SHARP 研究亚组分析
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B级的晚期HCC患者6均安全有效
• 索拉非尼是目前唯一经FDA*和EMEA批准用于治疗晚期
HCC的系统性治疗药物
*用于手术无法切除的肝细胞肝癌（HCC）
VEGFR =血管生长因子；PDGFR = 血小板源性生长因子受体
1. Wilhelm SM et al. Curr Pharm Des. 2002;8:2255-2257. 2. Wilhelm SM et al. Cancer Res. 2004;64:7099-7109.
16
根据MVI/EHS分层：患者基线特征
特征 中位年龄 (范围), 岁 男性/女性, % ECOG PS评分, %
0 1-2 病因学, % 病毒性肝炎 (HBV/HCV) 酒精/其他 BCLC 分期 (B/C), % MVI (有/无), % EHS (有/无), %
有MVI/EHS (n=421)
0.50
总体生存率
0.25 风险比（ 索拉非尼/安慰剂）: 0.69
(95% CI: 0.55, 0.87)
p=0.00058*
0
0
8
16 24
32 40
48 56 64 72 80
时间（周）
有风险的患者数
索拉非尼： 299 274 241 205 161 108 67
38
12
0
安慰剂： 303 276 224 179 126 78 47 25
2
索拉非尼： 同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤新生血管形成
肿瘤细胞
内皮细胞或者周细胞
HGF
自分泌环路
凋亡
RAS
RAF
Mcl-1
线粒体
MEK
索拉非尼
ERK
HIF
细胞核
HGF PDGF
VEGF 增殖 存活
旁分泌刺激
PDGF-β
PDGFR-β
线粒体
凋亡
RAS RAF MEK ERK
细胞核
VEGF
VEGFR-2
10
ECOG PS分层：RECIST应答率
ORR (CR + PR), %
ECOG PS 0
索拉非尼 (n=161)
安慰剂 (n=164)
2.5
0.6
SD, %
77.6
70.1
PD, %
13.7
25.6
未评估, %
6.2
3.7
DCR*, %
46.6
36.0
ECOG PS 1-2
索拉非尼 安慰剂 (n=138) (n=139)
1.00
95% CI: 9.9-N/E
1.00
索拉非尼 (n=138) 中位值: 8.9 月
95% CI: 6.8-11.1
安慰剂 (n=164)
中位值：8.8 月
0.75
95% CI: 8.0-11.4
0.75
安慰剂 (n=139) 中位值: 5.6 月
95% CI: 4.6-7.3
生存率 生存率
分层
• MVI (门静脉) 和/或 EHS • ECOG PS评分 (0 vs 1-2) • 地域
ECOG ECOG PS 0 PS 1-2
索拉非尼*
400 mg bid n=161 n=138
随
n=299
机
化
安慰剂* n=303
n=164 n=139
1:1
*.6周/治疗周期，重复治疗直至影像学和症状学上均出现符合判断标准的疾病进展， 或者出现无法耐受的毒性反应或死亡
索拉非尼更有效 安慰剂更有效
TTP
ECOG PS 0 ECOG PS 1-2
TTSP
ECOG PS 0 ECOG PS 1-2
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 风险比
13
ECOG PS分层：不良反应
患者比例（% ）
100
83.8%
75
74.5%
索拉非尼 PS 0 索拉非尼 PS 1-2
7
SHARP 探索性亚组分析
• ECOG PS（东部肿瘤协作组功能状态评分） • MVI/EHS（大血管浸润/肝外转移) • 既往治疗
8
SHARP 试验设计和亚组分析 （根据ECOG PS评分分层）
入选标准
• 晚期HCC • ECOG 功能状态评分 0-2 • Child-Pugh A级 • 既往无系统性治疗史
无肉眼可见的血管/肝外转移 肉眼可见的血管/肝外转移
0.0
0.5
1.0
1.5
生存时间的风险比 (95% CI)
EHS = 肝外转移；VI = 血管浸润
Llovet JM, et al. J Clin Oncol. 2007;25(suppl 18):LBA1. Updated from oral presentation at ASCO; Chicago, IL; June 2007.
