵、洗必泰、尼泊金类、山梨酸、三氯叔丁醇、苯 氧乙醇等。


滴眼剂粘度调节剂

适当增加滴眼剂的粘度，使药物在眼内停留时间延长，也可减弱刺激性。 常用的有：甲基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、聚乙二醇等
滴眼剂或结膜下给药——房水中能 达到有效浓度 前房注射——持续时间短暂 玻璃体腔注药

有晶体眼和人工晶体眼——前房浓度低 无晶体眼——前房与玻璃体相似 17
7.玻璃体与视网膜




血视网膜屏障的存在阻挡大部分药物 与之接触 滴眼剂——到达玻璃体的浓度低 结膜下和球后注药——到达玻璃体的 浓度低 玻璃体注药——最有效的方法，但要 注意避免视网膜毒性 无晶体眼和眼内炎症——局部和全身 给药后玻璃体的与视网膜的药物浓度 提高
Delivery System , DDS）


缓释给药系统（Drug

延长了药物作用的持续时间 提高舒适性、降低了刺激性 降低用药次数、提高依从性
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4.缓释给药系统
凝胶系统

粘附性凝胶

优点：

能与角膜和结膜表面的粘蛋白结合形成粘膜粘附 提高药物与眼表的接触时间


产品：卡波姆凝胶、维地息等；羧甲基纤维素制成的 人工泪液如：潇莱威；玻璃酸钠制成的润舒等 缺点：
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5.虹膜

药物在虹膜的浓度与房水中 的水平平行 结膜下注射后，注射部位附 近的象限内的虹膜组织中药 物浓度高于其他部位（偏中 心散瞳）
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6.前后房水

房水对于药物的代谢起到重要作 用

药物通过房水扩散的各眼内组织 房水循环快，促进药物的排除

不同给药方式对于房水药物浓度 的影响


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缺点：

前房和玻璃体内注射

前房内注射

眼内感染、渗出、凝血等

玻璃体腔内注射
（经睫状体扁平部的，以及玻璃体手术的灌注液内给药）

眼内感染、渗出、水肿、出血等

优点：避开两个屏障 缺点：眼内感染、出血、视网膜脱 离、晶状体损伤、药物毒性
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全身给药




治疗眼病也常用全身给药，使眼组织达到有 效的药物浓度。但是多数药物能够到达眼 内的浓度目前并不清楚。 最常用的是口服和静脉注射碳酸酐酶抑制 剂。 某些抗生素（如ciprofioxacin）和类固醇口服 后可以进入眼内。 有些降眼圧药滴一只眼可进入体循环传到对 侧眼。如apraclonidine和phenylephrine.



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3. 眼膏


优点： 增加药物接触角结膜的时间，减 少外流。 缺点： 成为一种屏障，妨碍视力和其他 药物的穿透。 有些药物从眼膏中释放缓慢，导 致药物浓度处于治疗水平以下。 发生接触性皮炎的机会增加
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4.缓释给药系统

传统滴眼剂的缺点：

泪液冲洗、瞬目、鼻泪管的引流而被快速清除 药物在眼部的吸收受限，生物利用度较低

上皮层－疏水性，只允许脂溶性 药物通过，为药物进入眼内的主 要屏障。

前弹力膜－为非细胞性的胶样薄 膜（10微米），是药物穿透的又 一屏障。 基质层－亲水性，离子化的水溶 性药物比脂溶性药物更容易穿过。
内皮层－为连接疏松的单层细胞， 疏水性，多数药物不能通过。
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药物对角膜的穿透



非离子化的分子 能够很好地穿透角膜上皮 和内皮 离子化的分子 能够很好的穿过角膜的基质 层。 药物的非离子化程度越高，脂溶性越大，容 易通过被动扩散（passive diffusion）穿过 细胞膜。
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眼药的载体
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1.水溶液

优点

容易滴用。 不影响视力。可 以达到较高的眼内药物浓度 和角结膜接触的时间短 80％的药滴流入鼻泪管，没有被眼 吸收 压住泪小管，能够增加65％的药量

缺点


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2.悬浮液
部分有生物活性的药物很少能够溶 于水，不得不做成悬浮液，如类固 醇。 优点：药物颗粒在结膜囊内可缓慢 释放。 缺点：容易沉淀，用前摇匀。

