第六章 脂肪族亲核取代反应[1]

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第六章 脂肪族亲核取代反应
R L +Nu
-R Nu +L -
底物 亲核试剂 离去基
6.1试剂与亲核性
具有亲核性的试剂叫亲核试剂,亲核性是指试剂与正电性碳原子的成键能力,亲核试剂可以是中性分子和离子。

不同亲核试剂的亲核性不同,亲核试剂均为路易斯碱,而碱性(质子理论)是指试剂与质子的结合能力,多些情况下二者的强度一致。

1、 亲核原子相同时,亲核性大小与碱性一致。

R O ->H O ->Ar O ->RCO O ->R O H>H 2O
CH 3
O -O -O -
Cl NO 2
O -
>>
>
取代基的供电性越强,亲核性和碱性越强。

2、 亲核性原子为同周期元素的原子时,其亲核性与碱性大致一致。

R 3C > R 2N - >RO - > F -
3、 同族元素原子的亲核性大小与碱性相反,即原子半径较小者,碱性较大,而亲核性则较小。

PhSe ->PhS ->PhO - I ->Br ->Cl ->F -(溶剂化最强)
亲核性 亲核性(这是质子性溶剂中) 4、 空间效应
碱性 CH 3O -<(CH 3)3CO - 亲核性 CH 3O ->(CH 3)3CO -
N
R +CH 3I N
CH 3
R I -
亲核性
N
CH 3
N
N
CH 3N
CH 3
CH 3
N
C(CH 3)3
>
>
>
>
相对速度
2.3 1.0 0.5 0.04 0.0002
空阻
6.2亲核取代反应历程(S N 2)
为协同的一步反应,新键的形成和旧键的断裂是同时进行的,亲核试剂从离去基背面进攻中心碳原子,过渡态为五配位的三角双锥构型。

Nu
C [Nu C X R
2
δ-]Nu
C R
R 1
2+X -δ-+
动力学上为二级反应。

6.2.2单分子亲核取代反应历程(S N 1)
动力学上为一级反应,因而反应速度只与反应底物有关而与亲核试剂的性质和浓度无关。

v =k 1[RX]
R +
+Nu
-
[R Nu]δ+δ-R Nu

R X
[R X]R ++X
-δ+δ-TS 1
TS 2
I
两个过渡态和一个中间体。

6.3亲核取代反应的立体化学 1.S N 2历程
发生Walden 转化即伞型效应
C n-C 6H 13
Br
OH -
HO C
C 6H 13-n
H 3
+Br -
[α]=-34.6 [α]=49.9
+I
-128I
-+C n-C 6H CH 3
I
128
I
C 6H 13-n
CH 3
S-2-碘辛烷 R-2-碘辛烷-128I
反应过程中,旋光性逐渐渐降低到零,即外消旋化
v 外=2v 取
2、S N 1历程
碳正离子,sp 2杂化,平面结构,空p 轨道,理论是产物外消旋化.这取决于底物结构和试剂性质,通常情况是外消旋化与构型翻转同时存在。

C R 2
Nu 1
2Nu
+50%
50%
当形成的碳正离子稳定性较小时,当被试剂进攻时,此时离去基尚未离开,在一定的程度上产生了遮蔽效应,因而妨碍了Nu
-从离去基的方向进攻,故主要得构型反转的产物;如果试剂浓度低,碳正离子可顺利成为自由离子,和离去基X -分开后才接受Nu -进攻,这时产物外消旋化。

如果进攻试
剂的浓度较高,被X -遮蔽的碳正离子受试剂进攻的机会增加构型反转比例增加,在S
N 1反应中,还有一些产物不是从离域的碳正离子中间体形成的,而是有离子对形成的。

离子对历程
R
X
R +X
-
R +X -R ++X -
-S N 2
构型翻转
紧密离子对
构型翻转
自由碳正离子
外消旋化(100%)构型翻转 > 构型保持
(部分外消旋化的同时,有部分构型翻转)溶剂分离对
-
-
Nu -N 1
底物
6.4邻基参与
如果亲核试剂与离去基共处于同一分子中,则发生分子内S N 2。