34
8
90
手足皮肤反应
26 9
40
15
7
11
乏力
22 3
18 2
21
5
13 5
皮疹/皮肤脱屑
18 2
10 0
14
0
13 0
食欲不振
11
0
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ20
17
1
41
脱发
14 0
10
13
0
30
恶心
90
41
14
1
12 1
体重下降
82
10
11
2
10
腹痛 NOS
62
31
10
2
31
*每组各有1例患者在治疗前死亡 (n=3)。
80
50
28
14
8
2
安慰剂： 303 192 101
57
31
12
8
2
1
Llovet J, et al. ASCO 2007, Chicago, USA
6
SHARP: 探索性亚组生存分析
索拉非尼更有效 安慰剂更有效
ECOG PS 0 ECOG PS 1 & 2
无肝外转移 肝外转移
无肉眼可见的血管浸润 肉眼可见的血管浸润
索拉非尼
血管新生: 分化 增殖 迁移 管腔形成
HGF = 肝细胞生长因子
Avila MA et al. Oncogene. 2006;25:3866-3884; Liu L et al. Cancer Res. 2006;66:11851-11858;
Semela D et al. J Hepatol. 2004;41:864-880; Wilhelm SM et al. Cancer Res. 2004;64:7099-7109.
86/15
87/13
100
100
0
0
0
0
0
0
83
84
17
16
17/26 30/27 34/67 67/34
21/25 26/29 31/69 69/31
21/33 23/24 0/99† 74/26
15/30 27/28 0/100 71/29
*1例患者为Child-Pugh C级。 †1例患者的BCLC分期为D期。
50
25
0
治疗相关性不良事件 （全部）
36.3% 32.8%
治疗相关性不良事件 （3/4级）
17.5% 10.0%
药物相关性严重不良事件 （全部）
Raoul J, et al. J Clin Oncol. 2008;25: abstract 4587.
14
ECOG PS分层：不良反应一览
患者所占比例（%）
2.2
0.7
62.3
64.0
23.2
22.3
12.3
13.0
39.9
26.6
*DCR = 疾病控制率，出现CR、PR或者SD等最佳治疗反应（RECIST）的患者比例，且维持时间≥28 天。 11
ECOG PS分层：总体生存时间
ECOG PS 0
ECOG PS 1-2
索拉非尼 (n=161)
中位值: 13.3 月
7
2
*有统计学意义的O’Brien–Fleming检验水准界值为 p=0.0077；CI =可信区间
Llovet J, et al. ASCO 2007, Chicago, USA
5
SHARP: 至疾病进展时间（独立评价）
1.00
索拉非尼
中位至疾病进展时间： 24.0周（5.5个月）
0.75
(95% CI: 18.0, 30.0)
3
SHARP：研究设计
~560 名晚期HCC患者 Child Pugh A status ECOG PS: 0,1,2
1 : 1 随机分组
索拉非尼
400mg b.i.d. 持续给药
安慰剂
主要终点
总生存率(OS) 至症状进展时间(TTSP)
次要终点
至疾病进展时间(TTP) 总体疾病控制率 生存质量(QoL)
15
Raoul J, et al. J Clin Oncol. 2008;25: abstract 4587.
SHARP 试验设计和亚组分析 （根据MVI/EHS分层）
入选标准
• 晚期HCC • ECOG 功能状态评分 0-2 • Child-Pugh A级 • 既往无系统性治疗史
分层
• MVI (门静脉) 和/或 EHS • ECOG PS评分 (0 vs 1-2) • 地域
20/25 24/31 0/100 58/42 71/29
20/37 27/17 60/40 0/100 0/100
13/32 33/22 56/44 0/100 0/100
17
根据MVI /EHS分层： RECIST 应答率
有
无
MVI/EHS MVI/EHS
索拉非尼*
400 mg bid n=209 n=90
随
n=299
机
化
安慰剂* n=303
n=212 n=91
1:1
*.6周/治疗周期，重复治疗直至影像学和症状学上均出现符合判断标准的疾病进展， 或者出现无法耐受的毒性反应或死亡
Raoul J, et al. J Clin Oncol. 2008;25: abstract 4587.
Llovet JM, et al. ASCO 2007, Chicago, IL, USA
4
SHARP：总体生存时间
1.00
索拉非尼
中位生存时间：46.3周 (10.7个月)
(95% CI: 40.9, 57.9)
0.75
安慰剂
中位生存时间：34.4周( 7.9 个月)
(95% CI: 29.4, 39.4)
0.50
0.50
0.25
0.25
风险比(95% CI): 0.68 (0.50-0.95) 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
月
风险比 (95% CI): 0.71 (0.52-0.96) 0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
月
12
ECOG PS分层：TTP和TTSP
SHARP试验:探索性亚组分析
1
索拉非尼治疗HCC: 背景
• 索拉非尼是一种多激酶抑制剂，其作用靶位包括：
– Raf/MEK/ERK 通路1 – VEGFR-1/2/3、PDGFR-β、KIT、Flt-3以及RET2
• Raf/MEK/ERK 信号通路与肝脏肿瘤的发生密切相关3-5
• II期临床试验证实索拉非尼对于肝功能Child-Pugh A级或
Raoul J, et al. J Clin Oncol. 2008;25: abstract 4587.
