受体药理学
受体名词解释药理学
受体是指细胞中具有接受和转导信息功能的蛋白质,在细胞信号传导的过程接受信息的主要作用。
受体在细胞膜中称为膜受体,在胞质内和核内的受体分别称为胞质受体和和核受体。而受体在不同的人体系统内担任不同的功能,如胰岛内的胰岛素受体、甲状腺受体、乙酰胆碱受体、中枢神经受体及一些对机体有害的肿瘤受体等。
当人体机体发生病变而导致受体被占领或障碍则影响到细胞信号传导甚至引起相应症状。如乙酰胆碱受体受到免疫破化失去传导神经冲动的功能,导致肌肉不能收缩,产生肌无力,而出现眼睑下垂等症状。
受体在细胞信号传导上起到调节机体生命活动中生理功能的作用,如有不适,建议及时就诊。
药理学中的受体
药理学中一系列受体(肾上腺素受体α1、α2,β1、β2 、β3 ,胆碱受体M1、M2、M3……;N1(NN)、N2(NM)),被激动时,什么时候什么地方哪些收缩哪些舒张,一直没有没搞清楚,也一直没贯通的去总结过,困惑了我五年,问过同学问过度娘,没有一个满意的答案。
更精简的话就一句话了:激动β、M2 舒张,其它的为收缩,激动各受
典型药物:
M激动-毛果芸香碱
N激动-烟碱
M、N激动-卡巴胆碱
抗胆碱酯酶-溴新斯的明、有机磷酸酯类
M 拮抗-阿托品
N1 拮抗-美卡拉明
N2 拮抗-筒箭毒碱、琥珀胆碱
胆碱酯酶复活-氯解磷定
α、β激动-肾上腺素
α激动-去甲肾上腺素
β激动-异丙肾上腺素
α1 激动-去氧肾上腺素
α2 激动-可乐定
β1 激动-多巴酚丁胺
β2 激动-沙丁胺醇
α、β拮抗-拉贝洛尔
α拮抗-酚妥拉明(短效)、酚苄明(长效)
β拮抗-普萘洛尔
α1 拮抗-哌唑嗪
α2 拮抗-育享宾
β1 拮抗-阿替洛尔
β2 拮抗-布他沙明
间接激动-麻黄碱
其他机制-利舍平(利血平)(耗竭周围交感神经末梢的肾上腺素,心、脑及其他组织中的儿茶酚胺和5-羟色胺达到抗高血压、减慢心率和抑制中枢神经系统的作用)
扩张血管治“感染”,血容补足效才显。兴奋心脏复心跳,加速传导律不乱,
哮喘耐受防猝死,甲亢冠心切莫选。
α受体阻断药
α受体阻断药,酚妥拉明酚苄明,
扩张血管治栓塞,血压下降诊治瘤,
NA释放心力增,治疗休克及心衰。
β受体阻断药
β受体阻断药,普萘洛尔是代表,
临床治疗高血压,心律失常心绞痛。
三条禁忌记心间,哮喘、心衰、心动缓。传出神经药在休克治疗中的应用
受体药理陈乃宏1受体的特征受体与配体结合的特异性这是受
受体药理(陈乃宏):
1.受体的特征
(1)受体与配体结合的特异性这是受体的最基本特点,保证了信号传导的正确性。配体和受体的结合是一种分子识别过程,它依靠氢键、离子键与范德华力的作用使两者结合,配体和受体分子空间结构的互补性是特异性结合的主要因素。特异性除了可以理解为一种受体仅能与一种配体结合之外,还可以表现为在同一细胞或不同类型的细胞中,同一配体可能有两种或两种以上的不同受体;同一配体与不同类型受体结合会产生不同的细胞反应,例如肾上腺素作用于皮肤粘膜血管上的α受体使血管平滑肌收缩,作用于支气管平滑肌等使其舒张。
(2)高度的亲和力
(3)配体与受体结合的饱和性:受体的数量有限,所以配体与受体的结合具有饱和性
(4)可逆性:受体与配体结合发生作用后,分离,再次受到刺激后又可重新结合.