种类

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4.缓释给药系统
脂质体

优点：


生物膜结构的脂质囊泡，药物可以包封于脂质体 内 良好的生物相容性和可降解性 通透性较高，脂质体包载药物后可以增加药物角 膜通透性,提高药物的在结膜囊和角膜表面的滞留 时间和吸收量 药物包封率低、灭菌消毒困难、稳定性差、储存 困难等问题 噻吗洛尔脂质体 氟康唑的脂质体
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3. 巩膜



巩膜上层：由纤细的胶原纤维和弹力纤维所构成，结构疏松，含有较 多小血管。 巩膜实质层：由胶原纤维束、纤维细胞及基质所组成，排列错综复杂。 巩膜棕黑板：是巩膜的最内层，也是脉络膜上腔的外侧壁，此层是有 较多的色素细胞及载有色素的巨噬细胞的微细胶原纤维束组成。由于 眼圧，通过巩膜的液体有典型的持续向外流的性质。 即使在结膜下注射药物，进入眼内也很慢。
眼科药物的应用
长沙爱尔眼科医院 李思珍 刘 彬
1
目录

眼部的解剖特点及药物分布
眼部药物的药代动力学

给药途径 药物载体


眼科常用药物 引起眼组织功能损害的药物
2
眼的解剖特点及 影响药物分布的因素
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1.结膜




球结膜、睑结膜和角膜上皮 相连。 结膜的杯状细胞分泌的粘液 有助于泪膜的稳定。 丰富的结膜下的浅静脉丛和 睑缘血管使药物容易被吸收 到体循环。 结膜的面积远大于角膜面积， 结膜将吸收大部分药物

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浓度太高会存在黏度大、分剂量不准确、药物释放速率减慢、 给药不便等缺点、视物模糊等 浓度过低又会导致药物清除速度加快、药物利用度降低
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4.缓释给药系统
凝胶系统

在位凝胶

优点

以液态形式点眼, 进入结膜囊后马上转变为凝胶状态 用药方便, 分剂量更为准确 离子敏感型凝胶 （Na+ 、K+ 、Ca2+ 等离子） 温度敏感型凝胶 >35度 PH值敏感型凝胶 PH>5 多重敏感型在位凝胶
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4.血眼屏障

血－视网膜屏障(blood-retina barrier)：由 于视网膜色素上皮层和视网膜血管内皮层的内皮 细胞紧密连接，对于水溶性物质和大分子物质都 是不可通过的屏障，这就是血－视网膜屏障。只 有脂溶性药物才能通过。 血－房水屏障（blood-aqueous barrier）：睫状 体非色素上皮的表面膜和虹膜的毛细血管内皮层 紧密连接，除脂溶性物质能够通过外，其他物质 均不能通过，这就是血－房水屏障。
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结膜囊的特点




结膜囊容积为15－30μl (取决于眨 眼 )。 正常泪膜的体积＝7－8μl。 泪流 ＝1μl/min。 多数眼药水，1滴的容积为50－ 100μl 大部分眼药水在滴药过程中流失。 20μl的药滴提供最大程度的生物利 用度。 增加药滴的大小和增加滴药的次数， 因眼泪外流和鼻咽部粘膜的吸收，避 开首过代谢，容易导致全身中毒。 5

环孢素纳米粒、妥布霉素脂质纳米粒与传统剂型相 比,峰浓度增加了1.5倍, 达峰时间增加8 倍
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5.软接触镜

由亲水性多聚体制造,能够吸收水溶性药 物 放到角膜上后，镜片被水化，药物缓慢 释放

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眼科常用药物
41
眼科常用药物与合理使用



缺点：


产品：

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4.缓释给药系统
插入剂与植入剂

结膜囊内插入剂（将药物制成固体剂型可以更持久的使药物 发挥作用）

毛果芸香碱眼膜插剂(Ocusert) ，可维持药效1 周 胶原盾(Collagen shields ,商品名Minidisc)
药物与高分子材料混合制备成一定制剂后装入微型装置中,手术植入到 结膜下、前房、玻璃体中,从而使得药物缓慢、持续释放 产品
任何泪液成分的改变都会导致泪膜的 不稳定和药物在结膜囊驻留时间的缩 短。
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泪液的更新
未受刺激的眼－15％/min 在1滴眼药后－30％/min 药物在结膜囊消失的时间约 为5分钟，因此 最佳的滴药间隔为5分钟。