9
ECOG PS分层：患者基线特征
特征 中位年龄 (范围), 岁 男/女, % ECOG PS, %
0 1 2 病因学, % 病毒性肝炎 (HBV/HCV) 酒精/其他 BCLC分期 (B/C), %
MVI 和/或EHS (是/否), %
ECOG PS 0 (n=325)
索拉非尼 安慰剂 (n=161) (n=164)
66 (21-82) 67 (21-86)
88/12
87/13
ECOG PS 1-2 (n=277)
索拉非尼 安慰剂 (n=138) (n=139)
67 (39-89) 69 (40-82)
索拉非尼 安慰剂 (n=209) (n=212) 66 (21-84) 68 (21-82)
88/12
88/12
无MVI/EHS (n=181)
索拉非尼 安慰剂
(n=90)
(n=91)
67 (21-89) 70 (39-86)
86/14
86/14
51
53
49
47
60
56
40
44
18/26 26/30 0/100 52/48 76/24
3. Hwang YH et al. Hepatol Res. 2004;29:113-121. 4. Calvisi DF et al. Gastroenterology. 2006;130:1117-28.
5. Villanueva A et al. Semin Liver Dis. 2007;27:55-76. 6. Abou-Alfa G et al. J Clin Oncol. 2006;24:4293-4300.
安慰剂
中位至疾病进展时间：
12.3周（2.8个月）
0.50
(95% CI: 11.7, 17.1)
无疾病进展生存率
0.25 风险比（索拉非尼/安慰剂）：0.58
(95% CI: 0.45, 0.74)
p=0.000007 0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
时间（周）
有风险的患者数：
索拉非尼： 299 196 126
ECOG PS 0
ECOG PS 1-2
索拉非尼 (n=160)*
安慰剂 (n=164)
索拉非尼 (n=137)*
安慰剂 (n=138)*
治疗相关性严重不良事件
46
44
58
67
用药物相关性严重不良事 件
10
9
18
9
分级
分级
用药相关性不良事件
全部 ¾级 全部 ¾级
全部 ¾级 全部 ¾级
腹泻
44 9
13 3
• 索拉非尼是目前唯一经FDA*和EMEA批准用于治疗晚期
HCC的系统性治疗药物
*用于手术无法切除的肝细胞肝癌（HCC）
VEGFR =血管生长因子；PDGFR = 血小板源性生长因子受体
1. Wilhelm SM et al. Curr Pharm Des. 2002;8:2255-2257. 2. Wilhelm SM et al. Cancer Res. 2004;64:7099-7109.
16
根据MVI/EHS分层：患者基线特征
特征 中位年龄 (范围), 岁 男性/女性, % ECOG PS评分, %
0 1-2 病因学, % 病毒性肝炎 (HBV/HCV) 酒精/其他 BCLC 分期 (B/C), % MVI (有/无), % EHS (有/无), %
有MVI/EHS (n=421)
0.50
总体生存率
0.25 风险比（ 索拉非尼/安慰剂）: 0.69
(95% CI: 0.55, 0.87)
p=0.00058*
0
0
8
16 24
32 40
48 56 64 72 80
时间（周）
有风险的患者数
索拉非尼： 299 274 241 205 161 108 67
38
12
0
安慰剂： 303 276 224 179 126 78 47 25
2
索拉非尼： 同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤新生血管形成
肿瘤细胞
内皮细胞或者周细胞
HGF
自分泌环路
凋亡
RAS
RAF
Mcl-1
线粒体
MEK
索拉非尼
ERK
HIF
细胞核
HGF PDGF
VEGF 增殖 存活
旁分泌刺激
PDGF-β
PDGFR-β
线粒体
凋亡
RAS RAF MEK ERK
细胞核
VEGF
VEGFR-2
10
ECOG PS分层：RECIST应答率
ORR (CR + PR), %
ECOG PS 0
索拉非尼 (n=161)
安慰剂 (n=164)
2.5
0.6
SD, %
77.6
70.1
PD, %
13.7
25.6
未评估, %
6.2
3.7
DCR*, %
46.6
36.0
ECOG PS 1-2
索拉非尼 安慰剂 (n=138) (n=139)
1.00
95% CI: 9.9-N/E
1.00
索拉非尼 (n=138) 中位值: 8.9 月
95% CI: 6.8-11.1
安慰剂 (n=164)
中位值：8.8 月
0.75
95% CI: 8.0-11.4
0.75
安慰剂 (n=139) 中位值: 5.6 月
95% CI: 4.6-7.3
生存率 生存率
分层
• MVI (门静脉) 和/或 EHS • ECOG PS评分 (0 vs 1-2) • 地域
ECOG ECOG PS 0 PS 1-2
索拉非尼*