2.G蛋白与G蛋白偶联受体是如何相互作用的(感受器、转换器、放大器?)
G蛋白偶联受体(感受器)能与到达膜表面的某些外来化学信号作特异性结合,这是受体物质。目前已用分子生物学的方法证明,它们是一些独立的蛋白质分子;已经确定的近100种这类受体,都具有类似的分子结构,也属于同一蛋白端,接着在肽链中出现7个由22~2质家族:即它们都由约300~400个氨基酸残基组成,有一个较长的细胞外N-末8个主要为疏水性氨基酸组成的α-螺旋,说明这肽链至少要反复贯穿膜7次,形成一个球形蛋白质分子,还有一段位于膜内侧的肽链C-末端。目前认为,受体分子中第7个跨膜螺旋是能够识别、即能结合某种特定外来化学信号的部位。
在受体因结合了特异化学信号而激活时,将进而作用于膜中另一类蛋白质,即G-蛋白质(转换器)。G-蛋白是鸟苷酸结合蛋白(guanine nucleotide-binding protein)的简称,也是存在于膜结构中的一类蛋白质家族,根据它们分子结构中少数氨基酸残基序列上的不同,已被区分出有数十种,但结构和功能极为相似。G-蛋白通常由α-、β-、和γ-3个亚单位组成;α-亚单位通常起催化亚单位的作用,当G-蛋白未被激活时,它结合了一分子的GDP(二磷酸鸟苷);当G-
受体激动药名词解释药理学
受体激动药名词解释药理学
受体激动药是一种通过激动细胞膜上的受体来调节细胞信号传递的药物。在药理学中,受体激动药被广泛应用于治疗心血管疾病、高血压、糖尿病和神经疾病等领域。
受体激动药通过直接激动受体,增加细胞膜上的电压,使受体通透性增加,促进离子穿过细胞膜,从而调节细胞信号传递。常见的受体激动药包括阿罗洛单抗、贝那普利、卡托普利、洛卡新等。
受体激动药具有以下特点:
1. 可逆性:受体激动药的激动作用是可以被逆转的,可以通过降低细胞内电压来降低受体的通透性。
2. 选择性:受体激动药只激动某些类型的受体,如血管紧张素II受体、尿酸化酶受体等,不激动其他类型的受体。
3. 副作用:受体激动药可能会引起一些副作用,如头痛、恶心、呕吐、腹泻等,需要医生根据个体情况进行调整。
4. 药物相互作用:受体激动药与其他药物的相互作用比较常见,如与抗凝药、利尿药、钙通道阻滞剂等药物的相互作用。
受体激动药在临床实践中有着广泛的应用,如用于治疗高血压、糖尿病和心血管疾病等。但是,由于受体激动药的可逆性和副作用,需要医生根据患者的具体情况进行合理使用和调整。此外,受体激动药与其他药物的相互作用也需要医生进行密切监测和调整。
药理学进展受体
二、受体动力学研究理论基础
1、占领学说 1.1 Clark占领学说:
(1)受体与配体之间的相互作用是可逆的;
(2)受体都是等价的:相同受体与同一配体 间具有相同亲和力,一个受体被占领不影响其 他游离受体的亲和力; (3)生物效应与被占领的受体数量成正比, 结合与效应呈线性关系; (4)受体全部被占领时会产生最大效应。
n=2
n=1 n=0.5
Hill 作图法
2.1.2 动力学实验
用来分析平衡结合实验所需的培育时间,判断配 体受体反应的可逆性等,通过回归分析可得到k1和k2。 方法:使总加入的配体浓度L保持不变,在不同时 间测定特异性结合的量[RL]。描述反应速度的方程为:
d[RL]/dt = k1[R][L]-k2[RL]
Scatchart 作图法
Hill作图法:分析是否有协同作用好 以log(B/(Bmax-B))-logL作图,为一直线 B Ln (12) n Bmax K D L
BKD BLn BmaxLn