HO CH 2CH 2Cl
Ca(OH)2
CH 2CH 2
Cl -CH 2
CH 2
O
ClCH 2CH 2CH 2CH 2NH 2
N H
KOH 2
离去基Cl 的离去是由氧负离子(或氮原子)的帮助下完成的,通常称为邻基协助,邻基参与或邻基效应(分子内的S N 2)
条件:当邻近基团具有未共用电子对时,在与反应中心的距离适当时,就发生邻基参与。

结果:①生成环状化合物,②限制产物的结构,③反应速度异常增大。

6.4.1 n 参与 1.氧参与 包括:
-3O
O CHO O ,
,
,
,
,
,
MeO OTs CH COO -
Me OAc
k 反/k 顺=6 反式的产物构型保持不变
MeO
OAc
-
H H OAcOTs
H OAc H
OAc
CH 3COO -CH 3COOH
k 1=2.9×10-7L.mol -1.S -1
这是一个S N 2历程,由于AcO 的吸电子作用使得碳正离子的形成较困难。

OAc H
H
OTs
OAc H
H
OAc CH 3COO -3+
H
OAcH
OAc
外消旋体
k 2=1.9×10
-4
L.mol -1.S
-1
+
Me
OAc H H
OAc H OAc OAc
H O
C Me
50%
50%
镜面对
称性(非手性分子)
只有一个手性碳且反应中心为手性碳时,邻基参与的结果将是构型保持。

C Et
Et
HO C -
C Et Et
-
O
Cl
-Cl -
C Et
O
Me
C
Et
Et -
O C OH 1
2
3
1变成2为邻基参与(构型翻转),2变成3为S N 2反应(构型翻转,3的构型和1与底物相同)。

因此邻基参与和S N 2反应的总结果为构型保持。

C Br O C
O C C
HO O -O
总结果为构型保持 2.硫参与
ClCH 2CH 2S
CH 2
22CH 2
CH CH 2
-
S N 2
ClCH 2CH 2CH 2
CH 2OH 邻基参与
反应速度较快
3.卤素参与
CH 3
H OH Br H
CH 3
H
CH 3
OH Br CH 3
H
H CH 3
Br Br CH 3
H
赤式dl 对
赤式meso
+
H
CH 3OH Br H
CH 3H CH 3
Br Br H
CH 3
CH 3
H
OH Br CH 3H
CH 3H
Br Br CH 3
H
HBr
++
苏式dl 对
苏式
dl 对
H CH 3Br
Br H
CH 3CH 3
H
Br Br CH 3
H
+
Br H CH 3H
CH 3
OH 3H +
H CH 3
-H 2O
(2S,3S)
(2S,3S)
(2R,3S)
(2R,3R)
(2S,3S)
对称性
23
CH (2R,3S)
(2S,3S)
H Br H
Br
CH 3
CH 3meso
CH H 3
6.4.2 π参与 1.C=C 的参与
AcO -
构型不变
k 乙酸解
1011
1
k 乙酸解
113.2H 3H 3148
π供电性增加,速度增加。

C O
NO 2
NB :
2.苯基参与
苏式(2R,3S)
进攻C
进攻C3
C
H C C
3Ph
OAc
C
Ph
CH 3
苏式dl
(2S,3R)meso
(2R,3S)
(2S,3R)
50%50%
50%构型转化,50%构型翻转,结果为外消旋化。

赤式(2R,3R)进攻C
进攻C3
C
CH
C C
3Ph
OAc
3
赤式(2S,3S)(2R,3R)
-
CH
手性
(2R,3R)
构型保持不变。

6.5影响亲核取代反应的因素 6.5.1烃基的结构 1.对S N 1影响
凡是能稳定C +的各种因素均有利于S N 1的进攻,中心碳原子上连接的供电基团,能分散碳正离子上的正电荷,提高碳正离子的稳定性。