400 mg bid n=161 n=138
随
n=299
机
化
安慰剂* n=303
n=164 n=139
1:1
*.6周/治疗周期，重复治疗直至影像学和症状学上均出现符合判断标准的疾病进展， 或者出现无法耐受的毒性反应或死亡
索拉非尼更有效 安慰剂更有效
TTP
ECOG PS 0 ECOG PS 1-2
TTSP
ECOG PS 0 ECOG PS 1-2
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 风险比
13
ECOG PS分层：不良反应
患者比例（% ）
100
83.8%
75
74.5%
索拉非尼 PS 0 索拉非尼 PS 1-2
7
SHARP 探索性亚组分析
• ECOG PS（东部肿瘤协作组功能状态评分） • MVI/EHS（大血管浸润/肝外转移) • 既往治疗
8
SHARP 试验设计和亚组分析 （根据ECOG PS评分分层）
入选标准
• 晚期HCC • ECOG 功能状态评分 0-2 • Child-Pugh A级 • 既往无系统性治疗史
无肉眼可见的血管/肝外转移 肉眼可见的血管/肝外转移
0.0
0.5
1.0
1.5
生存时间的风险比 (95% CI)
EHS = 肝外转移；VI = 血管浸润
Llovet JM, et al. J Clin Oncol. 2007;25(suppl 18):LBA1. Updated from oral presentation at ASCO; Chicago, IL; June 2007.
34
8
90
手足皮肤反应
26 9
40
15
7
11
乏力
22 3
18 2
21
5
13 5
皮疹/皮肤脱屑
18 2
10 0
14
0
13 0
食欲不振
11
0
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ20
17
1
41
脱发
14 0
10
13
0
30
恶心
90
41
14
1
12 1
体重下降
82
10
11
2
10
腹痛 NOS
62
31
10
2
31
*每组各有1例患者在治疗前死亡 (n=3)。
80
50
28
14
8
2
安慰剂： 303 192 101
57
31
12
8
2
1
Llovet J, et al. ASCO 2007, Chicago, USA
6
SHARP: 探索性亚组生存分析
索拉非尼更有效 安慰剂更有效
ECOG PS 0 ECOG PS 1 & 2
无肝外转移 肝外转移
无肉眼可见的血管浸润 肉眼可见的血管浸润
索拉非尼
血管新生: 分化 增殖 迁移 管腔形成
HGF = 肝细胞生长因子
Avila MA et al. Oncogene. 2006;25:3866-3884; Liu L et al. Cancer Res. 2006;66:11851-11858;
Semela D et al. J Hepatol. 2004;41:864-880; Wilhelm SM et al. Cancer Res. 2004;64:7099-7109.
86/15
87/13
100
100
0
0
0
0
0
0
83
84
17
16
17/26 30/27 34/67 67/34
21/25 26/29 31/69 69/31
21/33 23/24 0/99† 74/26
15/30 27/28 0/100 71/29
*1例患者为Child-Pugh C级。 †1例患者的BCLC分期为D期。
50
25
0
治疗相关性不良事件 （全部）
36.3% 32.8%
治疗相关性不良事件 （3/4级）
17.5% 10.0%
药物相关性严重不良事件 （全部）
Raoul J, et al. J Clin Oncol. 2008;25: abstract 4587.
14
ECOG PS分层：不良反应一览
患者所占比例（%）
2.2
0.7
62.3
64.0
23.2
22.3
12.3
13.0
39.9
26.6
*DCR = 疾病控制率，出现CR、PR或者SD等最佳治疗反应（RECIST）的患者比例，且维持时间≥28 天。 11
ECOG PS分层：总体生存时间
ECOG PS 0
ECOG PS 1-2
索拉非尼 (n=161)
中位值: 13.3 月
7
2
*有统计学意义的O’Brien–Fleming检验水准界值为 p=0.0077；CI =可信区间
Llovet J, et al. ASCO 2007, Chicago, USA
5
SHARP: 至疾病进展时间（独立评价）
1.00
索拉非尼
中位至疾病进展时间： 24.0周（5.5个月）
0.75
(95% CI: 18.0, 30.0)
3
SHARP：研究设计
~560 名晚期HCC患者 Child Pugh A status ECOG PS: 0,1,2
1 : 1 随机分组
索拉非尼
400mg b.i.d. 持续给药
安慰剂
主要终点
总生存率(OS) 至症状进展时间(TTSP)
次要终点
至疾病进展时间(TTP) 总体疾病控制率 生存质量(QoL)
15
Raoul J, et al. J Clin Oncol. 2008;25: abstract 4587.