B Ln Bmax B K D B log n log L log K D Bmax B
表. M胆碱受体饱和实验
管号
1 点膜 2 BT 3 BNS 4 点膜 5 BT 6 BNS
3H-QNB(ul)
终浓度0.1nmol/L 50 50 50 0.25nmol/L 50 50 50 0.5nmol/L
分子药理学整理——李娟
一、受体药理学
受体的主要功能作用:
1.受体的生理功能:受体是维持细胞乃至机体生理功能的主要物质。基本功能——就
是与配体分子呈特异性结合,并将信号转变成细胞的反应,即信号转导
2.受体在发病过程中的作用:某些细胞的黏附素受体是病原体细菌毒素感染细胞的分
子基础。因此,阻断这些受体是预防感染制备疫苗的主要方法之一。
3.受体在疾病治疗过程中的作用:受体是药物尤其是特异性强的药物的重要靶点
一,神经递质受体与配体结合的特点:
神经递质受体与配体结合的特性如下:
1.饱和性也称有限结合力。受体与配体结合时当配体达到某一浓度以后,结合量不会再增加而达到平衡,即表现出配体结合量的可饱和性。
2.专一性配体与受体的结合有高度专一性,每种配体都有各自相应的特异受体,只有具备这种特异受体的细胞才能充当该配体的靶细胞,这也是配体只能作用于一定的器官组织,呈现一定生物学效应的物质基础。
3.高亲合力做为配体的神经递质,与神经递质受体的结合具有高度亲和力,这与一般的配体非特性结合有显著的区别。
4.可逆性一般而言,神经递质受体与配体的结合,绝大多数是通过氢键、离子键和范德华力等非共价键结合的,因此受体与配体的结合是可逆的;当生物效应发生以后,配体即与受体解离,受体可恢复到原来的状态,并再次被利用,而配体则常被立即灭活。
简述受体与G蛋白相互作用的经典模式
受体与G蛋白相互作用的经典模式
a. 在未激活时,G蛋白以三聚体的形态存在,其中α亚基与GDP有高亲和力地结合在一起,并与七次跨膜的受体胞浆侧肽段结合。
b. 当G蛋白偶连受体与配体结合时,受体的构象发生变化,促使G蛋白的α亚基与静止态的GDP解离,形成了短暂的G蛋白α亚基“空载状态”。
受体阻断药名词解释药理学
受体阻断药名词解释药理学
受体阻断药(Receptor-blocking drugs)是一类在药理学中常用的药物,用于干扰或抑制生物体的特定细胞受体的功能。这些药物可以通过与受体结合来阻断受体与其配体(例如激素或神经递质)的结合,从而产生药理学效应。
受体阻断药的作用机制是通过干扰细胞信号传导途径,从而影响细胞的生理功能。细胞膜上的受体是细胞外信号分子与细胞内信号传导分子之间的桥梁,因此阻断受体的功能可以干扰或抑制这些信号的传递,进而调节细胞的活性。
受体阻断药广泛应用于临床治疗中,可用于治疗多种疾病,包括高血压、心血管疾病、精神疾病、过敏反应等。例如,β受体阻断剂(如普萘洛尔)可用于治疗高血压、心律失常和心绞痛,通过阻断心脏β受体减慢心率和降低心脏收缩力。抗组胺药(如氯雷他定)则可用于治疗过敏反应,通过阻断组胺H1受体减少过敏反应引起的症状。
受体阻断药的选择性也是药物设计和开发的重要方面。药物的选择性是指其对目标受体的亲和力相对于其他受体的亲和力。选择性较高的药物可以更有效地作用于特定的受体,并减少不必要的副作用。因此,在药物研发过程中,科学家会尽可能选择具有较高选择性的药物分子。
总之,受体阻断药在药理学中扮演着重要的角色,通过阻断细胞受体的功能,干扰细胞信号传导途径,从而调节生理功能和治疗疾病。药物的选择性也是药物设
计和开发过程中需要考虑的重要因素。
药理学受体记忆口诀
药理学受体记忆口诀