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2.角膜
具有三层渗透屏障的功能， 不允许药物以简单的扩散方 式通过。
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角膜各层的特性
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眼局部药物的药代动力学
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影响生物利用度的因素

眼部因素

眼内扩散屏障：血-房水，角膜上皮，血-视网膜 葡萄膜色素：黑色素能与脂溶性药物结合（作用 慢而持久）散瞳药物对黑虹膜与蓝虹膜 蛋白结合：炎症时房水蛋白升高，药效下降

解剖学因素：（同上）

给药途径：结膜囊、结膜下、球后、眼内等 药物理化特性：化学特性、浓度、溶解基质、 药物载体等


眼内植入剂( Implants)


柔红霉素的缓释巩膜塞 Vitrasert是一种更昔洛韦的缓释植入剂 Retisert是醋酸肤轻松植入剂 Ozurdex是地塞米松的插入剂
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4.缓释给药系统
纳米技术的应用




纳米囊具有小囊状结构，药物被限制性的封闭 于由聚合物膜等材料包围形成的空腔内 纳米球则为骨架型结构，药物分子的微晶均匀 分散于整个载体材料所形成的球形骨架内 亲脂性药物可以通过溶解和包裹的方式被包封 于纳米囊内； 亲水性药物常通过吸附、交联、共价结合等方 式附着于纳米球上。 应用：
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药物对角膜的穿透

角膜上皮对亲水性药物的屏障作用比亲脂性 药物强10倍。
眼部感染使某些药物更容易通过角膜上皮， 如地塞米松。 某些防腐剂和阳离子表面活性剂能够增加角 膜的通透性，帮助药物吸收。


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为了使药物能够最大程度地通过角膜，必 须选择最佳的油水分配系数，达到最好的 脂溶性。 油水分配系数－在脂相和水相共存的系 统中，药物一部分溶于脂相，一部分溶于 水相，当二者的分配达到平衡状态时，两 相数量之比称为油水分配系数。
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影响生物利用度的因素 药物的理化特性

溶解性：水溶性、脂溶性 分子量：500 浓度：高浓度药液能增加药物吸收速度，滴眼 液浓度0.1%-10% pH 渗透压 药物载体：水、凝胶、油膏、羟甲基纤维素等
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眼局部给药的药物分布
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给药途径

眼局部给药：

局部滴眼用药（滴眼液、眼膏、眼用凝胶）
泪液成分

泪液成分

水，还有蛋白质、盐类、抗体、生长因子和酶等 泪液的渗透压范围是280~325mos/ml。 蛋白质包括促脂素、乳铁蛋白和溶解酶，它们具有杀菌作用。 由近百种不同的脂质组成 极性不同而结构功能各异：表层脂质无极性，与水样层交界的脂质具有 双极性 极性脂质作为表面活性剂可以降低表面张力，使水样层均匀分布平铺在 眼表面。瞬目时，不同脂质并不混合，只发生结构的自我折叠。 主要由杯状细胞产生的糖蛋白组成。 通过其亲水基团与水样层结合，使后者稳定平铺在上皮表面。
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影响滴眼剂吸收的因素

环境因素－温度和湿度 药滴大小 药物的组成－pH值、防腐剂、载体类型 眨眼的频率 泪膜的稳定性 通过结膜血管和鼻粘膜的吸收 角膜上皮和基质的健康情况 药物由鼻泪管的排出
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结膜下、球周、球后注射

优点：


绕开结膜和角膜上皮屏障，使药物在虹膜、 前房和晶状体后达到治疗水平 替代反复滴药、短时间内达到有效浓度 作用持久 结膜下注射：疼痛、瘢痕形成 球周：药物沉积 球后：出血、眼球及视神经损伤
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缺点：


滴眼剂的附加剂

PH值调节剂：由于满足主药的溶解度、稳定性、疗效及改善刺激性等的需 要，需用PH调节剂进行PH值的调节。

常用调节剂：磷酸盐缓冲液；硼酸盐缓冲液；硼酸溶液。

渗透压调节剂：

PH调节剂本身也产生一定的渗透压，因此在此基础上补加氯化钠至等渗。 氯化钠、硼酸、葡萄糖、硼砂等。