SHARP 试验设计和亚组分析 （根据MVI/EHS分层）
入选标准
• 晚期HCC • ECOG 功能状态评分 0-2 • Child-Pugh A级 • 既往无系统性治疗史
分层
• MVI (门静脉) 和/或 EHS • ECOG PS评分 (0 vs 1-2) • 地域
20/25 24/31 0/100 58/42 71/29
20/37 27/17 60/40 0/100 0/100
13/32 33/22 56/44 0/100 0/100
17
根据MVI /EHS分层： RECIST 应答率
有
无
MVI/EHS MVI/EHS
索拉非尼*
400 mg bid n=209 n=90
随
n=299
机
化
安慰剂* n=303
n=212 n=91
1:1
*.6周/治疗周期，重复治疗直至影像学和症状学上均出现符合判断标准的疾病进展， 或者出现无法耐受的毒性反应或死亡
Raoul J, et al. J Clin Oncol. 2008;25: abstract 4587.
Llovet JM, et al. ASCO 2007, Chicago, IL, USA
4
SHARP：总体生存时间
1.00
索拉非尼
中位生存时间：46.3周 (10.7个月)
(95% CI: 40.9, 57.9)
0.75
安慰剂
中位生存时间：34.4周( 7.9 个月)
(95% CI: 29.4, 39.4)
0.50
0.50
0.25
0.25
风险比(95% CI): 0.68 (0.50-0.95) 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
月
风险比 (95% CI): 0.71 (0.52-0.96) 0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
月
12
ECOG PS分层：TTP和TTSP
SHARP试验:探索性亚组分析
1
索拉非尼治疗HCC: 背景
• 索拉非尼是一种多激酶抑制剂，其作用靶位包括：
– Raf/MEK/ERK 通路1 – VEGFR-1/2/3、PDGFR-β、KIT、Flt-3以及RET2
• Raf/MEK/ERK 信号通路与肝脏肿瘤的发生密切相关3-5
• II期临床试验证实索拉非尼对于肝功能Child-Pugh A级或
Raoul J, et al. J Clin Oncol. 2008;25: abstract 4587.
9
ECOG PS分层：患者基线特征
特征 中位年龄 (范围), 岁 男/女, % ECOG PS, %
0 1 2 病因学, % 病毒性肝炎 (HBV/HCV) 酒精/其他 BCLC分期 (B/C), %
MVI 和/或EHS (是/否), %
ECOG PS 0 (n=325)
索拉非尼 安慰剂 (n=161) (n=164)
66 (21-82) 67 (21-86)
88/12
87/13
ECOG PS 1-2 (n=277)
索拉非尼 安慰剂 (n=138) (n=139)
67 (39-89) 69 (40-82)
索拉非尼 安慰剂 (n=209) (n=212) 66 (21-84) 68 (21-82)
88/12
88/12
无MVI/EHS (n=181)
索拉非尼 安慰剂
(n=90)
(n=91)
67 (21-89) 70 (39-86)
86/14
86/14
51
53
49
47
60
56
40
44
18/26 26/30 0/100 52/48 76/24
3. Hwang YH et al. Hepatol Res. 2004;29:113-121. 4. Calvisi DF et al. Gastroenterology. 2006;130:1117-28.
5. Villanueva A et al. Semin Liver Dis. 2007;27:55-76. 6. Abou-Alfa G et al. J Clin Oncol. 2006;24:4293-4300.
安慰剂
中位至疾病进展时间：
12.3周（2.8个月）
0.50
(95% CI: 11.7, 17.1)
无疾病进展生存率
0.25 风险比（索拉非尼/安慰剂）：0.58
(95% CI: 0.45, 0.74)
p=0.000007 0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
时间（周）
有风险的患者数：
索拉非尼： 299 196 126
ECOG PS 0
ECOG PS 1-2
索拉非尼 (n=160)*
安慰剂 (n=164)
索拉非尼 (n=137)*
安慰剂 (n=138)*
治疗相关性严重不良事件
46
44
58
67
用药物相关性严重不良事 件
10
9
18
9
分级
分级
用药相关性不良事件
全部 ¾级 全部 ¾级
全部 ¾级 全部 ¾级
腹泻
44 9
13 3