药理学是研究药物与生物体相互作用的科学领域,而受体则是药物在生物体内发挥作用的目标分子。为了帮助药理学学习者记忆不同的受体类型和其特征,可以使用一些记忆口诀来帮助记忆。
1. G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors, GPCR):这是最常见的受体类型之一,在细胞膜上。记忆口诀:Gieco宠物乘坐火车。这个口诀可以帮助记忆G蛋白偶联受体(Gieco)位于细胞膜上(火车)。
2. 离子通道受体(Ion channel receptors):这种受体由蛋白质组成,形成离子通道,控制离子的进出。记忆口诀:我会享受冰淇淋。这个口诀可以帮助记忆离子通道受体(我会)控制离子的进出(享受冰淇淋)。
3. 酪氨酸激酶受体(Tyrosine kinase receptors):这种受体在细胞膜上,可以触发细胞内的信号传导通路。记忆口诀:夜空中燃烧的星星。这个口诀可以帮助记忆酪氨酸激酶受体(夜空中)可以触发信号传导通路(燃烧的星星)。
4. 核受体(Nuclear receptors):这种受体位于细胞核内,可以与DNA结合,调控基因的转录。记忆口诀:学温柔的浪漫吉他。这个口
诀可以帮助记忆核受体(学温柔的)位于细胞核内(浪漫吉他)。
通过这些简单的记忆口诀,药理学学习者可以更轻松地记忆不同类型的药理学受体及其特征。这将有助于他们在学习和理解药物作用机制以及药物治疗方面取得更好的成绩。
受体脱敏药理学名词解释
受体脱敏药理学名词解释
受体脱敏药理学名词解释如下:
受体脱敏,又称受体向下调节,指长时期使用一种激动药后,组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。当受体长时间的暴露于配体时,大多数受体会失去反应性,即产生脱敏现象。
超全面的药理学中受体总结
超全面的药理学中受体总结
药理学中一系列受体(肾上腺素受体α1、α2,β1、β2、β3,胆碱受体M1、M2、M3……;N1(NN)、N2(NM)),背激动时,什么时候什么地方哪些收缩哪些舒张,一直没有没搞清楚,现在纵览各受体,突然发现了一点大体的规律,有少数特殊的不符合这个规律,有些地方有点另类或牵强,能方便记忆才是王道!
把兴奋性质的,如收缩、收缩增强、自律性增高、心率加快、传导加快、瞳孔开大肌收缩所致的散瞳,瞳孔括约肌收缩所致的缩瞳,统一归为收缩;把其它相反性质的,如舒张、松弛、收缩减弱、自律性降低、心率减慢、传导减慢,统一归为舒张
那么有如下规律:
激动β(β1、β2)、M2的效应为舒张
但激动β(β1、β2)对心脏、括约肌(胃)为收缩
激动其它受体:α(α1、α2)、M(M、M1、M3)、N2的效应均为收缩
但激动α对胃肠运动和张力为减弱,激动M3对除瞳孔括约肌外的胃肠、膀胱括约肌为舒张α1、β、M、N1均为增加分泌
但α1对体内腺体(支气管、肠)的作用为抑制分泌
α1、β2、β3对肝脏各项代谢均为增加代谢
肾上腺素受体、胆碱受体M在心脏和胃肠处的效应相反
更精简的话就一句话了:激动β、M2舒张,其它的为收缩,激动各受体均为增加分泌与代谢。(但有红色的那些例外,要注意)
PS:
α受体主要分布于血管平滑肌、瞳孔开大肌、心脏等
β1受体主要分布于心脏、肾小球旁系细胞
β2受体主要分布于平滑肌、骨骼肌、肝脏
M受体主要分布于胆碱能神经节后纤维支配的效应器:心脏、胃肠平滑肌、膀胱逼尿肌、瞳孔括约肌、各种腺体
N1(NN)受体分布于神经节、肾上腺髓质
受体——百度百科
