案例-反应停

“反应停事件”与美国《Kefauver-Harris修正案》众所周知，美国药品法历史上最重要的1962年《Kefauver-Harris修正案》是在“反应停事件”的促使之下诞生的。然而，实际上早在“反应停事件”发生之前，就已经有类似的法案被呈交国会讨论过。

第二次世界大战之后，现代医学进入了一个迅速发展的新时期，抗生素、胰岛素等新药的发明在给人类健康带来福音的同时，也极大地推动了美国制药行业的发展。在商业利润的驱使下，大部分只要公司雇佣了大量的销售人员去拜访医生推销药品，江更多的精力和资金投入到药品的广告和促销中去。20世纪50年代，美国排名前22为的制药商对药品广告和促销的资金是其销售收入的24%，而研发新药的投入只占6%。大多数制药公司在药品的标签、广告和促销活动中对药品疗效进行虚假宣传，对药品的毒副作用进行轻描淡写、一提笔带过。比如抗生素对病毒并没有任何生物效果，但是制药公司的报告却宣称抗生素攻克了病毒性疾病，甚至已经治愈了癌症。1959~1968年，美国每年有200~400种新药涌入市场，，但是，真正有效的新药每年只有3种。制药公司的做法还直接导致消费者和医生很难获得有关药品的客观、有用和完整的信息，甚至连医生最新来的美国医学会提供的药品信息都不真实。因此，医生只能把制药公司作为主要的信息来源。这样，一方面，医生逐渐对合理用药失去了控制，增加了对疾病诊断和治疗的失误率；另一方面，大量的广告和促销活动使得药品价格飞涨，制药行业的利润达到了令人吃惊的地步。比如，有人对当时的先灵（Shering）公司生产的氢化泼尼松片的生产成本进行了调查，每个药片的生产、装瓶、贴标签和包装总费用大约不会超过1.5美分，而先灵公司把氢化泼尼松以每片17.9美分的价格卖给药剂师，药剂师再以每片29.8美分的价格出售给消费者，先灵公司的利润达到了1118%。

田纳西州的参议员埃斯特·科沃夫（Estes Kefauver）注意到了这一问题，开始研究制药行业的监管问题。经过广泛的调查并召开听证会后，他向国会提出一份药品立法的法案，法案的主要内容包括：FDA应执行更加严格的科学标准，要求制药商在每个商品标签上都标出药品的通用名，并注明药品已知的副作用。药品商还应持有需定期审核的药品生产证书。药品在上市之前，由FDA确认药品的安全性和有效性。但是，Kefauver法案遭到了制药行业的极力反对，美国制药工业协会认为该法案将进一步破坏商业自由，给予政府过多权利。美国医学会认为，如果要求制药企业提交药效证明，将会使医生的权威受到损害，因为仅凭医生个人教育和经验即可以就特定药品的药效作出判断。尽管包括健康教育和福利部部长在内的社会各界都支持此法案的通过，但是时任美国总统肯尼迪不愿支持Kefauver法案，反而支持制药行业的律师起草的偏袒制药行业的药品法案。Kefauver法案没有获得通过，即将被扔进废纸篓，而且重新提上议程的希望非常渺茫。就在此时局势突然发生了变化，一种叫“反应停”的药品改变了Kefauver 法案的命运，也改写了美国药品法的历史。

“反应停”即沙利度胺（thalidomide）。联邦德国Chemie Gruenenthal制药公司与1956年将“反应停”作为非处方安眠药正式推向市场，当时的联邦德国，药品监管才刚刚开始，将未经验证的药品拿到市场上销售是轻而易举的事情。Chemie Gruenenthal公司宣称沙利度胺有很强的镇静效果，低毒，无依赖性，克服了巴比妥酸盐类安眠药可以成为自杀工具的缺点，被公认是“安全的催眠药”。最重要的是它可以减轻孕妇在怀孕初期的常见的呕吐反应，是“孕妇的理想选择”

（当时的广告语），因此被命名为“反应停”、“临时保姆”等。由于其疗效确实不错，很快在欧洲、南美洲、加拿大及其他国家和地区上市。

1960年，美国Richardson Merrell公司与Chemi Grunenthal制药公司签订了销售协议，开始将“反应停”向FDA申报在美国上市。当时刚到FDA任职的弗朗西斯·凯尔西（Frances Kelsey）医生负责审批该项申请。凯尔西既是医学博士，又是药理学博士，“反应停”是她审批的第一个药物。凯尔西在审评中对Merrell公司申请的报告很不满意，认为其提交的临床试验和动物试验的数据很不充分，个人证词多于科学证据，研究时间都不足一年，因此要求Merrell公司提交更详尽的数据。她还注意到，有医学报告说该药会导致病人周围神经病变，而药物对神经系统产生损害意味着药物可能会导致婴儿先天畸形。于是，凯尔西要求Merrell公司拿出能证明“反应停”对孕妇无损害的证据，但是，Merrell公司拿不出来。因此，凯尔西暂时没有批准“反应停”在美国上市。者引起了Merrell 公司的不满，对她横加指责和施加压力，甚至威胁要FDA局长调动她的工作。

就在FDA局长和Merrell公司争执不下之时，美国著名医学杂志《柳叶刀》刊登了澳大利亚产科医生威廉·麦克布里德的报告——“反应停”能导致婴儿畸形。在麦克布里德接生的产妇中，有许多人产下的婴儿患有一种自然情况下出现概率很小的畸形症状——海豹肢症（phocomelia），手臂和腿部没有长骨，也就是说，手、脚或者手指脚趾直接从躯干上长出来，短的就像海豹的鳍足。患有海豹肢症的婴儿还常常没有肛门、耳朵、眼‘或者肠道不连贯。而这些产妇都曾经服用过“反应停”。实际上，早在1957年，联邦德国就出现了第一例海豹肢症婴儿，到了1961年在欧洲和加拿大已经发现了8000多名海豹肢症婴儿，麦克布里德第一个把他们和“反应停”联系起来。根据联邦德国卫生部对此事件的调查结果，这些海豹肢症婴儿病例为服用反应停所致畸形。据估计，在使用反应停之前联邦德国海豹肢症婴儿的出现率约为十万分之以一，但是到了1961年，海豹肢症婴儿的出现率已经上升到了五百分之一，比正常水平高出200倍当时的联邦德国卫生部与1961年立即发布命令，禁止出售“反应停”。1961年11月起，“反应停”在世界各国陆续被强制撤回，Merrell公司也撤回了在美国上市的申请。

但是，由于1938年FDCA并不对研究用新药进行安全性审批，Merrell公司已将250万粒“反应停”散发给1200多名医生进行临床试验，有两万多美国人服用过反应停，其中大多数是妇女，