受体药理学

78 %
有 EPS或静坐不能 占有率 78 % 患者没有EPS/静坐不能症状
2020/8/2
Individual Subjects
From: Kapur et al. Am J Psychiatry, 2000
Company Confidential
6
氟哌啶醇治疗患者的D2受体占有率 与临床疗效、催乳素浓度及EPS症状的关系
D4
雷氯必利
氯丙嗪
瑞莫必利 吗啉吲酮
S-舒必利
氟哌噻吨
0
0.1
1
10
100
nM 血浆游离抗精神病药物浓度
1000
From: Seeman P, Neurosychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, 1995
D2 快速解离假说
所有抗精神病药物 (典型 或非典型) 以相同的比率结合 于 D2受体. 它们的差别在于从D2受体上解离速度的不同 对D2受体的快速解离 Koff 和低亲和力是非典型抗精神 病药物临床作用的基础.
受体药理学
多巴胺通路
黑质
基底节 伏隔 核
a b
c
h下yp丘ot脑halamus
d
被盖
D2 受体拮抗
中脑-边缘系 阳性症状 阴性症状
中脑-皮层 心境症状 认知症状
黑质-纹状体 EPS
结节-漏斗 催乳素
J Clin Psych 1998(16) (monograph)
D2 受体占有率可预测EPS或静坐不能
H NS
2020/8/2
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12
Quetiapine
89 6
2 3’
O
N ’ 4’N
1 5’
’
N=C
1 2
3
5
4
S
2020/8/2
Company Confidential
13
解释非典型抗精神病药物“非典型” 假说
5-HT2/D2 比率假说 (Meltzer HY et al. 1989)
2020/8/2
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7
非典型抗精神病药物的分类
• 拮抗5-HT2/D2 抗精神病药物（又称第二代） (由氟哌啶醇衍生而来)
利培酮 寿廷多 齐哌西酮
• 多受体抗精神病药物（又称第三代） (氯氮平 及其相关药物)
氯氮平 再普乐 奎硫平
From: Shen WW, Annales of Clinical Psychiatry 1999; 11: 3: 145-157
(Kapur and Seeman, Am J Psychiatry, 2001)
抗精神病药对多巴胺D2受体的相对结合率
100 • 奎硫平
• 氯氮平
10
••
再普乐 寿廷多
1 • 齐哌西酮
• •••
氯丙嗪 氟哌啶醇
氟奋乃静
0.1
利培酮
“疏松” 多巴胺 K (1.5 nM)
“紧密”
From: Seeman P and Tallerico T, Molecular Psychiatry 1998; 3:123-134
D2
30-
D2
20-
10- 5-HT2
0-
2 57
1 2 4 6 8 10 15 2 5 10 15 20 30 40
Haloperidola
Risperidoneb
Olanzapinec
Hale Waihona Puke Baidu
Dose (mg/mg)
Threshold (65 %) for haloperidol is 1.5-2.1 mg/day,a risperidone 2 mg/day,b and olanzapine 7.510 mg/day.c
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10
Clozapine/Olanzapine
N
Cl
N=C
N CH3
2020/8/2
N
H
Company Confidential
S
CH3
11
Clozapine/Quetiapine
Cl
89
6
2 3’
O
N ’ 4’N
1 5’
’
N=C
1 2
3
5
4
与其它抗精神病药相比， 再普乐和氯氮平具有广谱受体结合特点
再普乐
氯氯氮氮平平
D1 D2 D4 5－HT2A 5－HT2C
毒蕈碱 α1－肾上腺素能 α2－肾上腺素能 Hist,H1
氟氟哌哌啶啶醇醇
氯氯丙丙嗪嗪
利利培培酮酮
奎硫平
齐哌西酮
Data from: Bymaster FP, et al. Unpublished observations. 1996. Schotte A, et al. Psychopharmacology(Berl.). 1996;124(1-2):57-73.
From: Kapur S and Seeman P, Am J Psychiatry 2001; 158: 360-369
2020/8/2
Company Confidential
18
再普乐 5-HT2 和 D2 占有率
100
90 80 70 60 50
• •• ••
•• • • •
• • •
• ••
临床疗效、催乳素浓度及EPS
100
65 72 78
80
临床疗效需要 65% 60 高催乳素血症72%
EPS78%的D2受体占有.
40
20
0
30
40
50
60
70
80
90
D2 受体占有率 (%)
Adapted from: Kapur et al, Am J Psychiatry, 2000; 514-520
抗精神病药的新分类
抗精神病药
EPS/TD
催乳素
第一代
(如氟哌啶醇、氯丙嗪)
EPS/TD严重
升高
疗效
仅对阳性症状有效
第二代
EPS (TD?)与剂
(如利培酮、齐哌西酮)
量有关
升高
对阳性和阴性症状均有效
第三代
(如氯氮平、再普乐、 奎硫平)
EPS/TD较少
不升高
疗效广谱
Maguire G. Journal of Clinical Psychiatry. 2002. 63 (Suppl 4): 56-62.
40 •
30
20
10
0
0
10
20
EPS +
催乳素增高
••
•
• D2
• 5-HT2
30
40
50
再普乐剂量 (mg/day)
From: Kapur et al. , 2001
抗精神病药物多巴胺D2受体解离常数 (K)
1000
氯氮平
100 K
at
D2 (or
10
D4)
nM 1
硫利达嗪
氟哌啶醇
三氟拉嗪 奋乃静
D4/D2比率假说 (Seeman et al., 1994; Seeman et al., 1997)
D2快速解离假说 (Kapur and Seeman, 2001)
氟哌啶醇、利培酮和再普乐临床有效（阈值）的D2受体和5-HT2 受体占有率
100-
90807060-
•
5-HT2
•
5-HT2
•
5040- D2