受体——百度百科
2014-5-1 摘编
受体是一类存在于胞膜或胞内的,能与细胞外专一信号分子结合进而激活细胞内一系列生物化学反应,使细胞对外界刺激产生相应的效应的特殊蛋白质。与受体结合的生物活性物质统称为配体(ligand)。受体与配体结合即发生分子构象变化,从而引起细胞反应,如介导细胞间信号转导、细胞间黏合、胞吞等过程。
中文名受体外文名receptor
药理学概念糖蛋白或脂蛋白构成的生物大分子
存在位置细胞膜、胞浆或细胞核内
功能识别特异的信号物质等
特征结合的特异性、高度的亲和力等
目录
1简介2功能3特征4分类5概括6本质7特性8与生理学和医学的关系9药理
1简介
受体(receptor)
受体细胞
受体在药理学上是指糖蛋白或脂蛋白构成的生物大分子,存在于细胞膜、胞浆或细胞核内。不同的受体有特异的结构和构型。
受体在细胞生物学中是一个很泛的概念,意指任何能够同激素、神经递质、药物或细胞内的信号分子结合并能引起细胞功能变化的生物大分子。
受体是细胞膜上或细胞内能识别生物活性分子并与之结合的成分,它能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部,进而引起生物学效应。
在细胞通讯中,由信号传导细胞送出的信号分子必须被靶细胞接收才能触发靶细胞的应答,接收信息的分子称为受体,此时的信号分子被称为配体(ligand)。在细胞通讯中受体通常是指位于细胞膜表面或细胞内与信号分子结合的蛋白质。
2功能
受体是细胞表面或亚细胞组分中的一种分子,可以识别并特异地与有生物活性的化学信号物质(配体)结合,从而激活或启动一系列生物化学反应,最后导致该信号物质特定的生物效应。
受体药理学
1956年Stephenson发现受体不一定要
全部结合才产生最大效应。他将产生最
大效应时仍未与药物结合的受体称为空
闲受体或“储备受体”。,同时指出,
可能存在一种能与药物结合但不显现效
应的“缄默受体”(silent receptor)。
二、受体作用的其它学说
(一)速率学说(rate theory)
HRE是DNA与类固醇激素受体的结合位点,它 位于受调控基因的上游,与受体结合后,起转 录增强子或启动子作用。HRE在一个基因中常 常是多拷贝的,通常一个基因上具有若干个不
同的HRE,这样,多种不同激素就可能对同一
基因的表达过程同时发挥调控作用。
值得注意的是,类固醇激素受体不仅能刺激
基因的转录活性,也能抑制某些基因的转录 活性。
二、膜受体
膜受体又称表面受体,不同膜受体在各种 不同的组织细胞上分布是不均衡的。
根据膜受体的结构和功能,膜受体可以分 为以下几类:
(一)离子通道型受体
此类受体主要存在于神经突触后膜和肌膜上,可 直接操纵离子通道的开和关。当受体与相应配体结合
后,导致离子通道开放,促进离子跨膜流动,产生去
极化或超极化,故这类受体又称之为直接配体门控通 道型受体。
属于此类受体的主要有N型乙酰胆碱受体(nAChR)、
γ-氨基丁酸受体(GABAR)、甘氨酸受体、谷氨酸受 体等。
受体药理学
按上式,当药量[D]=KD时,则E=0.5 Emax,此时药理效应为最大效应 的一半,故KD又可称为“半效浓度(EC50)”。作用强度与KD值相关,KD 值越大则效应相对越低。当药物浓度充分大时,其效应趋近于Emax。若以 药物的效应E对应于其相应药物浓度[D]作图,可以得到图a的图型,而以E 对应于相应药物的对数剂量作图则呈典型的S形量效关系曲线。
受体与其特异性配体的亲和力应相当于
内源性配体的生理浓度,放射配体受体结合