(1)电子因素
稳定性:3°R + > 2°R + > 1°R + 烷基的+I 和+C ’ S N 1的速度:3°RX > 2°RX > 1°RX (2)空间因素
C X
R 慢
sp 2
张力得到了释放sp
3
R'
(3)苯基或乙烯基取代的卤甲烷按S N 1进行
R Cl +CH 3CH 2OH
S 1
R OC 2H 5+HCl
(4)当杂原子如O,N,S 等原子直接与中心碳相连时,按S N 1进行
C 2H 5O CH 2Cl CH 3CH 2CH 2CH 2
Cl C 2H 5O CH 2CH 2Cl
k 相对
109
1
0.2
+C>-I ,有利于碳正离子的形成
杂原子上的孤对电子与中心碳的空p 轨道交盖形成离域π键,使碳正离子稳定。

(5)卤原子位于桥头碳上时,只能按S N 1进行,但反应速度极慢。

25℃,80% H 2O-C 2H 5OH
k 相对
Me 3CBr
Br
1
10-3
10-7
10-13
桥头碳难于形成平面碳正离子,刚性越大(桥原子数减小),反应速度越小。

2.S N 2的影响
主要影响因素为空间效应
Nu -+
C R
X

(Nu C X R δ-δ-)Nu
C R
R''+X -
过渡态为五配位,张力增大
因此不论是α-C 还是β-C 上的取代基增多均不利于S N 2反应。

Nu
-
S N 2
Nu
R +X -
R X +
H 33C
3
空阻很大
6.5.2离去基的影响
不论S N 1还是S N 2的定速步骤中均存在C-X 断裂,故C-X 愈易断裂,反应速度愈快。

稳定性 F -<Cl -<Br -<I - (I -原子半径大,负电荷愈分散) 离去能力I ->Br ->Cl ->F -
OH -R OH +Br -
R
Br +OH -为不好的离去基
H +
R OH
R OH 2
Br -
R
Br +H 2O
H 2O 为好的离去基
6.5.3试剂的影响
试剂的亲核性对S N 1几乎无影响,对S N 2影响较大。

(1)亲核性越大,越有利于S N 2;
(2)亲核试剂的体积越小越有利于S N 2;
(3)强亲核试剂导致产物构型反转,故弱亲核试剂导致产物部分外消旋化。

6.5.4溶剂的影响
1.对S N 1反应,增加溶剂极性和溶剂的离子—溶剂化能力,导致反应速度显著增大。

(1)在定速步骤中,反应物电离成过渡态所需的大部分能量可由在溶剂和极性过渡态之间形成偶极-偶极键来供给。

溶剂的极性越大,则溶剂化能力越强,电离作用越快。

(2)碳正离子或定速步骤的过渡态极性大于反应物,前者因溶剂化而稳定,极性溶剂有利于S N 1,且随着溶剂极性增强而加速。

2.对于S N 2
L -Nu -
+R L
(Nu R L)Nu
R +δ+
δ-电荷分离
溶剂极性增大,不利于反应;极性减小,有利于反应。

L -Nu +R L
(Nu R L)
Nu
R +δ+δ-极性增加
溶剂极性增大,有利于反应。

极性降低
Nu -L
+R L +
(Nu R L)
Nu R +δ-δ+
溶剂极性增大,不利于反应
3.极性质子性溶剂使亲核试剂溶剂化增加亲核试剂的稳定性,降低其亲核活性。

NuR RO H
Nu -
H H OR OR
△G'3ROH Nu -
+(Nu
R L)
+δ-δ-R L △G''
L
△G'+△G''=△G
这不利于S N 2
4.极性非质子溶剂如DMF,DMSO,HMPT 等,这时亲核试剂完全暴露未溶剂化,对S N 2有利的。

CH 3I +NaN 3
N CH 3N 3
+
NaI
6.6 具有双亲核中心的两极性的反应方向 两可性试剂如
O N=O C CH
1.发生S N 1时,电负性大,电子云密度高的原子将发生亲核取代。

R Br +Ag +C N C +AgBr 得到异腈
R Br
R N C
Ag +
R
+
C
N
电子云密度大
-
2.在S N 2中,电负性小的原子为亲核中心。