实验测出的配体的解离常数KD值一般在
nmol· L-1水平。
第二节 配体与受体作用的若干学说
一、受体占领学说(occupation theory)
1.受体占领学说的要义
1933年Clark从定量角度首次提出了受体占领学说。此学说 的要义为:药物必须占领受体才能发挥效应,药物效应与药物占 领受体的数量成正比,其数学表达式为:
根据受体占领学说推导的药物剂量-反应曲线
1954年Ariens发现有些低效的激动剂虽有很高浓度, 但其最大效应(Em)始终低于高效的生理激动剂的最大效 应(Emax)。为此Ariens修改了Clark的学说,提出了内在
活性(intrinsic activity)的概念。所谓内在活性是指某化
合物(药物)的最大效应与同系化合物中最大效应之比,以 α表示内在活性,则α=Em/Emax,引入上式则为
受体的名词解释
受体的名词解释
受体是居住在许多有机物体中的蛋白质或其他大分子,它可以与来自外界的外来物质结合,在受体和外来物质之间形成特异性结合。受体能够与特定的物质(称为受体分子)发生相互作用,从而控制其生物效应。受体的总能量由其表面的氨基酸构型、电荷、空间分布和实际的三维结构组成。受体有许多种,其作用不仅仅是药理作用,而且可以在机体内部促进数种分子间的作用。
受体分类
根据受体与外来物质相互作用的机制,受体可以分为氨基酸受体和非氨基酸受体。
1、氨基酸受体(乙醇受体)通常是由单一蛋白质组成,它能够与某些氨基酸物质发生结合,可以调节机体的神经反应、水平和荷尔蒙等行为,以及生命活动的变化。
2、非氨基酸受体(蛋白质受体)包括糖蛋白质受体、激素受体以及其他复杂蛋白质受体。这些受体可以与体内不同物质结合,比如核糖体(RNA或DNA)、多肽类似物等,可以调节基因表达,从而影响细胞的活动,有助于机体的内环境的平衡。
细胞受体的功能
细胞受体的功能主要有三个:1)提供细胞间的通讯;2)调节细胞内部的活性,以及3)提供膜脂的稳定性。
1、提供细胞间的通讯:细胞间的通讯主要是细胞之间的外源性信号通过受体在细胞之间传递。细胞受体能够识别特定的受体分子,
一旦接受到这些分子,会激活受体分子和细胞内部的细胞信号通路,从而促进细胞之间的通讯。
2、调节细胞内部的活性:细胞内部本身也有自身的受体,它们可以通过受体-受体分子相互作用来识别自身受体分子,从而调节细胞内部的激活状态。
3、提供膜脂的稳定性:受体在膜脂的表面上可以提供稳定性,保护膜脂不被水解,亦可以参与膜脂的加工和转运。
G蛋白偶联受体在药理学中的作用
G蛋白偶联受体在药理学中的作用G蛋白偶联受体是一类广泛存在于生物体内的膜蛋白,它们通
过与G蛋白互作,调节细胞内信号通路,发挥着众多生理和病理
过程的调控作用。在药理学研究中,G蛋白偶联受体被广泛应用
于药物研发、药物筛选、药物安全性评价等领域,成为了一种重
要的生物学标靶。
G蛋白偶联受体的分类
G蛋白偶联受体根据其结构和功能特点可以分为以下三类:
Gq/11、Gs和Gi/o。Gq/11和Gs可激活腺苷酸环化酶(adenylyl cyclase,AC)产生cAMP或可激活磷脂酶C(phospholipase C,PLC)产生二酰甘油(DAG)和肌醇三磷酸(IP3),从而介导细
胞内Ca2+浓度的升高;而Gi/o可抑制AC活性,阻止细胞内
cAMP的产生,并控制其他多种离子通道和胞内信号分子的活性,从而发挥其生物学功能。
G蛋白偶联受体在药物研发中的应用
由于G蛋白偶联受体是细胞表面的分子信号转导器,因此受体
特异性与活性调节的化合物对其进行接触并操纵其活性,成为了
制备药物的一个优选策略。例如,舒他静、赖氨酸和多巴胺等药
物就是作用于不同类型的G蛋白偶联受体而被广泛使用的药物。
G蛋白偶联受体在药物筛选中的应用
G蛋白偶联受体被广泛应用于药物筛选中,从而可快速评估新
化合物的活性和特异性。例如,通过表达不同类型的G蛋白偶联
受体于细胞系中,并使用相应配置的荧光生化探针,研究者就可
以快速筛选出有活性且具有特异性的小分子化合物。
G蛋白偶联受体在药物安全性评价中的应用
药物的安全性评价及其对生物分子的作用机制研究是药理学研
药理受体的名词解释
药理受体的名词解释
药理受体是指人体内的一种生物结构,能够与药物分子结合,从而引发特定的
生理或药理效应。在药理学中,药物与其作用靶标之间的相互作用是实现治疗效果的关键步骤。药理受体在人体各个组织和器官中广泛存在,如神经系统、心血管系统、消化系统等,它们的研究对于药物研发和治疗疾病具有重要的意义。
药理受体可分为几类,包括离子通道、酶、G蛋白偶联受体以及细胞核受体等。离子通道受体是一类可以介导离子通透的蛋白通道,通过药物与其结合,可以影响细胞内外离子浓度的平衡,进而调控神经传导、心脏收缩、肌肉收缩等生理过程。例如,钙离子通道受体是一类非常重要的离子通道受体,它参与了很多生命活动的调控,钙离子通道阻滞剂就是通过抑制这类受体的功能来干涉心脏功能,达到治疗心律失常等疾病的效果。
酶作为一种特殊的蛋白质,能够催化生物体内发生的化学反应。在药物研究中,酶在药物代谢、信号转导、基因调控等过程中起到重要的调节作用。针对某些疾病引起的酶活性异常,药物研发者可以设计出特定的酶抑制剂,来降低其活性,从而治疗或控制疾病的进展。G蛋白偶联受体(GPCR)是人类体内最大的一个受体家族,它们需要通过G蛋白的激活来传递信号。几乎所有的神经递质、激素和许多
药物与G蛋白偶联受体相互作用。因此,研究G蛋白偶联受体具有重要的药物研
发意义。
此外,细胞核受体是一类存在于细胞核内的受体家族,它们能够与某些小分子
物质结合,并直接或间接地影响基因的表达,从而调控细胞内的生理代谢。细胞核受体的研究主要涉及雌激素受体、雄激素受体、甲状腺激素受体等。通过与细胞核受体的相互作用,一些药物可以改变基因表达,从而实现治疗目的。例如,雌激素受体调节剂可以用于乳腺癌的治疗,通过干扰雌激素受体的功能,抑制乳腺癌细胞的生长和分裂。
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78 %
有 EPS或静坐不能 占有率 78 % 患者没有EPS/静坐不能症状
2020/8/2
Individual Subjects
From: Kapur et al. Am J Psychiatry, 2000
Company Confidential
6
氟哌啶醇治疗患者的D2受体占有率 与临床疗效、催乳素浓度及EPS症状的关系
D4
雷氯必利
氯丙嗪
瑞莫必利 吗啉吲酮
S-舒必利
氟哌噻吨
0
0.1
1
10
100
nM 血浆游离抗精神病药物浓度
1000
From: Seeman P, Neurosychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, 1995
D2 快速解离假说
所有抗精神病药物 (典型 或非典型) 以相同的比率结合 于 D2受体. 它们的差别在于从D2受体上解离速度的不同 对D2受体的快速解离 Koff 和低亲和力是非典型抗精神 病药物临床作用的基础.