+R Br
S N 2
(N C R Br)
δ-δ-N C R +Br -
C N
Na +
这时电负性较小的原子周围溶剂化作用较弱,去溶剂化所需能量小,其供电性强,有较强的极化作用,故其亲核性较强。

3.底物烷基结构的影响
R X +O
N
R O N O
R
O -O
+
亚硝酸酯
硝基烷
亚硝酸根
卤烷产率
亚硝酸酯
硝基烷
1°RX
2°RX 3°RX 降低(空阻增大)
故烷基体积增大时,有利于S N 1反应,烷基体积越小,越有利于S N 2。

6.7亲核取代反应在有机合成中的应用 6.
7.1卤烷的亲核取代反应
可发生官能团的转化或碳链的增长 1. 卤烷的水解
CH 2=CHCH 2CH 3
CH 2=CHCHCH 3
Br
CH 2=CH CHCH 3
OH
2NBS
竞争使反应有消除反应(浓度和强碱及烯丙式醇3°RX 特别易发生E)
CH 3CH 2C CH 3
Br CH 3
+H 2O
NaOH
CH 3CH 2C CH 3
OH CH 3+CH 3CH 2=C
CH 3
CH 3+CH 3CH 2C CH 2CH 3
1%
99%
易发
生消除反应的3°RX 宜采用碱性较弱的醋酸盐形成乙酸酯,再水解得醇。

CH 3CH 2C CH 3
Br CH 3
+3CH 2C CH 3O CH 3
C O
CH CH 3COOAg
2CH 3CH 2C CH 3
OH
CH 3>90%
2.williamson 反应
CH 3CH 2ONa +Br
CCH 2CH 3CH 3
CH 3E
CH 3CH CMe 2
CH 3CH 2Br +CH 3CH 2C CH 3
ONa
CH 3
CH 3CH 2OC CH 3
CH 2CH 3
CH 3
N
3.卤烷的氨解
一般得混合物,如果NH 3大大过量,1°RNH 2将为主要产物,要获得纯伯胺用gabriel 法。

C
C N -O O
+RX COOH
COOH
C C NR O O H O +
+RNH 2
4.卤烷与有机膦的反应
RCH 2X +PPh 3
RCH 2PPh 3X -n
RCHPPh 3
Wittig 试剂
5. 与碳亲核试剂的取代反应 使碳链增长
(1) 氨解形成多一个碳的腈及羧酸等
RX +NaCN
乙酸
H 2O
RCN
3+R COOH
(2)炔化反应
n BuBr +NaC CH n BuC CH
Na n BuC C Bu n
合成末端炔和非末端炔
(3)偶联反应(与烷基铜锂的反应)
CH 3Br +(CH 2
C)2CuLi
CH 3
3
C CH 3CH 2+CH 2=CCu CH 3
+LiCl
Cl +CH 3(CH 2)3Cl
CH 2CH 2CH 2CH 3
Wurtz-Fittig 反应
(4)与含活泼亚甲基类化合物的取代反应。

首先与强碱作用,形成碳负离子亲核试剂,然后再 -C 上引入烷基或烃基
CH 3CCH 2COOC 2H 5
O
EtONa RX
CH 3CCHCO 2
OR ①②EtONa R'X ①OH -+2
2
CH 3CCH 2
R O RCH 2COOH
CH 3CCCO 2Et
O CH 3
CH
3
酮式分解
酸式分解
CH 3CCHRR'O
CHCOOH R
R'
与二元卤烷可分别形成二元甲基酮,二元酸或环烷基甲基酮或环烷基乙酸。

6.7.2醇的亲核取代反应
由于-OH 为不好的离去基,其亲核取代反应一般要在酸性催化下进行,这时H 2O 是一个好的离去基,另外可转化一个磺酸基离去基。

n Pr 2C CHCH 2OH +CH 3SO 2Cl
n Pr 2C CHCH 2OSO 2CH 3n Pr 2C CHCH 2Cl
6.8羧酸及其衍生物的亲核取代反应 6.8.1反应历程与影响因素 1、反应历程
过程为加成-消除历程,结果为亲核取代。

与S N 2是不一样(分两步进行)。

亲核加成
-C
L
Nu
C R O -L
消除
Nu
C R O -L
Nu
C R
O +L - 酯的碱性水解
HO -+R
C OR'
O*
R C OH
-OR'R C OR'
O -*
OH
R C OR'O
+HO*-
这样水解后酯中18
O 含量大大减小,故非一般的S N 2,如为S N 2反应,则酯的18
O 含量不变。

2、结构与活性的关系
+C
R
-I, -I 有利于亲核加成,+C 不利于亲核加成。

L -X OCR
O
OR NH 2
-I 减小+C
增大
L 离去能力
减小
反应活性
O
>O O
>RCOOR >RCONH 2
6.8.2
酯化反应
RCOOH +R'OH
+
RCOOR'+H 2O
1、Ac2(双分子酰氧断裂) 伯醇的酯化通常为此历程
R C OH
OH HOR'
C 2
OH
OR'
H 2O
R C OH OR'
R C OR'O
+H +
R C OH O 快
R C OH OH R C
OH
OH
2、A A11(酸酯消化下的烷氧断裂) 3°醇的酯化就是此历程
R''COOH
2-H +
R''COCH 2RR'R''
O

R'CH
CRR'

R'CH 2C R
OH
R''
+
R'CH 2C R
R''
R'CH 2C
R''
R
亲核性H 2O>羧酸;故脱氢离子以烯为主要产物 6.8.3间接酯化-羧酸衍生物的醇解反应
酰卤和酸酐的间接酯化可避免直接酯化的可逆性,而且可以同叔醇酯化。

(CH 3)2CHCCl O
+Me 3PhNMe 干醚 回流
Me 2CHCOCMe 3
O
(CH 3CO)2O +
COOH
OH
H +

COOH
OCCH 3
O
酯交换反应
RCOR'O
+R''OH
H +-
RCOOR''+R'OH
RCOR'O
+CH 3COOH
+
CH 3COOR'+RCOOH
要求R ’O -碱性比R ’’O -弱,离去能力R ’O ->R ’’O -,而CH 3O -的碱性最弱,故常用甲醇的酯作为反应底物
CH 2=CHCOCH 3O
+(CH 3)2CHCH 2CHOH
CH 3
CH 2=CHCO CHCH 2CHMe 2
CH 3O
Y95%
蒸去CH 3OH
Me 3COC
COCMe 3
O
O CH 3O C
C OCH 3O
O
+Me 3
COH
380 C
6.8.4羧酸衍生物的氨解 1.羧酸的氨解
RCOOH +R'NH 2(过)
可逆
RCNHR'O
+H 2O
除去水用PCl 3,TiCl 4等
2PhCOOH +6Et 2NH
TiCl 2PhCONEt 2O
+4Et 2NH
2.羧酸衍生物的氨解
PhCCl O
+H
2N CHCOOH
Ph
PhCNHCHCOOH
O
Ph
+NH 3
NCCH 2CNH 2O
+C 2H 5OH
NCCH 2COOC 2H 5
CN -吸电基有利于取代
CH 3CH 2COOC 2H 5+PhNH 2
CH 3COONa 苯、回流
CH 3CH 2CNHC 6H 5
弱碱
6.8.5晴的溶剂解
R C N +H 2
O
H +
(R C NH)
OH RCNH 2
O H 3+O
RCOOH
控制水解可用酰胺
PhCHCN +H 2O
+
PhCH 2CNH 2
O
45 C
室温下,晴可用HCl-HCOOH 溶剂水解为酰胺,而其它可水解的基团如OR -,Cl -,Br -等不受影响。

Cl
CN +H 2O
HCl HCOOH
Cl
CNH 2
O
RC N +HCl(g)+R'OH
R C
OR'
NH.HCl H O
RCOOR'+NH 4Cl RC OR''
OR''OR''原羧酸酯C NH 2.HCl NH
脒。

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