受体药理学
多巴胺通路
黑质
基底节 伏隔 核
a b
c
h下yp丘ot脑halamus
d
被盖
D2 受体拮抗
中脑-边缘系 阳性症状 阴性症状
中脑-皮层 心境症状 认知症状
黑质-纹状体 EPS
结节-漏斗 催乳素
J Clin Psych 1998(16) (monograph)
D2 受体占有率可预测EPS或静坐不能
H NS
2020/8/2
Company Confidential
12
Quetiapine
89 6
2 3’
O
N ’ 4’N
1 5’
’
N=C
1 2
3
5
4
S
2020/8/2
Company Confidential
13
解释非典型抗精神病药物“非典型” 假说
5-HT2/D2 比率假说 (Meltzer HY et al. 1989)
2020/8/2
Company Confidential
7
非典型抗精神病药物的分类
• 拮抗5-HT2/D2 抗精神病药物(又称第二代) (由氟哌啶醇衍生而来)
利培酮 寿廷多 齐哌西酮
• 多受体抗精神病药物(又称第三代) (氯氮平 及其相关药物)
氯氮平 再普乐 奎硫平
From: Shen WW, Annales of Clinical Psychiatry 1999; 11: 3: 145-157
(Kapur and Seeman, Am J Psychiatry, 2001)
抗精神病药对多巴胺D2受体的相对结合率
100 • 奎硫平
• 氯氮平
10
••
再普乐 寿廷多
1 • 齐哌西酮
• •••
氯丙嗪 氟哌啶醇
氟奋乃静
0.1
利培酮
“疏松” 多巴胺 K (1.5 nM)
“紧密”
From: Seeman P and Tallerico T, Molecular Psychiatry 1998; 3:123-134
D2
30-
D2
20-
10- 5-HT2
0-
2 57
1 2 4 6 8 10 15 2 5 10 15 20 30 40
Haloperidola
Risperidoneb
Olanzapinec
Hale Waihona Puke Baidu
Dose (mg/mg)
Threshold (65 %) for haloperidol is 1.5-2.1 mg/day,a risperidone 2 mg/day,b and olanzapine 7.510 mg/day.c
2020/8/2
Company Confidential
10
Clozapine/Olanzapine
N
Cl
N=C
N CH3
2020/8/2
N
H
Company Confidential
S
CH3
11
Clozapine/Quetiapine
Cl
89
6
2 3’
O
N ’ 4’N
1 5’
’
N=C
1 2
3
5
4
与其它抗精神病药相比, 再普乐和氯氮平具有广谱受体结合特点
再普乐
氯氯氮氮平平
D1 D2 D4 5-HT2A 5-HT2C
毒蕈碱 α1-肾上腺素能 α2-肾上腺素能 Hist,H1
氟氟哌哌啶啶醇醇
氯氯丙丙嗪嗪
利利培培酮酮
奎硫平
齐哌西酮
Data from: Bymaster FP, et al. Unpublished observations. 1996. Schotte A, et al. Psychopharmacology(Berl.). 1996;124(1-2):57-73.
From: Kapur S and Seeman P, Am J Psychiatry 2001; 158: 360-369
2020/8/2
Company Confidential
18
再普乐 5-HT2 和 D2 占有率
100
90 80 70 60 50
• •• ••
•• • • •
• • •
• ••
临床疗效、催乳素浓度及EPS
100
65 72 78
80
临床疗效需要 65% 60 高催乳素血症72%
EPS78%的D2受体占有.
40
20
0
30
40
50
60
70
80
90
D2 受体占有率 (%)
Adapted from: Kapur et al, Am J Psychiatry, 2000; 514-520
抗精神病药的新分类
抗精神病药
EPS/TD
催乳素
第一代
(如氟哌啶醇、氯丙嗪)
EPS/TD严重
升高
疗效
仅对阳性症状有效
第二代
EPS (TD?)与剂
(如利培酮、齐哌西酮)
量有关
升高
对阳性和阴性症状均有效
第三代
(如氯氮平、再普乐、 奎硫平)
EPS/TD较少
不升高
疗效广谱
Maguire G. Journal of Clinical Psychiatry. 2002. 63 (Suppl 4): 56-62.
40 •
30
20
10
0
0
10
20
EPS +
催乳素增高
••
•
• D2
• 5-HT2
30
40
50
再普乐剂量 (mg/day)
From: Kapur et al. , 2001
抗精神病药物多巴胺D2受体解离常数 (K)
1000
氯氮平
100 K
at
D2 (or
10
D4)
nM 1
硫利达嗪
氟哌啶醇
三氟拉嗪 奋乃静
D4/D2比率假说 (Seeman et al., 1994; Seeman et al., 1997)
D2快速解离假说 (Kapur and Seeman, 2001)
氟哌啶醇、利培酮和再普乐临床有效(阈值)的D2受体和5-HT2 受体占有率
100-
90807060-
•
5-HT2
•
5-HT2
•
5040- D2